CC BY
17
вщиосиий показник редукци кютково! тканини на дванадцятий мюяць пiсля завершення лiкування хрошчиого перiодонтиту, який складав 70,9 ± 1,3% у першiй rpyni та 58,0±0,86% у rpynni контролю.
3. Пасти на oœoBi гiдроксидy кальщю мають сильний стимулюючий ефект для редукци кютково! тканини.
Перспективами подальших дослгджень е вивчення мжрофлори кореневих mHmie на pi3Hux етапах л^вання хротчного перiодонтuту.
1. Дмитриева Л А. Новые тенденции в лечении верхушечного периодонтита / Л. А. Дмитриева, Т. В. Селезнев // Эндодонтия today. - 2004. - №1-2. - С. 30-31.
2. Беер Р. Иллюстрированный справочник по эндодонтологии / Р. Беер, М. А. Бауман, А. М. Киельбаса //- М.: медпресс-информ, -2006. - 240 с.
3. Иванченко О. Н. Клиническое исследование эффективности лечения хронического апикального периодонтита / О. Н. Иванченко, C. B. Зубов, Е. В. Иванова [и др.] // Российский стоматологический журнал. -2008. -№5.-C.33-36.
4. Робустова Т. Г. Хронический апикальный периодонтит, причинно-следственная связь очагов инфекции с сопутствующими заболеваниями / Т. Г. Робустова, А. В. Митронин // Российский стоматологический журнал- 2007. -№1. - С. 38-41.
5. Хохрина Т. Г. Клинико-морфологическая характеристика изменений в периодонте при хроническом воспалении / Т. Г. Хохрина, А. А. Шрайбер // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 56-57.
6. Mc Gurkin-Smith R. Reduction of intracanal bacteria using GT rotary instrumentation, 5,25% NaOCi, EDTA, and Ca(OH)2 / R. Mc Gurkin-Smith, M. Trope, D. Caplan // J. Endod. - 2005. - Vol. 31. P. 359-363.
ИЗУЧЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГРАНУЛЕМАТОЗНОГО ПЕРИОДОНТИТА Жданова Н. А. Изучение показателей оптической плотности костной ткани позволяет объективно оценить успешность лечения хронического гранулематозного периодонтита на разных этапах. Включение в протокол лечения гидроксида кальция ускоряет редукцию очагов деструкции.
Ключевые слова: относительная оптическая плотность, реперная точка, показатель деструкции.
Стаття надшшла 20.05.2016 р.
THE STUDY OF THE RELATIVE OPTICAL DENSITY OF BONE IN THE TREATMENT OF CHRONIC APICAL GRANULOMATOUS PERIODONTITIS Zhdanova N. A. The results were evaluated in arbitrary units of optical density and bone density compared with optical median section tooth root on one radiograph. As a result of determining the relative bone density area periapical expected rate of destruction.
Key words: optical density, point of reference, the rate of destruction.
Рецензент Петрушанко Т.О.
УДК [616.155.392+616.12-005.4] :615.099-07-084
РОЛЬ ДИСБАЛАНСУ СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ В РОЗВИТКУ АНТРАЦИКЛ1НОВО1 КАРД1ОТОКСИЧНОСТ1 У ХВОРИХ НА ГОСТР1 ЛЕЙКЕМП 1З СУПУТНЬОЮ
1ШЕМ1ЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ
В статп наведет результата власних дослщжень визначення провщних патогенетичних шляхiв формування антрациклш-шдуковано! кардютоксичност у хворих на гострi лейкемп в залежност вщ наявност супутньо! 1ХС. У дебют гостро! лейкемп у вах пащенив вiдмiчаeться активащя продукцп агресивних форм кисню за одночасного виснаження системи антиоксидантного захисту. Ц процеси посилюються в динамщ полiхiмютераmi. Крiм цього, у вах хворих на гострi лейкемп спостертаеться зростання активност сумарно! ЫО-синтази, яке лише за умов супутньо! 1ХС супроводжуеться розвитком ендотелiальноi' дисфункцп, що створюе передумови для поглиблення порушень в системi оксиду азоту ^ вщповщно, для ураження тканин серця на фош накопичення кумулятивно! дози антрациклшових антибютиюв.
Ключовi слова: гостра лейкемiя, iшемiчна хвороба серця, антрациклшова кардютоксичшсть, оксид азоту, ендотелiальна дисфункщя.
Робота е фрагментом НДР «Розробка методiв профшактики та л^вання медикаментозно-тдукованих уражень внутрштх оргатв» (№ державноIреестраци 0115и001087).
Анграциклшов1 антибютики (АА), як були введет в ктшчну практику понад 30 роюв тому, широко та з високою ефектившстю застосовуються в онкогематологи. На жаль, кардютоксичшсть антрациклшв залишаеться серйозною проблемою, яка обмежуе !х терапевтичний потенщал. Накопичення кумулятивно! дози АА поеднуеться з розвитком
незворотно1 хрошчно1 кардютоксичноси, що розвиваеться в результат сумацiï декiлькох складних бiохiмiчних шляхiв, якi врештi-решт призводять до порушення цiлiсностi кардiомiоцитiв i серцевоï дисфункцп [5, 11]. Одним Í3 найбшьш вагомих патогенетичних факторiв, що приймають участь у формуваннi незворотних антрациклш-шдукованих уражень кардiомiоцитiв, вважають порушення балансу системи оксиду азоту (NO). З одного боку, NO е ключовою молекулою фiзiологiчноï дiяльностi серця, вщповщальною за релаксацiю гладенькоï мускулатури, а з шшого - являе собою субстрат для утворення агресивних вшьних радик^в. NO утворюеться за участю сiмейства NO-синтаз (NOS). Видiляють нейрональну (nNOS або NOS1) i ендотелiальну (eNOS або NOS3) NO-синтази, ям знаходяться в саркоплазматичному ретикулумi кардюмюциив, а також Са2+-незалежну iндуцибельну або макрофагальну iзоформу NO-синтази (iNOS або NOS2), яка була виявлена в ендокард^ ендотелiальних клiтинах, гладеньких м'язах судин, фiбробластах, у неонатальних та дорослих кардюмюцитах декiлькох видiв тварин [5]. На вщмшу вiд конститутищональних iзоформ, NOS (nNOS i eNOS), iNOS регулюеться головним чином на рiвнi транскрипцiï у вiдповiдь на дш запальних цитокiнiв i ендотоксишв. Пiдвищена експресiя iNOS спостерiгаеться при хворобах серцево-судинно1' системи (ССС), включаючи дилатацiйну кардiомiопатiю, iшемiчну хворобу серця (1ХС), а також дисфункцiю лiвого шлуночка пiсля
Всi три NOS-iзоформи об'еднують двi функцiонально комплементарнi частини: кар-боксильний редуктазний домен, гомолопчний до цитохрому Р450 редуктази, i амшний оксигеназний домен, що мютить локуси зв'язування для гема, L-аргшшу, i тетрагщро-бiоптерину (THB4), причому обидвi частини з'еднанi сполучним доменом кальмодулшом. Пiсля активацiï всi три iзоформи ймовiрно функцiонують як гомодимер; в межах кожного мономеру, електрони, донатором яких е НАДФН (NADPH), переносяться з флавiнiв у карбоксильнш частинi молекули до гемового залiза. Останне активуеться для зв'язування O2 в присутност субстрату L-аргiнiну та ката^зуе синтез NO i L-цитрулшу (рис. 1) [5, 9].
NO е достатньо дифундуючою молекулою, яка функщонуе сама по та/або за
допомогою активних форм азоту (RNS) збер^ае активнiсть досить далеко вщ мiсця ix утворення. Крiм того, NO може прямо або опосередковано взаемодiяти з рядом макромолекул, включаючи бшки, лiпiди i нуклеïновi кислоти. Прямi ефекти е фiзiологiчними i переважають при низьких концентращях NO (<1 цМ), що може бути досягнуто шсля активацп конститу^ивних iзоформ eNOS i nNOS. Мшенню NO, за умов його низько1' концентраций е гуанiлатциклаза, яка зворотно активуе цГМФ-опосередкований сигнальний каскад, призводячи до модуляцп потоку Са2+ i зниження вщповвд мiофiламентiв на надходження Са2+. Iншi мiшенi NO включають цитохром Р450 i, в меншш мiрi, негемове залiзо i цинк-вмютш бiлки [5, 13]. З шшого боку, за умов масивноï активацп iNOS, велика кiлькiсть NO (>1 цМ) стае доступною для взаемоди з молекулярним киснем (O2) i супероксиданюном (O2-*), що утворюють реактивш форми азоту, а саме триоксиду дiазот (N2O3) i пероксинiтрит (OONO-) [7].
Проте, саме система NO ввдграе провщну роль у розвитку антрациклiн-iндукованоï кардiотоксичностi. Пiд впливом АА вщбуваються незворотнi змiни гомеостазу кл^ин серця в результатi порушення регуляцп сигнальних шляxiв, що призводять до некрозу кардюмюциив. Вплив антрациклинiв на NO-сигнальний шлях був вивчений в експериментальних моделях. Еxокардiографiчнi вимiрювання in vivo на мишах показали, що помггне зниження фракцп скорочення i ударного об'ему серцевого м'яза у тварин через 5 дшв шсля внутршньоочеревинного введення доксорубщину в дозi 20 мг/кг було пов'язано зi статистично значущим збiльшенням iмунопозитивноï мiокардiальноï iNOS (33±18% проти 9±2%) i утворенням 3-штротирозину (56±24% проти 0,3±0,4%) в порiвняннi з контрольною групою (p<0,05) [12]. Зменшення фракцп викиду лiвого шлуночку, що супроводжувалось збшьшенням синтезу нiтротирозину спостерiгалося у мишей через 5 днiв пiсля введення доксорубщину в дозi 25 мг/кг
трансплантаци серця.
внyтpiшньooчеpевиннo [10]. Лiкyвaння дoкcopyбiцинoм в дoзi 5 цМ пpoтягoм 24 гoд збiльшyвaлo кiлькicть iNOS y кapдioмioцитaх щypiв, не впливaючи на екcпpеciю eNOS i nNOS [4]. Цi дocлiдження дoзвoляють пpипycтити, щo aктивaцiя пpoдyкцiï iNOS i, вiдпoвiдиo, NO як феpмеитaтивиoгo джеpелa для АА з нacтyпним yтвopеииям шкiдливoгo пoбiчиoгo пpoдyктy пеpoкcииiтpитy (ONOO-) в кapдioмioцитaх мoже являти coбoю кpитичиий мехaиiзм медикaмеитoзиoгo yшкoджеиия клiтии cеpця.
Вiдoмo, щo пpoдyкцiя киcиевих paдикaлiв y œp^ за дoпoмoгoю АА, таких як дoкcopyбiцин i дayиopyбiции, oпocеpедкoвyeтьcя pедyктaзaми, якi кaтaлiзyють oдиoелектpoиие дoпoвиеиия дo хiиoиoвoгo фpaгмеитy aитpaциклiиiв. Це пpизвoдить дo yтвopеиия вiльиих paдикaлiв cемiхiиoиiв, якi легкo pегеиеpyють мaтpикcиy мoлекyлy хiиoиy шляхoм взaeмoдiï мoлекyляpиoгo кжню з cyпеpoкcидaиioи-paдикaлoм (O2-^). Сyпеpoкcидaиioи (O2-^) пеpетвopюeтьcя в пеpекиc вoдию (H2O2) шляхoм взaeмoдiï з cyпеpoкcиддиcмyтaзoю (СОД), щo пpизвoдить дo иaдлишкoвoï пpoдyкцiï oкиcиих cпoлyк вище фiзioлoгiчиих piвиiв y пpoцеcaх aеpoбиoгo метaбoлiзмy за нopмaльних yмoв. Дoдaткoвo O2-^ вcтyпae в pеaкцiю з NO в oкиcлювaльнo-вiднoвлювaльнoмy циклi з yтвopеииям пеpoкcииiтpитy (ONOO-). Pезyльтaтoм дaиoï взaeмoдiï е ^итч^ низький piвеиь NO i, вщговщш, вaзoкoиcтpiкцiя кopoиapиих cyдии, а татож иекpoтичиi змiии мioкapдa тд дieю aгpеcивиoгo вiльиoгo paдикaлy пеpoкcииiтpитy (ONOO-) [7, 13].
Пapaлельиo oдиoелектpoииa pедyкцiя АА мoже пpизвеcти дo пpигиiчеиия геиеpaцiï NO за paхyиoк вщхилення електpoиiв з pедyктaзиoгo дoмеиy NOS i, вiдпoвiдиo, iиaктивaцiï вciх iзoфopм NOS як кoиcтитyiтивиoï, так i iидyцибельиoï. Виacлiдoк пpигиiчеиия aктивиocтi шмейства NOS безyмoвиo е зниження piвня NO з иacтyпиoю вaзoкoиcтpикцieю i poзвиткoм iшемiï мioкapдa. Виacлiдoк вaжливocтi NO в якocтi ключoвoгo pегyлятopa cyдиииoгo тoиycy i медiaтopa cкopoчyвaльнoï фyикцiï мioкapдa, rocipi змiии в гoмеocтaзi NO пpизвoдять, щoиaймеише, дo paииiх EKГ-змiи пpи введеииi АА [5]. Таким чивдм, цiлкoм мoжливo, щo бaлaиc мiж фiзioлoгiчиoю i пaтoлoгiчиoю пpoдyкцieю NO мoже мати виpiшaльне значення в pегyляцiï cеpцевoï фyикцiï i збеpежеииi цiлicиocтi кapдioмioцитiв.
Пaцieити iз зaхвopювaииями ССС, в тому чи^ i IXС, вхoдять y гpyпy пiдвищеиoгo pизикy poзвиткy aитpaцiклiи-iидyкoвaиих ypaжеиь мioкapдa. Даний факт гов'язаний iз cпiльиими пaтoгеиетичиими мехашзмами фopмyвaиия еидoтелiaльиoï диcфyикцiï, iшемiï i некpoзy мioкapдa, в пеpшy чеpгy, пoдiбиими пopyшеииями cиcтеми NО.
^м^ну poль y poзвиткy кapдioтoкcичиocтi АА вщграе низький piвеиь aктивиocтi етстеми aитиoкcидaитиoгo захисту, caме в кapдioмioцитaх, щo мае ocoбливе значення за yмoв иaявиocтi хpoиiчиих зaхвopювaиь ССС [5, 8]. Тpивaлий пеpебiг КС пpизвoдить дo виcиaжеиия cyбcтpaтy NО, а тaкoж cиcтеми aитиoкcидaитиoгo захисту виacлiдoк дoвгoтpивaлoï iиaктивaцiï aгpеcивиих вшьних paдикaлiв, в пеpшy чеpгy cyпеpoкcидaиioи-paдикaлy (O2-^), пеpекиcy вoдию (H2O2), тpиoкcидy дiaзoтy (N2O3) i пеpoкcииiтpитy (OONO-). З ^oro бoкy дocить rocrpo пocтae нитання щoдo oцiики promy aитpaциклiи-iидyкoвaиих кapдioтoкcичиих ефектiв у хвopих iз cyпyтиьoю IXС. Пoтpебye дocлiдження тaкoж i cтaи cиcтеми oкcидy aзoтy, пpooкcидaитиo-aитиoкcидaитиoгo бaлaиcy у хвopих на roci'pi лейкемн iз cyпyтньoю IXС, яким плaиyeтьcя ПXТ iз включенням АА.
Метою poбoти бyлo oцiиити poль диcбaлaиcy cиcтем oкcидy aзoтy i ^oo^^^nrao-aитиoкcидaитиoгo cтaтycy в poзвиткy aитpaциклiи-iидyкoвaиoï кapдioтoкcичиocтi у хвopих на ГЛ iз cyпyтньoю IXС у дииaмiцi пpoведеиия кypciв ПXТ на етaпi iидyкцiï pемiciï.
Mатeрiал та методи дослiджeння. Обстежеш 83 пaцieити з впеpше виявленими ГЛ, щo пеpебyвaли на cтaцioнapнoмy лiкyвaииi в гемaтoлoгiчиoмy вiддiлеииi Пoлтaвcькoï oблacиoï клiиiчиoï лiкapиi iм. М.В. Склiфocoвcькoгo, за ECOG I-II, дo cхем ПXТ яких вхoдили АА. З них 19 хвopих на rocrpi лiмфoблacтиi лейкемн (ГЛЛ) та 64 хвopих на rocipi мieлoблacтиi лейкемн (ГМЛ). Пpи ГЛЛ нащенти oтpимyвaли цитocтaтичиy теpaпiю за пpoтoкoлoм Hoelzer. Xвopим на ГМЛ ^изначали кypcи ПXТ згiдиo pежимiв «7+3» aбo «5+2». Вiк пaцieитiв отлав 16-72 poки, iз них чoлoвiки - 43 (51,8%), жiики - 40 (48,2%) ocí6. У 36 (43,4%) хвopих на ГЛ в aнaмнезi IXС, тpивaлicть пеpебiгy ято!' на мoмеит гocпiтaлiзaцiï з пpивoдy ГЛ cклaлa вiд 3 дo 15 po^. У cтpyктypi IXС cпocтеpiгaлocь у 22 (61,1%) хвopих - cтенoкapдiя иaпpyги cтaбiльиa, фyикцioиaльиий raac (ФК) I-II, 14 (38,9%) - дифузний кapдiocклеpoз. Дo дocлiджеиия не були включеш хвopi з oцiикoю зaгaльиoгo cтaиy за шкaлoю ECOG III-IV; хвopi, якi пеpеиеcли гocтpий iифapкт мioкapдa у пеpioд менше poкy дo пpизиaчеиия ПXТ; хвopi зi cтaбiльиoю cтеиoкapдieю иaпpyги ФК III-IV, яким, зпдш cтaидapтiв лшування, пpизиaчaли цитocтaтичиy теpaпiю без АА.
В залежносп вщ наявност супутньо1 1ХС xBopi були розподiленi на двi групи: I група (n=47) - XBopi на ГЛ без супутньо1 1ХС; II група (n=36) - XBopi на ГЛ i3 супутньою 1ХС.
Контрольну групу склали 18 практично здорових oci6 (10 чoлoвiкiв та 8 жшок, сеpеднiй BiK 22,5±2,1 poкiв).
Оцiнку стану хворих проводили двiчi: до початку специфiчнoï терапи та пiсля куpсiв iндукцiï ремюи при дoсягненнi кумулятивнoï дози (КД) АА вщ 100 до 200 мг/м2. Проводили загальнoклiнiчну oцiнку скарг пащенпв у динамiцi двох куршв iндукцiï pемiсiï.
Паралельно iз загальнокшшчними обстеженнями дoслiджували стан пpoцесiв перекисного окислення лiпiдiв (ПОЛ) за концентращею pеактантiв тioбаpбiтуpoвoï кислоти (ТБК-pеактантiв) [3]. Стан системи антиоксидантного захисту вивчали за актившстю супероксиддисмутази (СОД) сироватки кpoвi. [2]. Оцiнку стану системи NO проводили шляхом визначення стабшьних метабoлiтiв оксиду азоту - штрит-анюшв [NO2]- у сиpoватцi кpoвi шляхом утворення дiазoспoлук у pеакцiï з сульфаншовою кислотою та активнiстю сумарно1' NOS, яку визначали за piзницею [NO2]- до та пiсля шкубацн сироватки кpoвi [6]. Кров для дослщження брали вpанцi натще з лштьово1' вени. Данi клiнiчних та бioхiмiчних дoслiджень обробляли методом ваpiацiйнoï статистики Стьюдента та Фiшеpа. Проводили шдрахунок середнього значення для кожного ваpiацiйнoгo ряду (М), середньоквадратичного вщхилення, середньо1' помилки (m). Статистична обробка показниюв проводилась на персональному кoмп'ютеpi Pentium 5 з використанням таблиць Microsoft Office Excel - 2007 (США). Вщмшносп розцшювались як статистично значущi при р<0,05.
Результати дослщження та ïx обговорення. До початку специфiчнoï хiмioтеpапiï у хворих I групи без захворювань ССС задишка при фiзичнoму навантаженнi турбувала 25 (53,19%) ошб; серцебиття, вiдчуття перебо1'в у poбoтi серця вiдмiчали 9 (19,1%) пащенпв. Скарги з боку ССС у дебют ГЛ можна пояснити наявшстю анемiчнoгo синдрому, пов'язаною з ним гiпoксiею та ступенем тяжкост iнтoксикацiйнoгo синдрому.
При оцшщ активнoстi пpoцесiв ПОЛ у дано1' категopiï пацiентiв виявлено зростання концентраци ТБК-pеактантiв у сиpoватцi кpoвi в 1,6 рази пopiвнянo з практично здоровими (p<0,01), що свiдчить про високий piвень пpoдукцiï агресивних вшьних pадикалiв на фoнi манiфесту ГЛ. Одночасно вiдмiчалoсь зниження активнoстi СОД в 2,3 рази вщносно нормальних значень (р<0,001) (табл. 1). Зменшення пoтенцiалу системи антиоксидантного захисту, а саме активносп СОД, може бути пов'язане з ïï виснаженням у результат pеакцiï з супероксиданюн-радикалом. На фoнi активацiï оксидативного стресу вiдмiчалoсь пiдвищення активнoстi сумарно1' NOS в 3,9 рази (р<0,001), що можна пояснити масивною пpoдукцiею вдуцибельно1' iзoфopми NOS пiд впливом прозапальних цитoкiнiв [1]. Проте, кoнцентpацiя штрит-анюшв, як вiдoбpажають piвень NO в ендотели судин, у пацiентiв I групи без супутшх захворювань ССС була лише тенденщя до зниження в 1,2 рази за показники норми (р>0,05), що свщчить про вщсутшсть клiнiчнo значущо1' ендoтелiальнoï дисфункцп.
При пoвтopнiй oцiнцi стану пащенпв I групи кумулятивна доза АА за доксорубщином склала 174,07±22,13 мг/м2, яка супроводжувалась короткочасною (протягом 4,12±1,2 днi) появою скарг на задишку при фiзичнoму навантаженнi, вiдчуттям серцебиття у 12 (25,5%) пащенпв. Зменшення штенсивност та тpивалoстi скарг з боку ССС при накопиченш кумулятивно!' дози доксорубщину в межах 100-200 мг/м2 можна пояснити зменшенням пpoявiв iнтoксикацiйнoгo та анемiчнoгo синдpoмiв за умов проведення адекватного специфiчнoгo та симптоматичного лшування.
Таблиця 1
Змiни прооксидантно-антиоксидантного статусу та системи оксиду азоту у сироватщ кров1
хворих на ГЛ без супутшх захворювань ССС в динам1ц1 Г [ХТ
Дослщжуваш групи ТБК-реактанти, мкмоль/л СОД, УО/мл Н1трити, мкмоль/л NOS, мкмоль/л *хв
Практично здоров1 (n=18) 8,16±0,51 0,94±0,034 3,2±0,38 0,61±0,08
Хвор1 I групи до лкування (n=47) 13,1±1,42* 0,41±0,028* 2,7±0,41 2,4±0,11*
Хвор1 I групи тсля л1кування (n=47) 17,9±1,09*V 0,46±0,031* 2,2±0,26* 2,42±0,10*
Пpимiтка: у цiй та наступнiй таблицi дoстoвipнi вщмшносп * - мiж показниками практично здорових та показниками в груш (p<0,05); V ншж показниками до лкування i при дoсягненнi КД АА 100-200 мг/м2 (р<0,05).
Пюля пpoведеиня ПКТ у хвopих I груни piвеиь ТБK-pеaктaитiв дocтoвipиo вiдpiзиявcя вщ пoкaзиикiв дo пpoведеиия цитocтaтичиoгo лшування, а caме, збiльшивcя в 1,4 paзи (p<0,02). Пapaлельиo вiдмiчaлacь пoмipиa тендеицiя дo зpocтaиия в cиpoвaтцi кpoвi aктивиocтi СОД у пopiвияииi iз пoкaзиикaми дo ÜXX (0,46±0,031 УО/мл пpoти 0,41±0,028 УО/мл; p<0,05), щo cвiдчить пpo збеpежеиня низь^' aктивиocтi cиcтеми aитиoкcидaитиoгo зaхиcтy i, вiдпoвiдиo, пpo виcoкий pизик пoлiopгaииих ycклaдиеиь, в тoмy чиcлi i ypaжень тканин cеpця. За цих yмoв у хвopих I ^уни в дииaмiцi ПXТ iз включення АА збеpiгaлacь cтaбiльиo виcoкa актившсть cyмapиoï NOS 2,42 мкмoль/л*хв, яка cyпpoвoджyвaлacь дocтoвipиим зниженням piвия н^и^в у 1,45 paзи у пopiвияииi з пpaктичиo здopoвими (p<0,05) i у 1,2 paзи (p>0,05) пopiвияиo з пoкaзиикaми дo ПXТ (табл.1). Вищевказаш змiии aктивиocтi cyмapиoï NOS мoжнa poзцiиювaти, як пoглиблеиия ендoтелiaльнoï диcфyикцiï на фoиi пpoведеиия цитocтaтичнoï теpaпiï.
У 29 (80,5%) хвopих на ГЛ II гpyпи iз cyпyтиьoю IXС на мoмеит вставдвлення дiaгиoзy ГЛ пеpед введенням АА мали мюце cкapги на задишку пpи фiзичиoмy иaвaитaжеииi, у 7 (41,6%) хвopих - cкapги на cеpцебиття, вiдчyrтя пеpебoïв у po6o^ cеpця. Пpи цьoмy вiдмiчaлocь дocтoвipне пiдвищеиия кoицеитpaцiï ТБK-pеaктaитiв у 2,1 paзи (p<0,05) (табл. 2) за oдиoчacиoгo дocтoвipиoгo зниження aктивиocтi СОД cиpoвaтки кpoвi в 2,8 paзи (p<0,05) пopiвияиo з иopмoю. Отже, в дебют ГЛ иезaлежиo вщ иaявиocтi cyпyтиьoï IXС пеpед точат^м cпецифiчиoï теpaпiï вiдмiчaerьcя виpaжеиий ддабалаж cиcтем ПОЛ i aитиoкcидaитиoгo захисту з гiпеpпpoдyкцieю aгpеcивиих фopм кжню. Пapaлельиo cпocтеpiгaлocь пiдвищеиия aктивиocтi cyмapнoï NOS в 3,8 paзи в пopiвияииi з иopмoю (p<0,001) за oдиoчacиoгo зниження кoицеитpaцiï иiтpит-aиioиiв в cиpoвaтцi кpoвi в 1,5 paзи вiднocнo иopмaльиих значень (p<0,05). Таким чивдм, у пaцieитiв II гpyпи iз cyпyтиьoю IXС у дебютi ГЛ дo пpoведеиия cпецифiчиoï ПXТ мае мюце ендoтелiaльнa диcфyикцiя iз кл^что значущим зниженням пpoдyкцiï NO, щo мoже cтвopювaти пеpедyмoвy для фopмyвaння aитpaциклiиoвoï кapдioтoкcичиocтi.
Дocягиеиия кyмyлятивиoï дoзи АА (162,04±24,65 мг/м2) у хвopих II гpyпи cyпpoвoджyвaлocь зpocтaииям im^cra^ori cкapг з бoкy ССС. Так, 26 (72,2%) тщеш1в cкapжилиcь на вщчуття cеpцебиrтя та пеpебoïв у po6otc cеpця, 19 (52,8%) - на задишку ^и фiзичиoмy навантаженш, 11 (30,5%) хвopих - на не^иеми вiдчyrтя та ниючий бшь в дiляицi cеpця. Тpивaлicть кapдiaльних cимптoмiв cклaлa 7,12±0,92 дня.
Таблиця 2
Змши прооксидантно-антиоксидантного статусу та системи оксиду азоту в сироватщ кров1
хворих на ГЛ i3 супутньою IXC в дннам1ц1 ПХТ
^уни дocлiджеиь ТБK-pеaкraиrи, мкмoль/л СОД, УО/мл Нirpиrи, мкмoль/л NOS, мкмoль/л*xв
Пpaкrичиo здopoвi (n=18) 8,16±0,51 0,94±0,034 3,2±0,38 0,61±0,08
Xвopi II гpyни дo лжування (n=36) 17,1±1,57* 0,34±0,021* 2,18±0,31* 2,3±0,14*
Xвopi II гpyни нicля лкування (n=36) 22,8±1,98*V 0,29±0,019* 1,8±0,21* 1,97±0,13*
Вмют ТБK-pеaктaитiв у cиpoвaтцi кpoвi дocтoвipиo пiдвищивcя в 1,3 paзи вiдиocиo piвия дo лiкyвaиия (p<0,05). Дo тoгo ж, aктивaцiя ^o^^ ПОЛ за yмoв иaявиocтi cyпyтньoï IXС cyпpoвoджyвaлacь пpoгpеcyючим виотаженням ^стеми aитиoкcидaитиoгo зaхиcтy. На фoиi ПКТ вiдмiчaлocь дocтoвipие зниження в 2,7 paзи aктивиocтi СОД у cиpoвaтцi кpoвi пopiвияиo з пoкaзиикaми ^акт^го здopoвих (p<0,001) за вiдcyтиocтi дocтoвipнoï piзиицi iз пoкaзиикaми дo та нюля лiкyвaиия (0,34±0,021 УО/мл ^ora 0,29±0,019 УО/мл; p>0,05) (табл. 2). В pезyльтaтi пpoведеиия двoх кypciв iидyкцiï pемiciï iз включенням АА у хвopих II гpyпи cпocтеpiгaлacь теидеицiя дo зниження aктивиocтi cyмapнoï NOS пopiвияиo iз пoкaзиикoм дo лiкyвaиия, ймoвipиo за paхyиoк вжнаження пpoдyкцiï еидoтелiaльиoï iзoфopми NOS на фoиi тpивaлoгo пеpебiгy IXС. Пapaлельнo вiдмiчaлocь зниження в 1,8 paзи кoицеитpaцiï иirpит-aиioиiв у cиpoвaтцi кpoвi пaцieитiв пopiвияиo з иopмoю (p<0,01) та теидеицiя дo зниження ïx вмicтy в 1,2 paзи вiдиocиo гоказниюв дo лiкyвaиия (p>0,05) (табл. 2), щo cвiдчить пpo виpaженy ендoтелiaльнy диcфyикцiю i, вiдпoвiдиo, пiдвищеиия promy poзвиткy ypaжеиь мioкapдa пiд впливoм АА.
Пpoвiдиим чиииикoм фopмyвaиня aиrpaциклiи-iидyкoвaиoï кapдioтoкcичиocтi е диcбaлaиc мiж генеpaцieю вiльиих paдикaлiв та piвием ix iиaктивaцiï на фoиi еидoтелiaльиoï диcфyикцiï. Пo мipi иaкoпичеиия кyмyлятивиoï дoзи АА 100-200 мг/м2 вiдмiчaeтьcя пpoгpеcyючa aктивaцiя ПОЛ, щo иезaлежиo вщ иaявиocтi cyпyтиix зaxвopювaиь ССС cyпpoвoджyerьcя виpaжеиим виcиaжеииям cиcтеми aитиoкcидaитиoгo захисту. Пpoте, у xвopиx на ГЛ iз cyпyтиьoю IXС на фoиi ПXТ вiдмiчaerьcя пpoгpедieитие зменшення пpoдyкцiï иiтpитiв, тoбтo пpoгpеcye еидoтелiaльиa
дисфункщя i створюються передумови для ушкодження кардюмюципв, нав1ть до досягнення загальновизнаних токсичних кумулятивних доз АА (за доксорубщином) - 550 мг/м2.
Перспектиеи подальших дослгджень. Визначення npoeidHux патогенетичних MexaHi3Mie розвитку антрациклш-тдуковано! кардiотоксичностi у хворих на ГЛ високого кардiологiчного ризику надае можлив^ть розробки i впровадження в клтчну практику нових методiв профилактики уражень кардiомiоцитiв на фот л^вання антрациклшовими антибiотиками в складi комплексной ПХТ. З щег точки зору особливоi уваги заслуговуе подальше дотдження змт у системi оксиду азоту як фiзiологiчного вазодилятатора у пацiентiв на ГЛ iз супутньою 1ХС.
1. Беркало Л. В. Методи кгашчних та експериментальних дослщжень в медицин / Л.В. Беркало, О.В. Бобович, Н.О. Боброва [та in.] // Щд ред. 1.П. Кайдашева. - Полтава: П^мет, - 2003. - 320 с.
2. Беседша А. С. BiroMi особливост стану системи L-арпнш-оксиду азоту у пащенив з iшемiчною хворобою серця / А.
C. Беседша // Вюник проблем бюлогп i медицини. - 2013. - Вип.2, Т. 2. - С. 71 - 76.
3. Стальная И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили / - М.: Медицина, - 1977. - С. 66 - 68.
4. Aldieri E. Doxorubicin induces an increase of nitric oxide synthesis in rat cardiac cells that is inhibited by iron supplementation / E. Aldieri, L. Bergandi, C. Riganti [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2002. - Vol. 185. - P. 85-90.
5. Fogli S. The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and prospects for pharmacologic prevention of cardiac damage / S. Fogli, P. Nieri, M.C. Breschi // FASEB J. - 2004. - Vol. 18. - P. 664-675.
6. Hevel J.M. Purification of the inducible murine macrophage nitric oxide synthase / J.M. Hevel // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, N34. - P. 22 - 27.
7. Jungsuwadee P. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: an update beyond oxidative stress and myocardial cell death / P. Jungsuwadee // Cardiovasc. Regen. Med. - 2016. - Vol. 3. 1127 p.
8. Lymanets T. The free radical oxidation role in the development of anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with acute leukemia in the presence of concomitant ischemic heart disease / T. Lymanets, I. Skrypnyk, G.Maslova // Hematologica. - 2015. - Vol. 100, Suppl.1. - P.641.
9. Mungrue I.N. The role of NOS in heart failure: lessons from murine genetic models / I.N. Mungrue, M. Husain, D.J. Stewart // Heart Fail. Rev. - 2002. - Vol. 7. - P. 407 - 422.
10. Pacher P. Potent metalloporphyrin peroxynitrite decomposition catalyst protects against the development of doxorubicin-induced cardiac dysfunction / P.Pacher, L. Liaudet, P.Bai [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 896 - 904.
11. Raj S. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a review of pathophysiology, diagnosis and treatment / S. Raj, V.I. Franco, S.E. Lipshultz // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. - 2014. - Vol. 16. - P. 315 - 323.
12. Weinstein D. M. Cardiac peroxynitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice /
D.M. Weinstein, M.J. Mihm, J.A. Bauer // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 294. - P. 396-401.
13. Zhu S.-G. Dietary nitrate supplementation protects against doxorubicin-induced cardiomyopathy by improving mitochondrial function / S.-G. Zhu, R.C.Kukreja, A. Das [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 2181 - 2189.
РОЛЬ ДИСБАЛАНСА СИСТЕМЫ ОКСИДА АЗОТА В
РАЗВИТИИ АНТРАЦИКЛИНОВОЙ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА Лыманец Т. В., Маслова А. С., Скрыпник И. Н. В статье приведены результаты собственных исследований по определению ведущих патогенетических путей формирования антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у больных острыми лейкозами в зависимости от наличия сопутствующей ИБС. В дебюте острого лейкоза у всех пациентов отмечается активация образования агрессивных форм кислорода при одновременном истощении системы антиоксидантной защиты. Эти процессы усиливаются в динамике полихимиотерапии. Кроме этого, у всех больных острыми лейкозами наблюдается рост активности суммарной N0-синтазы, который только при наличии сопутствующей ИБС сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, создает условия для углубления нарушений в системе оксида азота и, соответственно, для поражения тканей сердца на фоне накопления куммулятивной дозы антрациклиновых антибиотиков.
Ключевые слова: острый лейкоз, ишемическая болезнь сердца, антрациклиновая кардиотоксичность, оксид азота, эндотелиальная дисфункция.
Стаття надшшла 02.06.2016 р.
THE NITRIC OXIDE SYSTEM IMBALANCE
ROLE IN THE DEVELOPMENT OF ANTHRACYCLINE CARDIOTOXICITY IN ACUTE LEUKEMIA PATIENTS WITH CONCOMITANT ISCHEMIC HEART DISEASE Lymanets T. V., Maslova G. S., Skrypnyk I. M. The article presents the own researches results of the leading pathogenetic ways determining of anthracycline-induced cardiotoxicity formation in patients with acute leukemia, depending on the presence of concomitant ischemic heart disease (IHD). The activation of aggressive oxygen species production is observed in all patients at the onset of acute leukemia with simultaneous antioxidant protection exhaustion. These processes are enhanced in the chemotherapy dynamics. In addition, there is an increased activity of summary NO-synthase in all patients with acute leukemia, that only in case of concomitant IHD is accompanied with the development of endothelial dysfunction, which creates conditions for deepening violations in the system of nitric oxide and consequently leads to heart tissue injury on a background of anthracycline antibiotics accumulation.
Key words: acute leukemia, ischemic heart disease, anthracycline cardiotoxicity, nitric oxide, endothelial dysfunction.
Pe^roeHT KaTepeHHyK I.n.
