CC BY
49
Результаты исследований
Результаты Российской научно-практической программы АРГУС-2: возможности улучшения контроля артериальной гипертонии путем рационального использования диуретиков
^ Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде, Е.И. Баранова, Р.С. Богачев, Н.И. Волкова, С.И. Дроздецкий, О.А. Кисляк, Н.А. Козиолова, И.Г. Колина, Ю.Н. Краснова, Ю.М. Лопатин, В.В. Максименко, С.В. Недогода, Е.И. Тарловская, Л.И. Тюкалова, Р.А. Хохлов, М.А. Фрейдлина, О.Н. Серебренникова
от имени исследователей Российской научно-практической программы АРГУС-2
Современные руководства по артериальной гипертонии (АГ) едины во мнении о том, что достижение целевого артериального давления (АД) служит основным условием улучшения прогноза при АГ, и что для этого необходима многокомпонентная антигипертензивная терапия (АГТ). Результаты Российской научнопрактической программы АРГУС (Улучшение выявления, оценки и лечения АРтериальной Гипертонии У пациентов Старше 55 лет), которая проходила в 14 регионах Российской Федерации в 1999—2001 годах, показали, что АГ контролируется у крайне небольшого числа пациентов (3,8%). Признавали необходимость использовать тиазидные диуретики в терапии АГ 72,6% врачей, однако в действительности их назначали только в 40,5% случаев, что наряду с другими причинами могло внести существенный вклад в показатели контроля АГ.
Место тиазидных диуретиков как краеугольного камня АГТ в современных руководствах по АГ определяется тем, что они являются наиболее эффективными и дешевыми препаратами для лечения АГ, увеличивающими эффективность всех других классов анти-гипертензивных препаратов при использовании в комбинации. Низкие дозы диуретиков крайне редко приводят к дислипидемии и другим неблагоприятным метаболическим последствиям, которые несопоставимы с
Лечебное дело 3.2007----------------------
улучшением клинических исходов. Безопасность и эффективность диуретиков в низких дозах у пациентов с сахарным диабетом доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. Переносимость тиазидных диуретиков не отличается от переносимости других классов препаратов.
Ставя тиазидные диуретики на шаг впереди других антигипертензивных препаратов в лечении АГ, эксперты Объединенной национальной комиссии (ОНКУ11) преследуют цель достигнуть 50% контроля АГ к 2010 г. Мониторинг эпидемиологической ситуации по АГ в США после выхода в свет рекомендаций ОНК VII показал рост информированности людей о наличии у них АГ в 2003—2004 годах до 66,5% по сравнению с 51,3% в 1999—2000 годах. Показатели контроля АГ возросли с 25 до 33,1%. Такие же тенденции были отмечены во всех группах: у людей с ожирением, у больных сахарным диабетом, у лиц старше 60 лет. Улучшение контроля АД американские эксперты связывают с ростом частоты назначения диуретиков как препаратов первого выбора для лечения АГ, расширением использования многокомпонентной АГТ и назначением соответствующих препаратов пациентам, имеющих показания для преимущественного выбора тех или иных лекарственных средств.
Эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации характеризуется сохранением высоких показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Напряженная эпидемиологическая ситуация связана прежде всего с ростом распространенности АГ, которая среди населения в возрасте старше 15 лет составляет около 40%. В середине 1990-х годов распространенность АГ составляла 39,9% среди мужчин и 41,1% среди женщин. Как показали данные мониторинга в рамках Федеральной программы “Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации”, в 2003—2004 годах ситуация практически не изменилась: распространенность АГ составляет 36,2% у мужчин и 42% у женщин. Несмотря на то что увеличилась доля пациентов, получающих АГТ, эффективность лечения составляет лишь 12,9% у мужчин и 13,5% у женщин (в 2001 г. — 5,7 и 17,5%).
Целью программы АРГУС-2 (Улучшение контроля АРтериальной Гипертонии У лиц с высоким риском развития Сердечно-сосудистых осложнений) стало изучение преград адекватному лечению АГ, а также оценка возможности рационального использования диуретиков в группах больных с трудноконтролируемой АГ. Целью практического этапа программы АРГУС-2 стала демонстрация возможности улучшить контроль АГ путем рационального использования диуретиков (в виде монотерапии или в составе комбинированной АГТ) у больных с трудноконтролируемой АГ.
Материал и методы
Эффективность и переносимость Арифона ретард (в монотерапии и в сочетании с другими препаратами для АГТ) для достижения целевого АД в группах больных высокого риска с анамнезом трудноконтролируемой АГ изучали в открытом несравнительном исследовании, проводившемся в 15 центрах 13 городов России.
В исследование включались больные АГ старше 18 лет, у которых предшествовавшая АГТ была недостаточно эффективной или плохо переносилась, при этом ранее не получавшие (или нерегулярно получавшие) тиа-зидные диуретики (в том числе в составе ком-
бинированных препаратов). Критерием включения служило также наличие хотя бы одного из следующих состояний:
• изолированной систолической АГ;
• сахарного диабета II типа;
• метаболического синдрома по критериям АТР III (Adult Treatment Panel);
• хронической нефропатии (концентрация
креатинина в сыворотке у мужчин 133—220 мкмоль/л, у женщин
124—220 мкмоль/л и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации 40—60 мл/мин и/или альбуминурия/про-теинурия >300 мг/сут).
Критериями исключения служили:
• АД >180/110 мм рт. ст.;
• вторичная или злокачественная АГ;
• гипокалиемия <3,4 ммоль/л;
• подагра;
• инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный в течение 6 мес до включения в исследование;
• сердечная недостаточность III—IV функционального класса по NYHA;
• концентрация креатинина в сыворотке >220 мкмоль/л;
• ортостатическая гипотония — снижение систолического АД (САД) на 20 мм рт. ст. и более или диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. и более;
• анамнез непереносимости индапамида или других производных сульфонамидов;
• другая тяжелая сопутствующая патология;
• беременность или лактация.
Арифон ретард мог быть назначен как монотерапия, замена монотерапии, дополнение к недостаточно эффективной монотерапии, дополнение к недостаточно эффективной комбинированной терапии (не включавшей тиазидные диуретики) независимо от количества антигипертензивных препаратов. В ходе исследования разрешалась любая АГТ за исключением других тиазидных/тиазидоподоб-ных диуретиков. АГТ могла быть изменена по усмотрению врача для достижения целевого АД, что отмечалось в индивидуальной регистрационной карте больного. Другие виды лечения (за исключением АГТ) были постоянными на протяжении исследования.
Длительность наблюдения составила 3 мес, в течение которых пациент посещал
--------------------тШ дело 3.Z007 П
Ш
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Значение
Мужчины/женщины (%) 452/986 (31,4/68,6)
Средний возраст, годы 57,3 ± 10,7
Рост, см 166,5 ± 8,7
Масса тела, кг 84,4 ± 14,4
Окружность талии, см 96,4 ± 12,2
Варианты АГ и ассоциированные
состояния, п (%)
изолированная 477 (33,2)
систолическая АГ
сахарный диабет II типа 214 (14,9)
хроническая нефропатия 82 (5,7)
метаболический синдром 743 (51,8)
Риск сердечно-сосудистых
осложнений, п (%)
низкий 24 (1,7)
средний 206 (14,3)
высокий 542 (37,7)
очень высокий 666 (46,3)
врача 4 раза с интервалом 1 мес. Целевое АД было определено как <140/90 мм рт. ст. у всех пациентов и <130/80 мм рт. ст. при наличии сахарного диабета II типа или хронической нефропатии. В анализ включали данные больных, в отношении которых имелись результаты хотя бы одного последующего визита после хотя бы однократного приема Арифона ретард.
Первичными критериями оценки эффективности были изменение САД и ДАД в положении сидя по сравнению с визитом 1 и
Таблица 2. Динамика АД в положении сидя
частота достижения целевого АД через 12 нед приема Арифона ретард. Вторичные критерии оценки эффективности включали: изменение пульсового АД в положении сидя, изменение САД, ДАД и пульсового АД в положении сидя и достижение целевого АД в подгруппах больных с изолированной систолической АГ, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, хронической нефропатией.
Результаты и обсуждение
В исследование были включены 1438 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, 84% из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1). Завершили исследование 1399 больных (97,3%). Распределение пациентов по характеру сопутствующей патологии (данные центра № 5 — Российский государственный медицинский университет, Москва) представлено на рис. 1.
Обращает на себя внимание тот факт, что при наличии трудноконтролируемой АГ у этих пациентов АГТ была явно неадекватной. Так, монотерапию получали 24% пациентов, что свидетельствует о неправильной тактике врача (рис. 2).
Арифон ретард на визите 1 был назначен:
• в качестве начальной монотерапии — 13,7% больных;
• как замена ранее неэффективной монотерапии — 6,8%;
• как дополнение к недостаточно эффективной монотерапии — 31,9%;
Показатели Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4
Число больных 1438 1421 1407 1399
САД, мм рт. ст. 158,8 ± 14,2 142,1 ± 14,1* 135,5 ± 11,7* 131,8 ± 9,7*
А, мм рт. ст. -16,5 ± 12,6 -23,6 ± 13,5 -27,8 ± 13,5
А, % -10,1 ± 7,6 -14,5 ± 7,8 -17,0 ± 7,5
ДАД, мм рт. ст. 93,4 ± 10,0 85,1 ± 9,4* 81,7 ± 8,4* 80,5 ± 6,9*
А, мм рт. ст. -8,0 ± 8,8 -11,6 ± 9,4 -13,5 ± 9,6
А, % -8,1 ± 9,0 -11,8 ± 9,3 -13,7 ± 9,3
Пульсовое АД, мм рт. ст. 65,6 ± 12,8 56,3 ± 8,1* 53,4 ± 10,1* 51,2 ± 8,7*
А, мм рт. ст. -8,5 ± 11,5 -12,1 ± 12,4 -14,4 ± 12
А, % -11,2 ± 21,7 -16,3 ± 20,8 -19,7 ± 19,6
* Различие по сравнению с визитом 1 (Д) достоверно, р < 0,001.
Лечебное дело 3.2007
Результаты Российской программы ЛРП/С-2
□ Монотерапия
□ Двухкомпонентная комбинированная терапия
□ Трехкомпонентная комбинированная терапия
■ Первое назначение антигипертензивного препарата
Рис. 2. Исходная АГТ у пациентов с трудноконтролируемой АГ (по данным центра № 5 — РГМУ, г. Москва).
Варианты АГ и ассоциированные клинические состояния
Н Изолированная систолическая АГ
Ш Сахарный диабет II типа
□ Хроническая нефропатия
□ Метаболический синдром
0 Ишемическая болезнь сердца
Рис. 1. Варианты АГ и ассоциированные клинические состояния у пациентов с трудноконтролируемой АГ (по данным центра № 5 — РГМУ, г. Москва).
• как дополнение к недостаточно эффективной комбинированной терапии — 47,6%. Среднее число антигипертензивных препаратов, назначенных на визите 1, составило 2,4 ± 0,9 и не изменилось к концу исследования.
Через 1 мес лечения было отмечено достоверное снижение САД и ДАД в положении сидя (табл. 2). Целевого уровня АД достигли через 1 мес 29,9% пациентов, через 2 мес — 54,4%, через 3 мес — 84,5%. Наряду со снижением САД и ДАД отмечено достоверное снижение пульсового АД.
Нежелательные явления были зарегистрированы у 96 пациентов (6,7%). Серьезных нежелательных явлений отмечено не было (рис. 3), а их частота не превышала 2,2%. Арифон ретард в связи с плохой переносимостью был отменен у 6 больных (0,4%). В остальных случаях выбытие из исследования не было связано с лечением.
Оценка изменений лабораторных показателей и ЭКГ не являлась обязательной и выполнялась по усмотрению врача. Динамика биохимических показателей определялась у
Заболевание верхних дыхательных путей
О 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Частота нежелательных явлений, %
Рис. 3. Частота нежелательных явлений при лечении Арифоном ретард.
Изолированная систолическая АГ (п = 477)
Сахарный диабет II типа (п = 214)
Хроническая нефропатия (п = 82)
Метаболический синдром (п = 743)
0 20 40 60 80 100
Доля пациентов, %
Рис. 4. Доля в подгруппах пациентов, у которых было достигнуто целевое АД на фоне терапии с включением Арифона ретард.
-------------------------Лечебное дело 3.2007 |
Результаты исследований
743 пациентов, клинически значимых отклонений от нормы выявлено не было. Случаев гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) также обнаружено не было.
Анализ динамики АД в подгруппах пациентов с трудноконтролируемой АГ при терапии Арифоном ретард также продемонстрировал существенное улучшение контроля АГ (рис. 4).
Изолированная систолическая АГ
В подгруппу больных с изолированной систолической АГ были выделены 477 пациентов, средний возраст которых составил 58,4 ± ± 11,7 года, 74,3% относились к группе высокого/очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Завершили исследование 468 пациентов (98,1%).
В качестве монотерапии Арифон ретард был назначен 22% больным, как замена недостаточно эффективной монотерапии — 4,0%, в дополнение к недостаточно эффективной монотерапии — 35,4%, в дополнение к недостаточно эффективной комбинированной терапии — 38,6%. Среднее количество назначенных для АГТ препаратов не изменилось за время исследования (2,2).
Уровень АД в положении сидя исходно составил в среднем 156,5/82,1 мм рт. ст. Через
1 мес после назначения Арифона ретард АД снизилось в среднем до 140,8/82,2 мм рт. ст. (р < 0,001 для САД), через 2 мес — до 134,1/79,5 мм рт. ст. (р < 0,001 для САД, р < 0,05 для ДАД), через 3 мес — до 130,4/77,9 мм рт. ст. (р < 0,001 для САД, р < < 0,01 для ДАД). Доля пациентов, достигших целевого АД, на визите 2 составила 68,1%, на визите 3 - 85,4%, на визите 4 - 91,9%.
Сахарный диабет II типа
В данную подгруппу вошли 214 пациентов в возрасте 59 ± 7,6 года; закончили исследование 208 пациентов (97,2%).
В качестве монотерапии Арифон ретард был назначен 1,5% пациентов, как замена недостаточно эффективной монотерапии -3,4%, как дополнение к недостаточно эффективной монотерапии — 22,8%, как дополнение к недостаточно эффективной комбинированной терапии — 72,3%. Среднее число на-
Лечебное дело 3.2007---------------------
значенных антигипертензивных препаратов на визите 1 составило 2,77, на визите 4 - 2,83.
Исходно АД в среднем равнялось 160,2/94,3 мм рт. ст. Через 1 мес после назначения Арифона ретард АД в среднем составляло 142,6/85,8 мм рт. ст., через
2 мес - 135,1/81,5 мм рт. ст., через 3 мес -130/80 мм рт. ст. (все изменения достоверны по сравнению с исходным уровнем, р < 0,001). Снижение АД в положении сидя не сопровождалось существенной ортостатической гипотензией. Целевое АД (<130/80 мм рт. ст.) было достигнуто через 1 мес у 32,7% пациентов, через 2 мес - у 60,7%, через 3 мес - у 74,8%. Существенной динамики метаболических показателей и характеристик функции почек на фоне лечения не произошло.
Хроническая нефропатия
Хроническая нефропатия как критерий включения в исследование имелась у 82 пациентов, все они закончили исследование.
Арифон ретард в качестве монотерапии был назначен 12,2% пациентов, как замена ранее неэффективной монотерапии - 9,8%, как дополнение к недостаточно эффективной монотерапии - 14,6%, как дополнение к недостаточно эффективной комбинированной терапии - 63,4%. Количество назначенных антигипертензивных препаратов на визите 1 равнялось в среднем 2,5, на заключительном визите - 2,7.
Исходный уровень АД составлял в среднем 161/96 мм рт. ст. Через 1 мес после назначения Арифона ретард уровень АД снизился до 144/86,5 мм рт. ст., через 2 мес -до 139/83 мм рт. ст., через 3 мес - до 133,5/81,2 мм рт. ст. (все изменения достоверны по сравнению с исходным уровнем, р < 0,001). Частота достижения целевого АД (<130/80 мм рт. ст.) составила через 1 мес 32,9%, через 2 мес - 57,3%, через 3 мес -75,6%.
Метаболический синдром
Метаболический синдром как критерий включения в исследование отмечен у 745 пациентов (средний возраст 57 ± 10,3 года). За время наблюдения выбыли 10 человек (1,3%).
Результаты Российской программы АРГУС!
Арифон ретард был рекомендован в качестве монотерапии 8% пациентов, вместо ранее неэффективной монотерапии — 8%, в дополнение к монотерапии — 31,5%, в дополнение к комбинированной терапии без диуретика — 52,5%. Количество антигипертензивных препаратов, назначенных на визите 1, составило 2,48, на заключительном визите — 2,53.
АД, исходно составлявшее в среднем 159,7/95 мм рт. ст., через 1 мес после назначения Арифона ретард снизилось до 143,3/86,4 мм рт. ст. (р < 0,0001), через 2 мес — до 136,2/82,8 мм рт. ст., через 3 мес — до 132,1/80,7 мм рт. ст. Частота достижения целевого АД на визите 2 составила 30%, на визите 3 - 72,7%, на визите 4 - 85,1%.
Таким образом, включение Арифона ре-тард в терапевтический режим позволило значительно улучшить контроль АД у пациентов с трудноконтролируемой АГ.
Данное исследование эффективности и переносимости Арифона ретард в монотерапии и в составе комбинированной АГТ практически стало моделированием ситуации, когда диуретик в амбулаторной практике назначается всем больным с трудноконтролируемой АГ, не имеющим противопоказаний для его применения.
Включение Арифона ретард в режим АГТ позволило достичь контроля АД у 84,5% пациентов в общей группе и значительно улучшить контроль АД в подгруппах, предопределенных для анализа (91,9% — в подгруппе с изолированной систолической АГ, 85,1% — с метаболическим синдромом, 74,8% — с сахарным диабетом, 75,6% — с хронической нефропатией).
О хорошей переносимости препарата и достигнутого уровня целевого АД свидетельствуют незначительная частота нежелательных явлений (6,7%) и низкий процент выбытия из исследования (2,7%, в том числе в связи с непереносимостью Арифона ретард — 0,4%).
Полученные данные о высокой антигипер-тензивной эффективности комбинированной терапии с использованием Арифона ре-тард перекликаются с результатами исследования NATIVE. В этом исследовании Арифон ретард назначался 2050 больным, у которых АГ не контролировалась монотерапией антагонистом кальция, ингибитором ангиотен-
зинпревращающего фермента, антагонистом рецепторов ангиотензина I или Р-адренобло-катором. Независимо от того, какой класс ан-тигипертензивных препаратов ранее был назначен, добавление к терапии диуретика позволило достичь целевого АД у 91% больных.
Таким образом, результаты исследования АРГУС-2 подтвердили, что включение низких доз тиазидных диуретиков в режим комбинированной терапии играет ключевую роль в достижении целевого АД.
Рекомендуемая литература
Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Верещагин Г.Н. и др. Эффективность и переносимость индапа-мида ретард при лечении артериальной гипертонии у больных пожилого возраста (результаты многоцентрового открытого несравнительного исследования в рамках Российской научно-практической программы АРГУС) // Кардиология. 2002. № 7. C. 25-35.
Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Старостина Е.Г. и др. Проблемы взаимодействия врача и пациента и контроль артериальной гипертонии в России. Основные результаты Российской научно-практической программы АРГУС-2 // Кардиология. 2007. № 3. C. 38-47.
Мычка В.Б., Чазова И.Е. от имени исследователей. Российская доказательная медицина - программа МИНОТАВР: преимущества ретардной формы индапамида при лечении метаболического синдрома // Consilium Medicum. 2006. Т. 8. № 5. C. 46-50.
Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Приложение. С. 20. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. C. 3-7.
2003 European Society of Hypertension—European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2003. V. 21. P. 1011—1053.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hipertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
-ЛечейоишЗжГ
Результаты исследований
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. V. 288. P. 2981-2997.
Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure // Hypertension. 2003. V. 42. P. 1206-1252.
Kostis J.B., Wilson A.C., Fredenberger R.S. et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hyper-
tension with and without diabetes // Amer. J. Cardiol. 2005. V. 95. P. 29-35.
Ong K.L., Cheung B.M.Y., Man Y.B. et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004 // Hypertension. 2007. V. 49. P. 69-75.
Sheikh U.E. Antihypertensive efficacy of indapamide SR in hypertensive patients uncontrolled with a background therapy: the NATIVE study // Curr. Med. Res. Opin. 2007. E-pub. Oct. 10.
Книги Издательского дома “Атмосфера"
Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий (авторы С.К. Терновой, В.Е. Синицын, Н.В. Гагарина)
Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза - электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы патоморфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальциноза. Подробно рассматривается опыт использования электронно-лучевой и мультиспи-ральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогнозирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются вопросы сочетанного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ангиографии с помощью современных методик компьютерной томографии. 144 с., ил.
Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и специалистов по функциональной диагностике.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
Лечебное дело 3.2007
