CC BY
33
© Коллектив авторов, 2014
П.А. Жарков1, П.В. Свирин2'3, Л.Е. Ларина2, Е.В. Ройтман1, В.В. Вдовин3, А.Г. Румянцев1
РИСК РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ДЕТЕЙ-НОСИТЕЛЕЙ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ*
1ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева МЗ РФ, 2ФГБУ ВПО Российский национальный исследовательсткий медицинский университет МЗ РФ, 3ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ, Москва, РФ
ZharkovP.A.1, Svirin P.V.2,3, Larina L.E.2, Roytman E.V.1, Vdovin V.V.3, RumyantsevA.G.1
THE RISK OF ISCHEMIC STROKE IN CHILDREN CARRIERS OF PROTHROMBOTIC POLYMORPHISMS*
1D. Rogachev Federal Scientific and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 2Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 3Morozov Children's Hospital, Moscow, Russia
Влияние генетических факторов тромбофилии на риск развития ишемических инсультов (ИИ) у детей, проживающих на территории РФ, освещено недостаточно. Целью нашего исследования являлась оценка влияния носительства множественных протромботических полиморфизмов на риск развития ИИ у детей. В исследование были включены 44 пациента в возрасте 0—18 лет с ИИ. Контрольную группу составили 54 условно здоровых добровольца в возрасте 14—30 лет. Выявлено, что носительство протромботических полиморфизмов FV-Leiden MTHFR C677T повышает риск ИИ в 1,12 и 1,81 раза соответственно у детей старше 1 года. Обнаружение последовательностей FVII R353Q, PAI-1-675 5G/4G ассоциировано со снижением данного риска. Носительство полиморфизмов FGB-455 G>A, ITGA2 C807T и ITGB3 L33P T>C, по-видимому, не оказывает значимого влияния на риск развития ИИ у детей. Мы считаем необходимым включение выявления полиморфизмов FII G20210A, FV-Leiden, MTHFR C677T, FVII R353Q G>A и PAI-1 -675 5G/4G в алгоритм обследования ребенка с ИИ. Ключевые слова: ишемический инсульт, тромбофилия, полиморфизмы, тромбоз, дети.
Influence of thrombophilia genetic factors on the risk of ischemic stroke (IS) in children in Russian Federation is not covered adequately. The purpose of the study was to evaluate the influence of multiple prothrombotic polymorphisms on the risk of IS in children. The study included 44 patients aged 0 to 18 years old with IS. The control group consisted of 54 apparently healthy volunteers aged 14 to 30 years old. The study revealed that the carrier of MTHFR C677T polymorphism was associated with more than two-fold increase in the IS risk in children older than 1 year. The detection of sequences FVII R353Q, PAI-1-6755G/4G are associated with a reduction in this risk. Carriage polymorphisms FGB-455 G>A, ITGA2 C807T and ITGB3L33P T>C, apparently, has no significant effect on the risk of ischemic stroke in children. We consider it necessary to include the
*Коллектив авторов выражает благодарность за содействие в проведении исследования ученикам и администрации ГБОУ школа-интернат «Интеллектуал», а также студентам педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ и персоналу Измайловской ДГКБ г. Москвы.
Контактная информация:
Жарков Павел Александрович - к.м.н., врач
консультативно-поликлинического отделения
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр
детской гематологии, онкологии и иммунологии
им. Д. Рогачева МЗ РФ
Адрес: Россия, 117997 г. Москва, ГСП-7,
ул. Саморы Машела, 1
Тел.: (495) 287-65-70, E-mail: [email protected] Статья поступила 28.04.14, принята к печати 28.01.15.
Contact information:
Zharkov Pavel Aleksandrovich - Ph.D., Physician with Consultative-Polyclinic Division of D. Rogachev Federal Scientific and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology Address: Russia 117997 Moscow, Samory Mashela street, 1
Tel.: (495) 287-65-70, E-mail: [email protected]
Received on Apr. 28, 2014;
submitted for publication on Jan. 28, 2015.
identification of polymorphisms FIIG20210A, FV-Leiden, MTHFR C677T, FVIIR353Q G>A, and PAI-1-675 5G/4G in diagnosis algorithm in children with IS.
Key words: ischemic stroke, thrombophilia, protrombotic polymorphism, thrombosis, children.
Частота ишемических инсультов (ИИ) у детей старше 1 года колеблется от 2,6 до 6,4 случаев на 100 000 детского населения в год [1-3]. Резидуальная неврологическая симптоматика наблюдается почти у 3 из 4 пациентов, перенесших ИИ, в 3% случаев ИИ у детей наступает летальный исход [4, 5]. Наибольшее количество смертельных исходов регистрируется у пациентов с повторными ишемическими эпизодами [5].
Несмотря на то, что основные патофизиологические аспекты, приводящие к ИИ у взрослых, уже изучены, до сих пор данных, объясняющих механизмы развития этой патологии у детей, недостаточно.
На сегодняшний день к основным факторам, повышающим риск развития ИИ у детей, можно отнести кардиогенные (врожденные пороки сердца, аритмии, кардиомиопатии и др.), сосудистые (пороки развития сосудов головного мозга и экстрацеребральных артерий, болезнь Моямоя, артериальная диссекция и др.), обменные (мито-хондриальные болезни), инфекционные, а также гемолитические анемии (серповидно-клеточная болезнь).
В основе формирования очага некроза или ишемии пораженного участка головного мозга лежат процессы патологического тромбообразо-вания. На сегодняшний день в формировании риска развития данной патологии у детей доказана роль дефицита естественных антикоагулянтов, персистирования антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии, гиперлипопро-теинемии (а), а также носительства некоторых протромботических полиморфизмов [6]. Среди последних следует отметить такие генетически обусловленные состояния, как резистентность к активированному протеину С, вызванную полиморфизмом фактора FV-Leiden, повышение концентрации протромбина вследствие носитель-ства полиморфизма FII G20210A, а также гипер-гомоцистеинемию, обусловленную полиморфизмом гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) C677T. Влияние других полиморфизмов генов свертывающей системы крови на риск возникновения ИИ у детей до сих пор изучено мало.
Цель исследования - оценить влияние носи-тельства протромботических полиморфизмов на риск развития ИИ у детей.
Материалы и методы исследования
В группу исследования включены 44 пациента в возрасте 0-18 лет (23 мальчика и 21 девочка), перенесших симптоматический ИИ, наблюдавшихся в гематологическом консультативном отделении ИДГКБ.
В качестве объективных методов оценки наличия ИИ (инфаркта мозга по классификации МКБ 10) мы
принимали данные заключений специалистов профильных неврологических клиник (клиническая картина острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, длящегося более 24 ч), подтвержденных лучевыми методами нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томографическая ангиография). Инсульт считался идиопатическим, если эпизоду не предшествовали следующие факторы риска: наличие центрального или периферического венозного/артериального катетера, оперативного вмешательства, выраженного инфекционного процесса, злокачественного новообразования, терапия глюко-кортикостероидными или химиотерапевтическими препаратами, дегидратация, травмы, заболевания иммунной системы, врожденные пороки сердца или сосудов, васкулит, артериальная диссекция, патология печени, гемолиз.
Распределение пациентов по возрасту представлено на рис. 1. При анализе распределения пациентов и контролей по полу статистически достоверных различий между группами не получено (р=0,31). В структуре ИИ у детей около половины (п=23, 52,3%) всех эпизодов пришлось на возраст до 3 лет включительно, при этом 22,7% (п=10) случаев было зарегистрировано в возрасте до 1 года. Почти у половины (47,7% случаев) пациентов был поставлен диагноз «идиопатический ишемический инсульт».
Контрольную группу составили условно здоровые добровольцы в возрасте 14-30 лет, в анамнезе которых отсутствуют геморрагические, онкологические, гематологические, эндокринологические и иммунологические заболевания. Отбор кандидатов проводили по результатам анонимного анкетирования. В соответствии с критериями в исследование включены 54 человека молодого возраста, из них 22 (40,74%) мужчины и 32 (59,26%) женщины. Средний возраст составил 20,83±6,23 года.
Анализ полиморфизмов проведен на базе ООО НПФ «ЛИТЕХ» с использованием цельной крови (4,5 мл ЭДТА) и последующим центрифугировани-
120 100 80 60 40 20
ш
un
¿0?
oSf kV O'
m?
4
4P*
Г
сГ
Рис. 2. Распределение генотипов изученных полиморфизмов генов белков свертывающей системы и фолатного обмена в обследуемой и контрольной группах.
**р<0,1; *р<0,05; 1-й столбик - гетерозиготы по минорному аллелю, 2-й столбик - гомозиготы по минорному аллелю, 3-й столбик - гомозиготы по аллелю дикого типа.
w«
ем для получения лейкоцитарного слоя. Методика: постановка ПЦР на амплификаторе LabCycler с прай-мерами, фланкирующими последовательность с каждым исследуемым полиморфизмом. Последующая обработка реакционной смеси ферментом щелочная фосфатаза для удаления излишков дезоксинук-леотидтрифосфатов на амплификаторе LabCycler. Минисеквенирование с использованием смесей дезок-си- и дидезоксинуклеотидтрифосфатов (dNTP+ddNTP) и специфических зондов. Масс-спектрометрия методом MALDI-tof с использованием BRUKER Autoflex III smartbeam.
В работе исследованы следующие полиморфизмы генов: протромбина, FII G20210A; фактора свертывания крови V, FV R506Q (FV-Leiden); ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, PAI-1 4G (-675) 5G; фибриногена ß, FGB G (-455) A; тромбоцитарного рецептора фибриногена (GPIIIa), ITGB3 L33P; мети-лентетрагидрофолат редуктазы, MTHFR C677T; фактора свертывания крови VII, FVII R353Q; интегрина Альфа-2 (GPIA) ITGA2 C807T.
Исследование одобрено комитетом по этике ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» МЗ РФ. От каждого участника/родителя получены подписанные формы добровольного информированного согласия.
Формирование базы данных, описательная статистика и графическое представление результатов выполнены с использованием пакета Microsoft Excel 2010©. Проведение анализа демографических данных осуществляли методом х2 с поправкой Йетса при необходимости, определением точного критерия Фишера с использованием компьютерной программы Doctor Stat (Моисеев Игорь 2008-2012©), а также выполнении парного t-теста для параметрических данных (Microsoft Excel 2010©). Исходя из размеров использованных выборок, для определения риска развития ИИ применяли унивариантный анализ. Для введения различий в формировании риска в зависимости от возраста и пола были сформированы соответствующие пары групп обследованных. В связи с недостаточностью данных анализ риска не проводили в группе детей мужского пола младше одного года и в группе пациентов женского пола младше одного года. За относительный риск принимали значение
отношения шансов (ОШ). Расчет отношения шансов и 95% доверительного интервала (95% -ДИ) проведен с использованием метода логистической регрессии (MedCalc 12.3.0; MedCalc Software, Mariakerke, Belgium). Расчет соответствия распределения генотипов закону Харди-Вайнберга проводили с использованием онлайн-калькулятора (http://www.oege.org/ software/hardy-weinberg.shtml).
Результаты
Распределение генотипов в исследованных выборках. В группах исследования и контроля рассчитаны суммарные частоты всех генотипов минорных аллелей и аллелей дикого типа. У детей с ИИ гетерозиготное носительство минорных аллелей выявлено в 15,2%, гомозиготное - в 7,95%, а гомозиготное носительство аллелей дикого типа - в 76,85% случаев, тогда как в контрольной группе частота гетерозигот по минорным аллелям составляла 16,32%, гомозигот по минорным аллелям - 8,8%, а гомозигот по аллелям дикого типа - 74,88%. Различия между группами недостоверны (р>0,1).Суммарные распределения в обеих группах подчиняются равновесию Харди-Вайнберга.
При анализе частоты аллелей протромботи-ческих полиморфизмов (рис. 2) в группе исследования выявлено статистически достоверное снижение частоты минорного аллеля (А) полиморфизма FVII R353Q (р=0,013) в большей степени за счет гетерозигот (р=0,033). В данной группе выявлена более высокая частота минорного аллеля MTHFR C677T (р=0,085), однако различия не достигают статистической значимости. В то же время гомозиготы по аллелю Т встречались достоверно чаще (18,18% против 3,7% в группе контроля, р=0,049).
Частоты остальных изученных полиморфизмов в группе исследования значимо не отличались от таковых в контроле (р>0,1). Тем не менее следует отметить, что у пациентов с ИИ выявлен единственный среди всех пациентов случай носительства полиморфизма FII G20210A в гетерозиготном состоянии, а также FV-Leiden в гомо-
Таблица 1
Отношение шансов развития ИИ в исследуемых группах
Полиморфизмы Исследуемые группы
все<1 г все>1 г Д М Д>1 г М>1 г ВСЕ ИИид.
FV-Leiden 0 1,51 1,43 12,72 1,83 18,84 1,12 3,14
MTHFR C677T 1,33 2,49* 1 4,40** 0,95 6,12** 1,81 2,25
ITGA2 C807T 0,39 1,23 1,55 0,48 1,31 0,87 1,01 1,19
ITGB3 L33P 0,60 1,25 1,09 0,88 0,98 0,79 1,13 0,79
ЖП R353Q 0,13** 0,42** 0,25** 0,07** 0,31 0,09** 0,35* 0,50
FGB G (-455) A 0,79 0,57 0,17 0,63 0,19** 0,47 0,62 0,7
PAI-1 4G (-675) 5G 0,20* 0,77 4,42* 0,01* 5,87* 0,01* 0,57** 0,4*
Д - девочки; М - мальчики; ВСЕ - все ишемические инсульты; ИИид. - идиопатические ИИ; <1 г - младше 1 года; >1 г старше 1 года; *р <0,05; **0,05<р<0,1.
Таблица 2
Влияние носительства любого из полиморфизмов на риск развития ИИ у детей
Сумма минорных аллелей и аллелей дикого типа Сумма всех минорных аллелей FII G20210A+ FV-Leiden +MTHF RC677T ОШ; 95%-ДИ, р Сумма всех минорных аллелей FVIIR353Q+PAI-1 4G (-675) 5G ОШ; 95%-ДИ, р
ИИ все (п=88) 32 1,42 [0,78-2,59], р=0,254 53 0,28 [0,14-0,55], р<0,001
Идиопатический ИИ (п=42) 18 1,86 [0,89-3,90], р=0,100 22 0,21 [0,09-0,46], р<0,001
Контроль (п=108) 31 91
зиготном состоянии. Кроме того, по сравнению с контрольной группой, отмечается преобладание частоты аллеля 50 (главным образом за счет гомозигот) PAI-1 4G (-675) 5G (48,86% против 47,42% в группе исследования и 37,96% в группе контроля).
Анализ риска развития ИИ у детей. Значения величин отношения шансов (ОШ), 95%-доверительного интервала (95%-ДИ) и статистической значимости (р) для анализируемых групп представлены в табл. 1. Мы не оценивали индивидуальный вклад минорного аллеля G20210A гена FII вследствие недостаточности данных.
Исходя из данных проведенного анализа, а также литературных данных, проведена оценка риска развития ИИ при носительстве любого из минорных аллелей полиморфизмов, носитель-ство которых повышает риск развития тромбозов у детей ^П 20210А, FV-Leiden, MTHFR 677^, и аллелей, носительство которых оказывает протективный эффект (FVII 353Q, PAI -675 4G). Результаты представлены в табл. 2.
Обсуждение
Несмотря на то, что данное исследование включает ретроспективную часть, выборки пациентов и здоровых относительно невелики, что в первую очередь сказывается на оценке частот полиморфных вариантов с низкой распространенностью минорных аллелей (FV-Leiden, FII
G20210A), а также в качестве источника анамнестических данных у лиц группы контроля было использовано анкетирование, что не исключает ложных сведений о состоянии здоровья, полученные результаты представляются важными для планирования обследования и ведения пациентов с ИИ.
В нашем исследовании в группе детей с ИИ выявлен лишь один случай гетерозиготного носительства полиморфизма FII G20210A, хотя по данным А. Ои^еу а1. [7], частота минорного аллеля у детей с ИИ достигает 6% . Кроме того, была отмечена относительно низкая частота аллеля А полиморфизма FV-Leiden (6,76% против 4,63% в контрольной группе), который наблюдается более чем у 20% детей с ИИ [8]. Гомозиготное носительство данного полиморфизма выявлено лишь у одного пациента, причем у этого ребенка были зарегистрированы повторные ишемические эпизоды.
Носительство полиморфизма MTHFR C677T является доказанным независимым фактором риска ИИ у детей [8]. В нашем исследовании мы выявили лишь тенденцию к повышению риска ИИ у детей-носителей минорного аллеля MTHFR C677T (ОШ=1,81; 95%-ДИ 0,94-3,49; р=0,075). Тем не менее нами показано, что эффект носи-тельства минорного аллеля зависит от возраста и выше у детей старше года (ОШ=2,49; 95%-ДИ 1,10-4,37; р=0,025).
Помимо относительно часто исследуемых по-
лиморфизмов FV-Leiden, FII G20210A и MTHFR C677T, мы проанализировали влияние менее изученных полиморфизмов PAI-1 4G (-675) 5G, FGBG (-455) А, ¥УП И353Я, ITGB3 L33P и ITGA2 С807Т.
По нашим данным, носительство полиморфизма FVII И353Я не повышает риск тромбоза. ОШ для развития ИИ при носительстве аллеля QFVII И353Я составляет 0,35 (95%-ДИ 0,140,88; р=0,025). Наименьшие значения данного показателя получены у мальчиков (0Ш=0,07; 95%-ДИ 0,01-0,95; р=0,046) вне зависимости от возраста. Эти данные не противоречат результатам исследований А.Б1 Оав1е1пиоуо а1. [9] и N. Мигаои а1. [10]. Снижение концентрации VII фактора свертывания при носительстве минорного аллеля данного полиморфизма действительно более выражено у лиц мужского пола [11], в т.ч. и у детей [12].
Нами не выявлено статистически достоверного влияния носительства полиморфизма РА1-1 4G (-675) 5G на риск развития ИИ у детей (0Ш=0,57; 95%-ДИ 0,29-1,12; р=0,100). Тем не менее, влияние носительства аллеля 4G обусловливает протективный эффект в отношении риска развития идиопатического ИИ у детей (0Ш=0,40; 95%-ДИ 0,17-0,99; р=0,047).
Интересно,что аллель 4GPAI-1 4G (-675) 50 оказывает различный эффект с учетом пола. Так, если у мальчиков показано высоко значимое снижение риска (0Ш=0,01; 95%-ДИ 0-0,26; р=0,006), то у девочек данный полиморфизм повышает риск развития ИИ (ОШ=4,42; 95% -ДИ 1,27-15,38; р=0,020). Неоднозначность влияния данного фактора в зависимости от пола, по-видимому, определяет отсутствие статистически достоверного влияния носительства аллеля 40 для детей старше 1 года (0Ш=0,77; 95%-ДИ 0,37-1,64; р=0,509), тогда как у детей в возрасте до 1 года выявление минорного аллеля статистически достоверно ассоциировано со снижением риска развития ИИ (0Ш=0,20; 95%-ДИ 0,050,79; р=0,022).
На сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих понять механизм феномена, определяющего связь между носительством того или иного варианта полиморфизма, уровнем РА1-1 и риском развития цереброваскулярных заболеваний, однако экспериментальные работы показывают, что в случае индуцированного стресса вещества головного мозга повышение регионарного фибринолиза приводит к расширению зоны его инфаркта [13-15].
В нашей работе мы не проводили корреляции между генотипом обследуемых, степенью экспрессии кодируемого белка и концентрацией конечного продукта. Тем не менее, если эта связь закономерна и не отличается от взрослых, то протективный эффект носительства алле-ля 40 можно объяснить за счет стабилизации (или, наоборот, дестабилизации при носитель-стве аллеля 50) уже имеющихся тромботиче-
ских наложений. Для ответа на этот вопрос мы считаем перспективным исследование влияния данного полиморфизма, а также уровня экспрессии PAI-1 на риск развития ИИ у детей с уже имеющейся патологией сосудов.
Сходно с результатами А. Komitopoulou et al. [16], мы не выявили влияния носительства аллеля А полиморфизма FGBG (-455) A на риск ИИ у детей. В настоящее время установлено, что данный полиморфизм обусловливает лишь 1% изменений содержания фибриногена в крови [17]. Однако у взрослых носительство данного полиморфизма ассоциировано с повышением риска ИИ [18]. По-видимому, данный феномен можно объяснить комбинированным эффектом носительства данного полиморфизма в отношении риска ишемических эпизодов при наличии других приобретенных факторов, таких, например, как курение, ожирение и артериальная гипертензия [19], которые в большинстве случаев не распространены среди детей.
Исходя из результатов проведенного анализа, влияние носительства полиморфного варианта L33P в гене ITGB3 на риск развития ИИ (ОШ=1,13; 95%-ДИ 0,53-2,43; р=0,749), в т.ч. идиопатических (ОШ=0,74; 95%-ДИ 0,25-2,20; р=0,583), сомнительно. Интересно, что крупное исследование [20], в котором оценивалось влияние более 300 различных полиморфизмов на риск развития ИИ, не установило связи носитель-ства минорного аллеля данного полиморфизма с повышенным риском цереброваскулярных эпизодов. Однако более поздний мета-анализ [21], в который было включено 13 работ, изучавших влияние данного полиморфизма на риск ИИ, убедительно продемонстрировал повышение риска ИИ у носителей минорного аллеля (ОШ=1,24, 95%-ДИ 1,08-1,41). Возможно, повышенная экспрессия тромбоцитарного рецептора фибриногена определяет больший риск тромбозов при наличии приобретенных факторов риска, более характерных для взрослых.
Имеются данные, что носительство Т-аллеля полиморфизма ITGA2 C807T ассоциировано с повышенной экспрессией гликопротеина Ia (интегрин альфа-2/1ТОЛ2) на мембране тромбоцитов, а также повышенной адгезивной способностью тромбоцитов по отношению к коллагену [22, 23]. Мы не обнаружили статистически достоверного влияния данного фактора на риск развития ИИ у детей.
Существует мнение, что носительство нескольких различных полиморфизмов генов свертывающей системы крови и фолатного обмена может значительно повышать риск тромбозов у детей в целом и ИИ в частности [24]. Несмотря на то, что не все полученные нами результаты достигли должного уровня статистической достоверности, при оценке суммарного влияния носительства минорного аллеля любого из полиморфизмов F II G20210A/FV-Leiden/MTHFR C677T нами была выявлена тенденция к повы-
шению риска в отношении возникновения идио-патических ИИ у детей (табл. 2). Возможно, что данный эффект достигнет должного уровня статистической достоверности при увеличении размеров выборки. В то же время носительство любого из полиморфизмов FVII R353Q/PAI-1 4G (-675) 5G ассоциировано с высокозначимым снижением риска ИИ у детей (табл. 2).
В заключении необходимо отметить, что несмотря на выявленный нами эффект носи-тельства некоторых изученных полиморфизмов на риск развития ИИ у детей, они не являются основными факторами риска данной патологии. Поэтому наряду с выявлением протромботических полиморфизмов мы рекомендуем проводить обязательную диагностику дефицита естественных антикоагулянтов, маркеров антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии и гиперлипо-протеинемии (а), липидного профиля крови, а также оценку состояния кровотока в сосудах головы и шеи, поиск возможного источника эмболии,
что позволит существенно улучшить раннее выявление причины развития ИИ у детей.
Выводы
1. Носительство полиморфного варианта MTHF RC677T связано с более чем двукратным повышением риска ИИ у детей старше 1 года.
2. Носительство полиморфизма FVII R353Q и аллеля 4G полиморфизма PAI-1 4G (-675) 50 оказывает протективное влияние в отношении риска возникновения ИИ у детей.
3. Не выявлено статистически достоверного влияния носительства минорного аллеля полиморфизма FII020210А, FV-Leiden, F0B О (-455) А, 1Т0В3 L33Р, а также 1Т0А2 С807Т на риск ИИ у детей.
4. Мы считаем необходимым включение исследования полиморфизмов FII 020210А, FV-Leiden, MTHFR С677Т, ¥УП R353Q и РА1-1 40 (-675) 50 в алгоритм обследования ребенка с ИИ.
Литература
1. Lynch JK, Hirtz DG, deVeber G, Nelson K. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics. 2002; 109: 116-123.
2. DeVeber G, Andrew M, Adams C, et al. For the Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 417-423.
3. Kleindorfer D, Khoury J, Kissela B, et al. Temporal trends in the incidence and case fatality of stroke in children and adolescents. J. Child. Neurol. 2006; 21: 415-418.
4. Goldenberg NA, Bernard TJ, Fullerton HJ, et al. International Pediatric Stroke Study Group. Antithrombotic treatments, outcomes, and prognostic factors in acute child-hood-onse tarterial ischaemic stroke: a multi-centre, observational, cohort study. Lancet. Neurol. 2009; 8 (12): 1120-1127.
5. Strater R, Becker S, von Eckardstein A, et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood - a 5-year follow-up study. Lancet. 2002; 360 (9345): 1540-1545.
6. Kenet G, Lutkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Circulation. 2010; 121 (16): 1838-1847.
7. Gurgey A, Unal S, Okur H, et al. Prothrombin G20210A mutation in Turkish children with thrombosis and the frequency of prothrombin C20209T. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005; 22 (4): 309-314.
8. Nowak-Gottl U, Strater R, Heinecke A, et al. Lipoprotein (a) and Genetic Polymorphisms of Clotting Factor V, Prothrombin, and Methylenetetrahydrofolate Reductase Are Risk Factors of Spontaneous Ischemic Stroke in Childhood. Blood. 1999; 94: 3678-3682.
9. Di Castelnuovo A, D'Orazio A, Amore C, et al. Genetic modulation of coagulation factor VII plasma levels: contribution of different polymorphisms and gender-related effects. Thromb. Haemost. 1998; 80 (4): 592-597.
10. Mtiraoui N, Aboud N, Bouraoui H, et al. Reduction in coagulation factor VII plasma levels by R353Q but not the -323P0/10 promoter polymorphism in healthy Tunisians. Am. J. Hematol. 2005; 79 (1): 11-16.
11. Bernardi F, Marchetti G, Pinotti M, et al. Factor VII gene polymorphisms contribute about one third of the factor VII level variation in plasma. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996; 16: 72-76.
12. Quek SC, Low PS, Saha N, Heng CK. The effects of three factor VII polymorphisms on factor VII coagulant levels in healthy Singaporean Chinese, Malay and Indian newborns. Ann. Hum. Genet. 2006; 70 (Pt. 6): 951-957.
13. Tsirka S, Gualandris A, Amaral DG, Strickland S. Excitotoxin induced neuronal degeneration and seizure are mediated by tissue plasminogen activator. Nature. 1995; 377: 340-344.
14. Tsirka S, Rogove AD, Bugge TH, et al. An extracellular proteolytic cascade promotes neuronal degeneration in the mouse hippocampus. J. Neurosci. 1997; 17: 543-552.
15. Nagai N, Suzuki Y, Van Hoef B, et al. Effects of plasminogen activator inhibitor-1 on ischemic brain injury in permanent and thrombotic middle cerebral artery occlusion models in mice. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 1379-1384.
16. Komitopoulou A, Platokouki H, Kapsimali Z, et al. Mutations and polymorphisms in genes affecting haemo-stasis components in children with thromboembolic events. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2006; 35 (5): 392-397.
17. Tybjaerg-Hansen A, Agerholm-Larsen B, Humphries SE, et al. A common mutation (G-455->A) in the beta-fibrino-gen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. J. Clin. Invest. 1997; 99 (12): 3034-3039.
18. Xu X, Li J, Sheng W, Liu L. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population. Cerebrovasc. Dis. 2008; 26 (1): 48-62.
19. Martiskainen M, Pohjasvaara T, Mikkelsson J, et al. Fibrinogen Gene Promoter -455 A Allele as a Risk Factor for Lacunar Stroke. Stroke. 2003; 34: 886-891.
20. Matarin M, Brown WM, Dena H, et al. Candidate gene polymorphisms for ischemic stroke. Stroke. 2009; 40 (11): 3436-3442.
21. Bentley P, Peck G, Smeeth L, et al. Causal relationship of susceptibility genes to ischemic stroke: comparison to isch-emic heart disease and biochemical determinants. PLoS One. 2010; 5 (2): 9136.
22. Kritzik M, Savage B, Nugent DJ, et al. Nucleotide polymorphisms in the alpha2 gene define multiple alleles that are associated with differences in platelet alpha 2 beta 1 density. Blood. 1998; 92 (7): 2382-2388.
23. Pontiggia L, Lassila R, Pederiva S, et al. Increased Platelet-Collagen Interaction Associated With Double Homozygosity for Receptor Polymorphisms of Platelet GPIa and GPIIIa. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22: 2093-2098.
24. Kurnik K, Kosch A, Strater R, et al. Childhood Stroke Study Group. Recurrent thromboembolism in infants and children suffering from symptomatic neonatal arterial stroke: a prospective follow-up study. Stroke. 2003; 34 (12): 2887-2892.
