CC BY
93
Диуретики -краеугольный камень современной антигипертензивной терапии
Ж.Д.Кобалава, С.В.Виллевальде
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
Российского университета дружбы народов, Москва
Артериальная гипертония (АГ) - основной фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности но всем мире )1). И настоящее время не вызывает сомнений, что определяющее значение в снижении сердечно-сосудистого риска принадлежит достижению целевого vpoBi ш артериалы юго давле!шя (АД) [2J.
Выбор антигипертензивной терапии в современных рекомендациях
Существуют разные подходы к тактике выбора анти-гипертейзивных препаратов. В соответствии с VII Отчетом Объединенного национального комитета по выявлению, оценке и лечению АГ США (ОНК VII, 2003 г.) и рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международ! юго общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003 г.) лечение АГ следует начинать с ти-азидных диуретиков (ТД) [2, 3].
В рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ЕОК, 2003 г.) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 20Ü4 г.) концепция препарата первого выбора уступила место концепции достижения целевого АД [4. 5]. Для большинства пациентов выбор должен осуществляться из 6 основных классов в зависимости от поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний |4, 5]. Согласно алгоритму Британского гипертопического общества выбор препарата зависит от возраста и расовой принадлежности пациента [6]. У пациентов белой расы до ле г лечение АГ начинают с ингибиторов АГ1Ф (ИАПФ), или блокаторов рецепторов к ангиотеизину II. или |1-адре-ноблокаторов (БАБ). Пациентам 55 лет и старше или негроидам рекомендуется терапия блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или диуретиками.
Другим важным критерием являются сформулированные в рекомендациях показания для применения определенных классом аитигипертепзивпых препаратов. При этом количество установленных показаний существенно различается (табл. 1) [2-5).
Руководства единодушны и назначении диуретиков пожилым пациентам с АГ и пациентам с застойной сердечной недостаточностью (табл. 2) [2-5). Пациентам с инсультом в анамнезе ОНК VII и ВОЗ/МОАГ рекомендуют предпочтительно диуретики и ИАПФ, и то время как ЕОГ/ЕОК и ВНОК не выделяют это показание. В рекомендациях ЕОГ/ЕОК и ВНОК подагра обозначена как абсолютное противопоказание к назначению ТД, а беременность - как относительное. Рекомендации ВНОК также указывают на дислипидемию как относительное противопоказание к терапии ТД И, 5],
Артериальная гипертензия Том 1 I №4
АРИФОН®
РЕТАРДТа,,
Единственный диуретик
обладающий
всеми преимуществами
современного
анти гипертензивного
• Оптимальный 24-часовой контроль артериального давления
• Оптимальное соотношение эффективность/переносимость
• Оптимальная кардиопротекция
NiV»«»--
\\о
Yrtjjftdb в
0ФОН4
т^,,5М ¿„почкой,
ретарД
rhiX оболо
¿лето*: п°крЬипгоДе^сТВИЯ з0;р>анн
1 таблетка в день
SERVIER
115054. Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. Тел.: (495) 937 0700; факс: (495) 937 0701.
якш
Показаниями доя назначения петлевых диуретиком больным АГ являются хроническая сердечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность [4, 5]. Применение блокаторов альдостероновых рецепторов рекомендуется при наличии хронической сердечной недостаточности, после перенесенного инфаркта миокарда, но противопоказано при гиперкалиемии, хронической почечной недостаточности [4, 5].
Все новые руководства отмечают необходимость назначения комбинированной терапии большинству пациентов с АГ. Общеизвестные 60-75%, по данным исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment), отражают потребность в комбинированной терапии для достижения целевого диастолического АД [7]. В группах с целевым уровнем диастолического АД менее 90, 85 и 80 мм рт. ст. комбинированную терапию получали 63, 68 и 74% пациентов соответственно. Реальные потребности в комбинированной антигипертензивной терапии для достижения целевого систолического АД существенно выше. В соответствии с докладом ОНК VII, п случае начала лечения с другого класса, вторым препаратом в большинстве случаев является ТД [2].
Различия в подходах к выбору антигипертензивной терапии, вероятно, могут оказывать влияние на эффективность контроля АГ". Распространенность АГ в странах Квропы и Северной Америки составляет 44,2 и 27,6% соответственно, в то время как доля контролируемой Л Г составляет всего 8% в Европе и 23% в Северной Америке [8].
Реальную практику выбора антигипертензивной терапии в Российской Федерации отражают результаты научно-практической программы "АРГУС" [9]. Необходимость использования в терапии АГ диуретиков признавали 72,6% врачей, однако назначали их только 40,5%. Первое место по частоте назначения занимали ИАПФ (64,7%).
Сравнение эффективности ТД с другими классами антигипертензивных препаратов
Эффективность ТД в отношении снижения АД и влияния на сердечно-сосудистые исходы доказана в плаце-бо-коитролируемых, сравнительных рандомизированных контролируемых исследованиях, а также результатами метаанализов.
Результаты исследований с диуретиками в высоких дозах, определяемых как стартовые дозы >50 мг/сутдля хлорталидона или гидрохлортиазида (ГХТ), по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГбыли опубликованы в 1970-е и 1980-е годы и включали в основном пациентов среднего возраста. По данным плацебо-контролируемых исследований VAI и VAII (Veterans Administration Cooperative Study), ANBP (Australian National Blood Pressure study), лечение высокими дозами ГХТ пациентов среднего возраста с тяжелой и умеренной АГ сопровождалось снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [10-12]. Метаанализ 11 исследований, в которых применялась терапия диуретиками в высоких дозах, продемонстрировал снижение частоты инсульта, застойной сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности [13].
В исследованиях с диуретиками в меньших дозах (хлорталидоп 12,5-25,0 мг/сут или ГХТ 25-50 мг/сут) в 1980-е и 1990-е годы принимали участие пациенты старшего возраста, в некоторых исследованиях - с И САГ. В плацебо-коптролнруемом исследовании EWPHE (European Working Party on High blood pressure in the Elderly trial) в группе терапии ГХТ (25 мг/сут), три-амтереном (50 мг/сут) у пациегттов старше 60 лег (средний возраст 72 года) отмечалось достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности, смертности от инфаркта миокарда, число несмертельных церсбровас-кулярных осложнений [14]. У больных старше 60 лет с
Таблица 1. Показания для выбора препаратов в современных рекомендациях
ОНК VII, 2003 г.
Сердечная недостаточность
После инфаркта миокарда
Высокий риск коронарной болезни сердца
Сахарный диабет
Хроническая нефропатия
Вторичная профилактика инсультов
ВОЗ/МОАГ, 2003 г.
Изолированная систолическая АГ (ИСАГ) у пожилых
Диабетическая нефропатия при СД типа 1 и 2
Недиабетическая нефропатия После инфаркта миокарда Дисфункция Л Ж Сердечная недостаточность Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) Цереброваскулярная болезнь
ЕОГ/ЕОК, 2003 г.; ВНОК, 2004 г.
Сердечная недостаточность Пожилой возраст, ИСАГ Стенокардия после инфаркта миокарда Атеросклероз сонных артерий Атеросклероз периферических артерий Почечная недостаточность Диабетическая нефропатия при СД типа 1 и 2
Недиабетическая нефропатия Протеинурия
Диабетическая микроальбуминурия (МАУ)
Дисфункция ЛЖ
ГЛЖ
Тахиаритмии
Суправентрикулярная тахикардия Кашель, вызванный ИАПФ Беременность
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Гиперлипидемия Негроидная раса* Сахарный диабет" Метаболический синдром**
Примечание. * - отсутствует в рекомендациях ВНОК, ' " - отсутствует в рекомендациях ЕОГ/ЕОК.
Таблица 2. Показания для ТД в современных рекомендациях
ОНК VI, 1997 г. ОНК VII, 2003 г. ВОЗ/МОАГ, 2003 г. ЕОГ/ЕОК, 2003 г.; ВНОК, 2004 г.
ИСАГ Застойная СН ИСАГ у пожилых Застойная СН
Застойная СН Сахарный диабет Застойная СН АГ у пожилых
Высокий коронарный риск Цереброваскулярная болезнь ИСАГ
Вторичная профилактика инсультов (вторичная профилактика инсультов) Негроидная раса*
Примечание. * - отсутствует в рекомендациях ВНОК.
Артериальная гипсртспзия Том 1 I №4
www.consil iu m- medicu m .со m
ИСАГ в I ui ацебо-koi ггрол ируемом исследовании S H ЕР (Svstolic Hypertension in the Elderly Program) терапия хлорталидоиом (12,5 мг/cyr) сопровождалась снижением частоты основных сердечно-сосудистых событий и инсульта. Применение низких доз хлорталпдош также снижало частоту развитая сердечной недостаточности, при этом эффект лечения был наиболее выражен у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда [ 15]. H плацебо-коитролируемом исследовании STOI'-l typer-tcmjon (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) антигипертепзивиая терапия [одна из групп лечения -1ХГ (25 мг/сут) + амилорид (2,5 мг/сут) | у пациен тов с АГ в возрасте 70-84 лет приводила кспижсчппо сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [16]. Данные метаапализа подтвердили эффективность терапии диуретиками в низких дозах по сравнению с плацебо в отношении снижения частоты инсульта, застойной сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности (табл. 3) [17].
Важные данные получены и сравнительных исследованиях. 13 некоторых из них изучалось влияние БАБ и диуретиков на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. По данным исследования M КС Substudy (Médical Research Council trial of treatment hypertension in oldcr aclults), в группе больных, получавших диуретики (амилорид 2,5 мг/сут + ГХТ 25 мг/сут), достоверно снизился риск развития инсультов, сердечных событий и всех сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой плацебо. В группе атенолола (50 мг/с\гг) не выявлено достоверного уменьшения частоты указанных событий [ 18].
Исследование ТО MHS (Treatment of Mild Hypertension Study) ne выявило различий в актигнпертензивной эф-фектиBiюсти ацебутолола. хлортал пдо!ia. амлодипина, эналаприла, доксазозина. Однако диуретик оказался лучшим в отношении снижения массы миокарда левого желудочка и вызывал наименьшее число побочных реакций [19].
Завершен ряд исследований, в которых сравнивались эффекты терапии, основанной на "старых" (ТД. БАБ) и "новых" (БКК, ИАПФ, блокаторы рецепторов к ангио-тензииу II) препаратах (табл. 4) [20-24]. Ни одно из исследований не доказало преимущес тва "нового" режима антигипертензивной терапии перед "старым". Исключение составляет исследование LIFE, спланированное без включения в терапию диуретиков па первом этапе.
По данным сетевого мстаанализа рандомнзировап-пых контролируемых исследований, касающихся влияния различных режимов антигипертензивной терапии первой л in in и i ia ост ют i ые сердеч 11 о-сосуд) ic тыс сс >бы -
тня, применение диуретиков в низких дозах по сравнению с терапией БКК и ИАПФ сопровождается более низким риском сердечно-сосудистых событий (ОР 0,94; 95".. ДИ 0,89- 1Д/К05 и ОР 0,94; 95% ДИ 0,89- 1,00; /КОД) 5 соответственно) и застойной сердечной недостаточности (ОР 0,74; 95% ДИ 0,67-0,81;/КО,001 и ОР 0,88; 95% ДИ 0,80-0,96;/>=0,01, соответственно), а также инсульта (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77-0,97; />=0,01 - только в сравнении с терапией ИАПФ). Пи один из других препаратов первого выбора не имел преимуществ перед диуретиками в низких дозах в отношении любого из основных сердечно-сосудистых исходов [17|.
В исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) I хлорталидоп был сопоставим по частоте достижения j целевою АД с амлодипином ((>8,2 и 66,3% соответственно;/>=0,09) п превосходил лизиноприл (61,2%;/><0,001). Уровень АД, достигнутого через 5 лет терапии, был достоверно ниже в группе хлорталидоиа (134/75 мм рт. ст.) по сравнению с амлодипином (135/75 мм рт. ст.; />=0,04) и лнзиноприлом (136/75 мм рт. ст.;/КО,001) [25]. Различие в I -2 мм рт. ст. не кажется уж столь несущественным, если принять во внимание, что по результатам мстаанализа 61 проспективного исследования снижение систолического АД на 2 мм рт. ст. приводило к уменьшению риска летальной ИБС и летального инсульта па 7 и 10% соответственно [26[. Исследованием ALLHAT не установлено различий по частоте первичных конечных точек (коронарных событий) между ТД, ИАПФ и дигидропиридиновыми БКК [25]. Ингибиторы АПФ по сравнению с диуретиками оказались хуже в отношении предупреждения развития инсульта (ОР 1,15; 95% ДИ 1,02-1,30; />=0,02), всех сердечно-сосудистых осложнений (ОР 1.10; 95% ДИ 1.05- 1,16;/>=0,001) и сердечной недостаточности (ОР 1,19; 95% ДИ 1.07-1,31; />=0,001). Терапия амлодипином в сравнении с хлорталидоиом также сопровождалась значительной частотой развития хронической сердечной недостаточности (OP 1.38; 95% ДИ 1,25- 1,52; />=0,001). Обычно указывается, что в исследовании ALLHAT около 1/3 больных были афро-американцы, у которых, как известно, ИАПФ малоэффективны.
В исследовании ANBP-2 (Second Australian National Blood Pressure Study) у 6083 пожилых пациентов ИАПФ имели преимущество перед диуретиками и предотвращении сердечно-сосудистых событий, несмотря на одинаковое снижение АД (ОР 0,89; 95% ДИ 0,79-1,00; />=0,05) |27|. Результаты более выражены в группе мужчин (ОР 0,83:95% ДИ 0.7 I -0.97). В группе ИАПФ наблюдалось достоверное снижение частоты несмертельиых
Таблица 3. Относительный риск (ОР) сердечно-сосудистых конечных точек в рандомизированных контролируемых исследованиях по лечению АГ с использованием диуретиков в низких и высоких дозах в качестве препаратов первой линии
Терапия первой линии ОР (диуретики против плацебо)
инсульт ИБС застойная сердечная сердечно-сосудистая недостаточность смертность
Диуретики в высоких дозах (50-100 \лг) Диуретики в низких дозах ( 12,5-25.0 мг)
0,49 0,66
0,99 0,72
0,17 0,58
0,78 0,76
Таблица 4. Первичные конечные точки: "новые" против "старых" антигипертензивных препаратов
Исследование Число пациентов "Новый" препарат "Старый" препарат Р
САРРР 10 985 Каптоприл БАБ/диуретик 0,52
ST0P-2 6614 ИАПФ/БКК БАБ/ГХТ 0,52
NORDIL 10 948 Дилтиазем БАБ/диуретик 0,97
INSIGHT 6321 Нифедипин GITS ГХТ 0,34
LIFE 9193 Лозартан Атенолол 0,02
Примечание. САРРР - Captopril Prevention Project, STOP-2 - Swedesh Trial in Old Patients with Hypertension-2, NORDIL - Nordic Diltiazem Study. INSIGHT - The Intervention as a Goal In Hypertension, LIFE - Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study.
vvww.consilium-medicum.com
Артериальная гииертензия Том 1 1 N"4
сердечно-сосудистых событий (14%; />=0,03) и смертельного/несмертельного инфаркта миокарда (32%; />=0,04). Напротив, вероятность развития смертельного инсульта была выше в группе ИАПФ по сравнению с группой диуретика (ОР 1,91; 95% ДИ 1,04-3,5;/Ю,01).
В антигипертензивной ветви исследования ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) сравнивалось влияние "старого" (БАБ±диуретик) и "нового" (БКК+ИАПФ) аитигипертепзивпых режимов на частоту нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС [28]. Вследствие досрочного окончания исследования и широкого применения стати нов не достигнуто запланированное количество первичных конечных точек (запланировано 1150, достигнуто 859). Амлодипин/пе-рппдоприл имел преимущество перед атенололом/тиа-зидом по всем основным сердечно-сосудистым событиям (фаталыплй/нефатальный инсульт: ОР 0,77; 95% ДИ 0,66-0,90;/>=0,0007; все сердечно-сосудистые события и реваскуляризация: ОР 0,84; 95% ДИ 0,77-0,90; /><0,0001; сердечно-сосудистая смертность: ОР 0,76; 95% ДИ 0,65-0,91; р=0,0017), общей летальности (ОР 0,86; 95% ДИ 0,78-0,96;/>=0,005). Полученные результаты следует интерпретировать с определенной осторожностью, они могут быть связаны со взаимодействием между исследуемыми аитишпертензивиыми препаратами и сгатинами. Кроме того, терапия в группе "старого" режима начиналась не с диуретика, а с БАБ. Выбор антигипертензивной терапии для пациентов, получающих и не получающих статины, требует дальнейшего анализа.
Таким образом, в рандомизированных контролируемых исследованиях доказано, что диуретики также или в большей степени, чем любые из других классов апти-гипертензивиых препаратов, эффективны в отношении снижения АД м влияния на сердечно-сосудистые исходы, отличаются хорошей переносимостью.
Характер и выраженность метаболических эффектов ТД и их клиническое значение
Одним из основных аргументов против приоритетного применения ТД в качестве препаратов первого выбора являются отрицательные метаболические эффекты (влияние на углеводный и липидный обмен, обмен мочевой кислоты), электролитные нарушения.
Препарат является существенным фактором в манифестации сахарного диабета (СД), если число пациентов с развившимся СД на фоне препарата больше, чем при естественном течении болезни, или метаболические изменения сопровождаются ухудшением реальных клинических исходов. Основные классы лекарственных препаратов могут по-разному влиять на частоту новых случаев СД, хотя настоящая доказательная база недостаточно убедительна.
В одном из наиболее методологически качественных когортных исследований - ARIC (Atherosclerotic Risk in Community cohort, n=13 877) при анализе подгруппы с АГ (п=3804) терапия ТД (по сравнению с нелечеными больными) не сопровождалась увеличением частоты СД (ОР 0,91; 95% ДИ 0,73-1,13), так же как и терапия ИАПФ (ОР 0,98; 95% ДИ 0,72-1,34) и БКК (ОР 1,17; 95% ДИ 0,83-1,66) [29]. Напротив, терапия БАБ приводила к возникновению новых случаев диабета (ОР 1,28; 95% ДИ 1,04-1,57; р<0,05).
Данные плацебо-контролируемых исследований о влиянии ТД на развитие диабета свидетельствуют о недостоверном увеличении новых случаев СД 'типа 2 на фоне терапии ТД. Так, основанная на ТД терапия ассоциировалась со статистически недостоверным повышением частоты СД типа 2 в исследовании SHEP (хлор-тал идон против плацебо: ОР 1,2; 95% ДИ 0,9-1,5) [15] и EWPHE (триамтерен+ГХТ± метилдопа против плацебо:
ОР 1,5; 95% ДИ 0,85 -2,6) [14]. Post hoc-анализ, использованный в обоих исследованиях, сужает возможность интерпретации данных. Ограничением исследования SHEP является то, что 33% больных в ветви плацебо к концу исследования получали аптигипертензивную терапию. В исследовании EWPHE размер выборки был недостаточным, оценка новых случаен СД основывалась на сообщениях врачей.
Противоречивы данные рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивалось действие различных классов антигипертензивных препаратов на развитие диабета. В исследовании INSIGHT (The Intervention as a Goal in Hypertension) терапия, основанная на нифедипине, сопровождалась значимым уменьшением новых случаев диабета по сравнению с терапией, основанной i ia амилориде/гидрохлоргиази-де: ОР 0,77; 95% ДИ 0.62-0,96 [23], однако отсутствуют данные о процентном соотношении пациентов, леченных атенололом и эналаприлом в качестве препаратов второй линии, способных оказать влияние на метаболизм глюкозы. В исследовании ALLHAT диабет развивался реже в группах лечения амлодипином (ОР 0,80; 95% ДИ 0,64-0,99) и лизиноприлом (ОР 0,70; 95% ДИ 0,56-0,86) по сравнению с терапией хлорталидоном [25]. Существенным ограничением анализа стало определение уровня глюкозы натощак в конце исследования только' у 38% пациентов. Не выявлено статисто чески значимых различий в частоте новых случаев диабета при терапии, основанной на ТД или БАБ, поданным исследования HAPPHY (Heart Attack Primary Prévention in Hypertension trial): OP0.88:95% ДИ 0,65- 1,19 [30]. Ограничениями HAPPHY являются открытый дизайн, post hoc-анализ, терапия обоими исследуемыми препаратами у 4% больных.
В ряде исследований сравнивали комбинированную терапию ТД/БАБ с другими лекарственными препаратами. В исследовании САРРР в группе леченных капто-прилом частота новых случаев диабета оказалась ниже (ОР 0,79; 95% ДИ 0,67-0,94) [20]. ТД были препаратами второй линии в ветви ИАПФ. В исследовании NORDIL терапия дилтиаземом сопровождалась недостоверно меньшей частотой новых случаев диабета в сравнении с комбинированной терапией ТД/ББ (ОР 0,87; 95% ДИ 0,73-1,04) |22]. В исследовании ALPINE (Antihyperten-sive Treatment and Lipid Profile in a North of Swecien Effi-cacy Evaluation) y пациентов с впервые выявленной AT терапия, основанная на кандесартане, ассоциировалась со снижением частоты новых случаев диабета типа 2 по сравнению с терапией, основанной на ГХТ (ОР 0,13; 95% ДИ 0,02-0,99). Почти 71% пациентов получали фе-лодипин в ветви каидесартана, 84% пациентов получали атенолол в группе ГХТ. Широкий диапазон ДИ отражает тот факт, что выявлено только 9 новых случаев диабета [31]. В исследовании STOP-2 лечение, основанное на БКК или ИАПФ, по сравнению с комбинированной терапией ТД/ББ не сопровождалось достоверным снижением новых случаев диабета (ОР 0,96; 95% ДИ 0,72-1,27 для ИАПФ и ОР 0,97; 95% ДИ 0,73-1,29 для БКК) [21]. В исследовании LIFE продемонстрировано уменьшение частоты СДтипа 2 в группе терапии, основанной на лозартане, по сравнению с основанной на атенололе, у больных АГ с ГЛЖ ОР 0,75, 95% ДИ 0,63-0,88 [24]. ТД были препаратами второй линии, не сообщается о числе пациентов, получавших ТД в каждой из групп исследования.
В исследовании ALLHAT в группе хлорталидона по сравнению с лизиноприлом и амлодипином чаще регистрировались неблагоприятные метаболические сдвиги (табл. 5) [25J.
Ни в одном из завершившихся исследований новые случаи С7Д i le рассматривались как первичная конечная
Артериальная гипертензия Том 1 1 №4
www.consilium-medicum.com
точка. Противоречивость результатов исследований также может быть обусловлена различиями дизайна и продолжительности, размеров выборок, групп сравнения, популяций пациентов, лабораторных методик, лекарственных препаратов и применяемых дозировок. Сложно делать выводы, основываясь на результатах исследований, сравнивающих два антигипертензивных препара та и более, поскольку полученные данные мо-iyr в равной мере о тражать как положительный эффект одного препарата, так и отрицательный другого. Например, результаты LIFE и INSIGHT могут свидетельствовать о побочном влиянии на метаболические показатели БАБ или ТД или о благоприятных последствиях терапии ИЛПФ или БКК. Во многих исследованиях в качестве средств второй линии использовались препараты, способные оказывать влияние па метаболизм глюкозы. Этим фактом можно было бы пренебречь при относительно равном числе пациентов, получающих препараты второго ряда в каждой группе исследования, однако эти данные не всегда доступны [32|.
Каково же клиническое значение неблагоприятного влияния терапии 'ГД па метаболизм глюкозы? 11ссмотря па значительную частоту новых случаев диабета в группе диуретика в исследовании INSIGHT, не обнаружено различий по сердечно-сосудистым исходам (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, события ИБС) [23]. В исследовании ALLHAT частота фатальных и исфатальных инфарктов миокарда была сопоставима как у больных с диабетом, так и без него в группе лечения диуретиком [25].
Одним из контраргументов служит утверждение О недостаточной длительности наблюдения, не позволяющей оценить основные осложнения СД и его отрицательное влияние на показатели заболеваемости и смертности. Проведем анализ выживаемости пациентов, принимавших участие в исследовании SIILP (п=4732), при этом средняя продолжительность наблюдения составила 14,3 года (включая дли тельность SHF.P 4.3 года) [33]. Установлено, что сердечно-сосудистая смертность в группе лечения хлорталидоном (I1)",,) была ниже, чем в группе плацебо (22%>: ОР 0.85: 95"., ДИ 0,75-0,97; /КО,05). Следует подчеркнуть, что к моменту завершения самого исследования SHF.P различия между группами активной терапии и плацебо по уровню общей и сердечно-сосудистой смертности были недостоверны.
Наличие СД при включении в исследование (п=799) ухудшало прогноз и ассоциировалось с повышением сердечно-сосудистой (ОР 1,66:95% ДИ 1,41-1.95) и общей (ОР 1,51; 95% ДИ 1.35-1,69) смертности. Развитие-диабета I» период исследования у больных, не получающих активной терапии (п=169; 8.7%). также было связано с ухудшением сердечно-сосудистых исходов (ОР 1,56; 95% ДИ 1,12-2,18) и увеличением общей смертности (ОР 1,35; 95% ДИ 1,05- 1,73). Напротив, новые случаи диабета у больных на фоне терапии хлорталидоном (n=258; 13,0%) значимо не влияли на сердечно-сосудистую (ОР 1,04: 95% ДИ 0,75- 1,46) и общую (ОР 1,15; 95% ДИ 0,93-1.43) смертность. Различия в частоте новых случаев диабета между группами активной терапии и плацебо достоверны (/КО,0001).
Больные, у которых диабет развился в процессе терапии ТД, имели лучший прогноз, чем пациенты с исходным наличием диабета. Обнаружены различия в уровнях гликемии у больных с развитием диабета на фоне терапии хлорталидоном (136,1 ±30,8 мг/дл) и пациентов с новыми случаями диабета в группе плацебо (1-13.8+49,8 мг/дл. /?=0,055) или наличием диабета при включении (157.1+55,4 мг/дл,/>=0,001). У больных с новыми случаями диабета в группе хлорталидона но сравнению с плацебо реже выявлялась протеинурия (14,3% против 20,6%, /3=0,005). У пациентов, имевших диабет, терапия диуретиками в отличие от плацебо при длительном наблюдении ассоциировалась со снижением как сердечно-сосудистой (ОР 0,69; 95% ДИ 0,53-0,85), так и общей (ОР 0,81; 95% ДИ 0,68-0,95) смертности. Итак, терапия хлорталидоном при длительном наблюдении улучшала выживаемость, особенно пациентов с СД.
Опубликован анализ 27 рандомизированных контролируемых исследований (п=158 709, из них 33 395 с (УД), сравнивающих влияние "старого" и "нового" режимов антигипертеизивной терапии на сердечно-сосудистые события п смертность у пациентов с АГ в зависимости от наличия (71, [34]. 11с выявлено различий в снижении частоты основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с наличием или отсутствием диабета при терапии, основанной на ИАГ1Ф, БКК, блокаторах ангиотензиновых рецепторов и диуретиках/БАБ. Показано. что более "жесткий" контроль АД сопровождается 31 шчителы 1ым снижетicm oci совиых сердеч!ю-сосуди-стых событий у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД фН),03).
Таблица 5. ALLHAT: метаболические эффекты (в %) хлорталидона, лизиноприла, амлодипина
Показатель Хлорталидон Лизиноприл Амлодипин
Калий <3,5 ммоль/л 8,5 0.8 1,9
Глюкоза > 1 ммоль/л 32,7 28,7 30.5
Новые случаи сахарного диабета 11.6 8,1 9,8
Холестерин >6,2 ммоль/л 14,4 12,8 13,4
Таблица 6. Влияние терапии, основанной на ТД, на уровень холестерина сыворотки крови в рандомизированных клинических исследованиях
Исследование/длительность Различия исходно/активная терапия
Berglund and Anderson, 6 лет -12
MRC Trial, 3 года (мужчины/женщины, лечение/плацебо) 0/-1/-5/-4
MAPHY 6 лет -1
HDFP, 4 года (специальное вмешательство). Высокие дозы диуретиков -9
Oslo, 4 года (лечение/контроль) + 1/+2
EWPHE, 3 года (лечение/плацебо) -18/-20
MRC in Elderly (лечение/плацебо) +4/+4
Jeunematre и соавт., 20 мес +4
TOMHS, 2 года (лечение/плацебо) -4,5/-5,1
VA Multi-drug, 2 года -
MRFIT, 6 лет (специальное вмешательство/обычное наблюдение) -18/-14
SHEP, 3 года 3,2
Примечание. MRC - Medical Research Council Study, MAPHY Metoprolol Atherosclerotic Prevention in Hypertension, HDEP - Hypertension Detection and Follow-up Program, MRFIT - Multiple Risk Factor Intervention Trial.
ww w.consilium - med icum .com
Артериальная гипертензия Том 1 1 N°4
Итак, несмотря на потенциально отрицательное влияние диуретиков на метаболизм глюкозы, терапия этим классом препаратов приводит к снижению сердечнососудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ. Любые возможные отрицательные метаболические эффекты терапии 'ГД компенсируются положительным влиянием на другие сердечно-сосудистые конечные точки и общую смертность.
Известно, что применение относительно высоких доз ТД в течение первого года лечения может сопровождаться повышением уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности от 5 до 7% без существенного влияния на холестерин липопротеидов высокой плотности [35]. Сохраняются ли эти изменения на фоне длительной терапии и каково их клиническое значение? Ни в одном из длительных рандомизированных контролируемых исследований не выявлено повышения уровня сывороточного холестерина на фоне терапии ТД по сравнению с плацебо (табл. 6) [35].
В исследовании SHEP в группе активной терапии хлорталидоиом снижение частоты инсультов. ИБС, сердечно-сосудистых заболеваний не зависело от исходного уровня холестерина (табл. 7) 115].
В исследовании ALPINE в группе лечения, основанной на ТД, отмечено повышение уровня триглицери-дов, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (табл. 8) [311.
Таким образом, влияние длительной терапии ТД на уровень холестерина минимально и, возможно, имеет ограниченное клиническое значение. Пациенты могут получать ТД независимо от исходного уровня липидов, особенно учитывая возможность терапии статинамн.
Наиболее частым проявлением отрицательного влияния ТД на электролитный баланс является гипокалие-мия. Возможность развития гипокалиемии определяет ся различными факторами, наиболее существенными из них являются исходное содержание калия в организме и используемые дозы препаратов. Терапия ГХТ в суточной дозе 50-100 мг сопровождается снижением
уровня калия сыворотки на 0,5-0,8 мЭкв/л, в дозе 25 мг - на 0,3-0,4 мЭкв/л соответственно [35]. Минимальное влияние на уровень сывороточного калия наблюдается на фоне терапии ГХТ 12,5 мг/суг. Насколько значима вызванная ТД гипокалиемия?
В исследовании МКПТ у больных с патологически измененной ЭКГ в группе специального вмешательства (высокие дозы хлорталидона) по сравнению с обычной терапией (меньшие дозы ТД) наблюдалось недостоверное увеличение смертности от ИБС (табл. 9) [36]. Возможно, это связано как с повышением индекса массы миокарда левого желудочка при наличии коронарного атеросклероза, так и с гипокалиемией, связанной с диуретической терапией.
В тщательно спланированном исследовании с 24- и 48-часовым мониторированием ЭКГ не обнаружено достоверного увеличения желудочковых нарушений ритма на фоне терапии высокими дозами (100 мг/суг) ГХТ (табл. 10) [37].
Значимым последствием гипокалиемии может быть снижение положительного влияния терапии 'ГД на сердечно-сосудистые исходы: в исследовании БНЕР не показано преимуществ активной терапии в сравнении с плацебо при уровне калия менее 3,5 ммоль/л. что обратимо при восполнении калия (табл. 11) [38].
Другие нарушения ионного состава плазмы (гипона-триемия, гипомагниемия, гиперкальциемия) при терапии ТД встречаются нечасто. Гипонатриемия чаще наблюдается у пожилых женщин в начале активной терапии (в первые 2 нед). Снижение внутриклеточного магния взаимосвязано с индуцированной диуретиками гипокалиемией. Клиническая значимость гипомагние-мии на фоне терапии ТД неясна [39].
При лечении высокими дозами ТД выраженный диурез может приводить к развитию гипохлоремического алкалоза незначительному повышению уровня бикарбонатов.
Использование высоких доз ГХТ может приводить к существенному повышению в сыворотке крови уровня мочевой кислоты, что связано с усилением ее реабсорб-
Таблица 7. ЭНЕР: снижение уровня событий (в %) в течение 5 лет в группе активной терапии хлорталидоном в зависимости от уровня исходного холестерина
Событие Холестерин, мг/дл
<216 216-251 >251
Инсульт -37 -17 -45
ИБС -31 -29 -24
Сердечно-сосудистые заболевания -28 -38 -31
Примечание. Приведено по возрасту, полу, расе, курению, исходному САД и ДАД, уровню холестерина, анамнезу инфаркта миокарда, инсульта или диабета, времени обучения.
Таблица 8. ALPINE: изменения уровня липидов под влиянием ГХТ и кандесартана
Кандесартан ± фелодипин (п=196) ГХТ ± атенолол (п=196) р
исходно 1 год исходно 1 год
Общий холестерин, мг/дл 229 223 225 227 0,06
Липопротеиды высокой плотности, мг/дл 53 53 53 51 0,003
Липопротеиды низкой плотности, мг/дл 147 142 145 142 >0,20
Триглицериды, мг/дл 143 147 134 173 0,001
Таблица 9. МЯР1Т: смертность от ИБС в группах специального вмешательства (высокие дозы хлорталидона) и обычной терапии
Показатель Смерть от ИБС (на 1000 обследованных) специальное вмешательство обычная терапия
АГ с измененной ЭКГ ЭКГ покоя в норме 29,2 17,7 15,8 20,7
Артериальная гипертензпя Том l I №4
www.consilinm-medicum.com
ции в проксимальных канальцах. Данный эффект является дозозависимым. Гиперурикемия может провоцировать подагрический приступ и ослаблять положительное влияние диуретической терапии на сердечнососудистые исходы [39]. В исследовании SHEP повышение мочевой кислоты более 0,06 ммоль/л в группе активной терапии сопровождалось таким же уровнем сердечно-сосудистых событий, как и в группе плацебо [15].
Терапия ТД приводит к повышению плотности кости. Однако данное положительное влияние ТД практически не обсуждается. В исследовании SHEP у 43 женщин выявлено значительное положительное влияние хлор-тал идон а на плотность кости [40]. В нескольких исследованиях оценивалось, улучшает ли ГХТ плотность кости, изучались возможные механизмы этих эффектов. В рандомизированном двойном слепом 2-годичпом исследовании сравнивали ГХТ (50 мг/сут) и плацебо у 138 здоровых женщин в постменопаузе [411. В группе активной терапии обнаружено значительное влияние на общую плотность костей голени и предплечья и отсутствие влияния на позвоночник, шейку бедренной кости. В группе терапии ГХТ выявлено повышение резорбции кальция почечными канальцами. На фоне активного лечения наблюдалось снижение активности общей и ко-стио-специфичной щелочной фосфатазы.
В другом исследовании изучалось влияние ГХТ в дозах 25 или 12,5 мг против плацебо на плотность кости у мужчин и женщин [42]. Длительность исследования 36 мес, число пациентов 320 в возрасте 60-79 лет. Наблюдалась дозозависимая связь между ГХТ и степенью изменения плотности кости бедра и позвоночника. Более выраженное влияние отмечено у женщин. Выявлено до-зозависимое значимое благоприятное влияние ГХТ на маркеры образования кости (N-телопептид и остео-кальцин).
ТД приводят к снижению экскреции кальция с мочой и повышению плотности костей, а способны ли они предотвращать переломы, что особенно важно для пожилых пациентов с осгеопорозом? По данным когорт-ного исследования с участием 7891 пациента старше 55 лет (средний возраст 68,9 года), терапия ТД в течение 1 года сопровождалась статистически значимым снижением риска перелома бедра (ОР 0,46; 95% ДИ 0.21 -0,96) по сравнению с больными, не получавшими лечения диуретиками. Однако через 4 мес после прекращения терапии ТД риск переломов возвращался к показателю до лечения [43].
Таким образом, неблагоприятное влияние длительной терапии ТД в низких дозах на углеводный и липид-иый обмен, электролитный баланс минимально.
Индапамид ретард - диуретик с нейтральным метаболическим профилем и доказанным кардиопротективным потенциалом
Эффективным и метаболически нейтральным анти-гипертензивным средством из класса диуретиков, обладающим органопротективным действием, является индапамид SR. Индапамид - производное сульфонамида, содержит индольное кольцо. По фармакологическим свойствам близок к ТД. В таблетках ретард активное вещество находится в специальном матриксе-иосителс, ч то обеспечивает постепенное высвобождение индапа-мида в желудочно-кишечный тракт, максимальная концентрация достигается через 12 ч после однократного приема внутрь 1 таблетки ретард 1,5 мг [44].
Органопротективное действие индапамида доказано. В рандомизированном двойном слепом плацебо-кон-тролируемом исследовании PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study, n=5665, в анамнезе - инсульт или транзиторная ишемическая атака, средний возраст 60 лет, продолжительность наблюдения 3 года) снижение АД на 5/2 мм рт. ст. на фоне терапии нндапамидом в дозе 2,5 мг/сут сопровождалось снижением риска повторного фатального и нефатального инсульта (ОР 0,71; /Х0,001) [45]. Результаты исследования PATS послужили основанием для установления в рекомендациях ОНК VII и ВОЗ/МОАГ (2003 г.) показания к применению ТД как вторичной профилактики инсультов [2, 3].
По результатам исследования LIVE (Left Ventricular I lypertrophv: Indapamide versus Enalapril. n=505, длительность лечения 12 мес), у больных мягкой и умеренной АГ с верифицированной при эхокардиографии ГЛЖ при сопоставимом снижении АД установлен достоверно более выраженный регресс ГЛЖ на фоне лечения индапамидом SR (1,5 мг/сут) по сравнению с эналапри-лом (20 мг/сут) (-6, 5 г/м-; р=0,013; -4.3 г/м- при приведении к исходным значениям;р=0,049) [46J. Поскольку ГЛЖ является независимым фактором риска сердечнососудистых осложнений, доказанная способность индапамида влиять на регресс ГЛЖ является важным преимуществом препарата.
Другим независимым фактором риска сердечно-со-судистых осложнений является МАУ, являющаяся ранним маркером нарушения функции почек [47]. МАУ предполагает наличие эндотслиальной дисфункции.
Таблица 10. Желудочковая эктопия у пациентов с ГЛЖ или без таковой до и после терапии ГХТ (50-100 мг/сут в течение 4нед)
Показатель До терапии Диуретик До терапии Диуретик
ГЛЖ есть (п=28) ГЛЖнет(п=16)
Толщина задней стенки ЛЖ, см 1,39 - 1,03
Калий, мЭкв/л 4,06 3,39 4,10 3,33
Желудочковая экстрасистолия 16,6 10,1 2,1 3,0
Парные экстрасистолы 123 15 6 3
Количество эпизодов желудочковой тахикардии 5 3 2 0
Таблица 11. SHEP: индуцированная хлорталидоном гипокалиемия и прогноз через 1 год лечения
Осложнения (на 1000 пациентолет) Активное лечение Плацебо
К >3,5 ммоль/л (п=1951 ) К'<3,5 ммоль/л (п=151) К >3,5 ммоль/л (п=2003)
Любое СС-осложнение 27,9 50,0' 41,2*
ИБС 14,2 25,8* 16,8'
Инсульт 9.1 22,3' 16.5*
Общая летальность 24,5 13,5 22,5
Примечание. ' - достоверные различия по сравнению с лечеными пациентами с нормальным уровнем калия.
w w w. con s i I i u m - med ic и m .со m Артериальная гипертспзия Том 1 I №4
224 ______обзоры
инсулинорезистснтности, гиперинсулинемии, дисли-пидсмии, гиперкоагуляции. Место МАУ - одна из несогласованных позиций в современных рекомендациях по АГ. Если в ОНК VII МАУ рассматривается как сердеч-но-сосудистый фактор риска, то согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ, ЕОГ/ЕОК и ВНОК наличие МАУ свидетельствует о поражении органов-мишеней [2-5|. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании NESTOR (Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with L Microalbuminuria, n=570, продолжительность лечения 12 мес) впервые показана способность тиазидоподобного диуретика индапамида SR (1,5 мг/суг) существенно (на 35%) уменьшать МАУ, оцениваемую по соотношению альбумин/креатинин в ночной порции мочи у больных АГс СД гипа 2 [48]. По антипротеинурическому эффекту индапамид не уступал представителю эталонного нсфропротективиого класса ИАПФ эналаприлу (ОР 1,08; 95% ДИ 0,89-1,31). Получено подтверждение выраженной антигипертен-зивной активности, метаболической нейтральности и нефропротективного действия индапамида, что делает возможным его применение в качестве одного из средств первого выбора для лечения пациентов с АГ и СД типа 2, а потенциально - как дополнительный к ИАПФ препарат при необходимости комбинированной терапии.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании X-celleni (п=1758, п=388, средний возраст 59 лет) сравнивалась антиги-пертензивная эффективность и переносимость индапамида SR, амлодипина и кандесартана у больных АГ, в том числе с ИСАГ [49]. Снижение систолического АД в общей группе и у больных с ИСАГ на фоне терапии исследуемыми препаратами сопоставимо. В общей группе терапия индапамидом SR по сравнению с амлодипином сопровождалась более выраженным снижением пульсового АД (на 9,3 и 7,3 мм рт. ст. соответственно /КО, 1 ). У больных с ИСАГ (п=388) в группе лечения индапамидом SR по сравнению с амлодипином и канде-сартаном также наблюдалось более выраженное снижение пульсового АД (на 17,4: 13,3 и 13,7 мм рт. ст. соответственно, достоверность различий между индапамидом SR и амлодипином /КО, 1 ) вследствие меньшего влияния на уровень диастолического АД. На фоне терапии индапамидом SR у больных с ИСАГ не отмечено существенной динамики диастол ического АД по сравнению с исходными значениями (повышение на 0,5 мм рт. ст.. недостоверно) в отличие от терапии амлодипином и кандесарганом (снижение на 3,0 и 2,6 мм рт. ст. соответственно). Различия в динамике диастолического АД между индапамидом SR и амлодипином достоверны. По данным СМАД. в группе больных с ИСАГ индапамид SR по сравнению с амлодипином более эффективен в отношении снижения систолического АД (на 9,8 и 2,9 мм рт. ст.) [50].
В 14 региональных центрах Российской Федерации в рамках Российской научно-практической программы "АРГУС" проводилось открытое несравнительное многоцентровое исследование эффективности и переносимости арифона ретард при приеме внутрь 1,5 мг/сут однократно в течение 3 мес у больных АГ старше 55 лет [51]. Через 3 мес монотерапии положительный эффект лечения отмечен у 92,4% больных. Степень снижения систолического, диастолического и пульсового АД в положении лежа составила 20,2, 13,2 и 27,5% соответственно. стоя - 19,4, 11,8 и 26,9% по сравнению с исходными значениями (/><0,001 ). В общей группе наблюдения нормализация АД зарегистрирована у 51,8% пациентов. У больных СД типа 2 (п=103) частота положительного эффекта лечения составила 60,8%, достижения целевого АД (<130/85 мм рт. ст.) - 31,4%. Гипокали-
смия 3,0-3,5 ммоль/л в группе наблюдения на различных этапах лечения отмечена у 3,4% пациентов (62,7% из них были старше 65 лет), гипокалиемии <3,0 ммоль/л выявлена у 0,2% больных. Лечение арифоном ретард не привело к выраженным изменениям концентрации креатииииа, глюкозы, мочевой кислоты сыворотки. В общей группе наблюдения достоверно снизился холестериновый индекс атерогенности, а также общий холестерин (с 6.49 до 5,92 ммоль/л;/;<0,01) и холестериновый индекс атерогенности (с 5,15 до 4,1;/КО,001) у пациентов с исходной дислипидемией.
Таким образом, индапамид SR - метаболически нейтральный диуретик с высокой антигипертензивной эффективностью и доказанным кардио- и пефропротек-тивным действием.
Заблуждения и ошибки в отношении терапии диуретиками
В отношении терапии диуретиками существуют некоторые распространенные заблуждения. Так, не доказан кардио- и нефропротективный эффект ГХТ в суточной дозе 12,5 мг. Хлорталидон не эквивалентен по эффектам ГХТ. Нормальный уровень креатииииа сыворотки еще не означает неизмененной функции почек.
Среди типичных ошибок при лечении диуретиками следует отметить преждевременную смену тактики терапии (ГХТ -12 мед, индапамид - 6 иед), применение двух диуретиков с одинаковым механизмом действия, назначение тиазидных калийсберегающих диуретиков при сниженной функции почек, применение ТД при низком сердечном выбросе, сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, аспирином, стероидами, антиаритмическими средствами I и III классов, теофилл и ном и р ,-адреномимети-ками.
Для профилактики гипокалиемии. индуцированной диуретиками, рекомендуется использование минимальных доз диуретиков, уменьшение потребления натрия до 2,5 мг/сут, увеличение потребления калия, применение диуретиков в составе комбинированной терапии.
Начальная суточная доза ГХТ доя молодых составляет 25 мг, для пожилых - 12,5 мг, максимальная - 50 мг. Терапия хлорталидоном начинается у молодых с 12,5 мг/суг, у пожилых - с 6,25 мг/сут, максимальная суточная доза - 25 мг. Индапамид используется в дозе 1,5 мг/сут.
Итак, диуретики являются дешевым эффективным классом антигипертензивных препаратов. Подтверждены неблагоприятные метаболические эффекты диуретиков, в том числе для ТД в низкой дозе. Однако их выраженность минимальна, а клинические последствия приемлемые. Индапамид SR - диуретик с нейтральным метаболическим профилем и доказанным кардио-протективным потенциалом. Диуретики являются средством выбора для лечения большинства случаев АГ независимо от возраста, пола и наличия СД.
Литература
1. Kearney I'M. Whelton М Reynolds К et eil. Lancet 200$;365:217-23.
2. Chabcmitm Л Г. Bakris GL, Black ПК et al. Hypertension 2003:42: 1206-52.
3.2003 World Health Organization (WIK»/International Society of Hypertension (ISH) statement on management oj hyperlension.J Hypertem 2003:21: 19X3-92.
4.2003 European Society ojHypertension-European Society ofCardiolo®' guidelines for the management of arterial hypertension.J Hyperlens 2003; 21: 10П-53.
5. ЕЦюфитюпика, диагностика и лечение артериальной гипертеп-;ши. Российские рекомендации (шпорой пересмотр). Кардиваскумяр-ная терапия и профилактика. Приложение, 2004-(>. Williams В. Рои И er,\'К. Brown MJ et al. BMJ 2004:328:634-40. -. Hansson L. /.cmchettiA. Carruthers SC et al. Lancet /998; 351: 1755-62. 8. Wolf-Maier K, Cooper KS. Banegas JR et at. /'AMA 2003; 289:2363-9.
Артериальная гииертензия Том 11 N<4_www.consilium-medicum.com
9. Koóanaaa >1</L CKnu;iKomJlA„ KomoecKoa IOB. u <)/>. Kapdua'/oivui. 2001; 11.
10. Veterans Affairs Cooperative Study Group.JAMA ¡967; 202: 1028-34-
1 /. Veterans Affairs Coopera tit <e Study (¡roup.}AMA 1970; 213: II4. i-52.
12. Hansson L. DahtofBEkbom l et al. Circulation 19X4: 69: (íóB-^á
13. Psaty BM, Smith ÑL, Siscovick DCet a!.JAMA IW: 27": "39-45. 14- Fletcher A Amety A, Birkenbager Wet al.f Hipertens 1991; 9: 225-2230.
15. Sat >age PH. PresselSL Curb D el a!. Arch Intern Med 1998; / 58: "41-51.
16. Hemsson /„ DahlofB, Ekbom l et at. Cardiovasc Drugs Tber 1991; 4 (Suppl. 6): 1253-5-
17. Psaty BM, Lumley T. Furberg CD el a!. J AMA 2003; 289:2534-44-
18. Medical research counsil working party. Medical research coumil trial to treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992: 304:405-12.
19. NeatonJD. Grimm W, Primas RJ el al.JAMA 1993; 270: 713 -24.
20. Hansson L. Lindholm Ul. Niskañen L et at. Umcet 1999:3 53:6 / / -6.
21. Hansson L Lindholm l-H. Ekbom 7'el at. Ibid 1999:.i54: l~51-6.
22. Hansson L.lledner T.Jttnd-Jobansen Pel al.Ibid2000:356:359-65.
23. Manda G, Broun M, CastaigneA et al. Hipertensión 2003:41:431 -36. 24■ DablaJ'B. Devereux RB. Kjeidsen SE et al. Umcet 2002; 359: 995-1003.
2 5. ALLHA 7' Officers and Coordinators for the ALU I A T Collaborative Research Group. JAMA 2002:288:2981 -97■
26. Leivington S el at. Umcet 2002; 360: 1903 -13-2 7 Wing LM. Reid CM. Ryan P et at. N Engl J Med 200. i; 348: 583 -92.
28. Sever PS. Dahof B.American College of Cardiology 2005 Scientific Sessions: March 6-9.2005; Orlando: PI. 2005.
29. Cress 7IV. Nielo Ef Shahar H et al..V 1-ngl/ .1 led2000;. 142: 905-12.
30. Wilbelmsen L Betglund G, Elmfeldl D et al. / Hipertens 1987; 5; 560-72.
31. Lindholm LH, PerssonM.AIaupovicPet al. Ibid2003; 21:1563-74-
32. Pad tea IR, LcmpacisA. Diabetes Care 2004:27:247-5 5.
33. Koslis IB, Wilson AC. Fredenbeiger RS et al. Am I Cardiol 2005; 95: 29-35.
34- Blood Pressure Loit ering Treatment Trialists' Collaboration. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-9. 3 5. MoserM.J Clin Hypertens 2005; ".111 -6.
36. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Am J Cardiol 1985; 55; 1-15.
37. Papademetriou I' BurrtsJE. NotargiacomoA et al.Arch Intern Med 1988; ¡48: 1272-6.
38. Franse LV. PahorM, Di BartM et al. Hypertension 2000; 35: 1025-30.
39. Sica DA J Clin Hypertens 2005; 7: 117-20.
40. Wasnich RD, DavisJW, He YE et al. Osteoporos hit 1995:5:247-51-
41. Raid 1R. Ames RW. Otr- Walker BJ et al. Am J Med 2000: / 09:362- "0.
42. LaCwixAZ. Ott SM. Ichikatva 1. et at. Ann Intern Med 2000; 133: 516-26.
43. Scboofs M. Klijl M, Hofman A el al. Ann Intern Med 2003; 139; 476-82.
44. HemssonL Clin Pharm 1999:37; 1-38.
45- PATS Collaborating Group. Med J (Engl) 1995:108(9): "10- 7. 46. Gosse P. Sheridan P. ZannadE et at./ Hypertens 2000: 18: 1465-75. 47 ValmadridCT, Klein 11 Moss SE et al.Arch Intern Med 2000; 160: 1093-100.
48. Mam /, PuigJG, Kokot F et at.J Hypertens2004; 22:1613 -22.
49. London G. Schmiede R, Calvo C. Ibid 2004:22 (suppl. 2): S384-S113.
50. London G, Schmiede R. Calvo C. Ibid2004:22 (suppl. 2): S384-SI13.
51. KoGanaea )KJf Komoacma IOJB, Bepemcmma Ell. u dp. Kapduaioeun. 2002; 7.
Взаимодействие антигипертензивных и нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущества амлодипина
М.В.Ежов
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ "РКНПК Росздрава", Москва
Введение
Артериальная гипертония (АГ) является основным фактором риска развития инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС). Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность увеличиваются с повышением как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) артериального давления (АД), однако у лиц старше 50 лет САД и пульсовое давление являются лучшими предикторами осложнений, чем ДАД. В большинстве исследований доказано, что адекватное медикаментозное лечение АГ приводит к существенному снижению риска инсульта и коронарных осложнений. В крупном исследовании TOMHS показано, что пять основных групп антигипертензивных препаратов обладают сопоставимым гипотензивным эффектом и не имеют преимуществ между собой в отношении регрессии гипертрофии левого желудочка, изменения уровня лппидов в крови, риска клинических осложнений [ 1J. Результаты исследования ALI.HAT продемонстрировали, что тиазидный диуретик и антагонист кальция амлодипин предпочтительнее ингибитора ангиотензинпревращаклцего фермента (ИАПФ) лизиноирила для профилактики сердечнососудистых осложнений у больных АГ |2|. И другом крупнейшем исследовании ASCOT риск общей смертности снизился на 11 %, развитие коронарных осложнений - на 13% и инсульта - на ¿3% при лечении больных АГс помощью схемы, основанной на амлодиииие, с возможным присоединением периндоприла (по сравнению с применением атенолола с тиазидным диуретиком) [3.1- Ранее в исследовании PREVENT показано аптп-атеросклеротическое действие амлодипина: в сравнении с плацебо его прием приводил не только к замедлению роста бляшек в сонных артериях, но и к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 31% в течение 1,5 года наблюдения [4].
С возрастом неуклонно увеличивается процент поражений опорно-двигательного аппарата. Так, примерно половина лиц старше 65 лет страдают артритами. Большинство из них вынуждены прибегать как к эпизодическому, так и регулярному приему препаратов для снятия болевого синдрома. Поскольку АГ также приобретает широкое распространение с возрастом, возникает сложная задача взаимодействия антигипертензивных средств и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и выбора оптимальной и безопасной схемы лечения при сочетании кардиальиой и мышеч-ио-скелстной патологии. При этом возникает три важных вопроса. Во-первых, всели НПВП имеют одинаковое влияние на АД? Во-вторых, одинакова ли степень изменения АД при приеме НПВП у больных, принимающих различные антигипертензивные препараты? В-трстьих, отличается ли реакция у пациентов на прием НПВП; если да, то что определяет повышение АД?
Данные сравнительных клинических исследований
В рандомизированных исследованиях установлено, что повышение ДАД на 5-6 мм рт. ст. в течение нескольких лет сопровождается увеличением частоты инсульта на 67% и ИБС] на 15% [5]. Это утверждение действительно как для иормотоников, так и гипертоников, но не известно, правомочно ли оно для лиц, принимающих НПВП, так как эти исследования не включали таких пациентов. В двух исследованиях, выполненных в Австралии среди пожилых больных АГ, было показано, что ин-дометацин приводил к повышению АД, успешно до этого контролируемому с помощью эналаприла, и не оказывал влияния на АД)'больных, принимавших амлодипин или фелодипии [6]. Длительность антигипертен-зивной терапии не имеет значения, принимая во вни-
www.cons i 1 i u m-meci icu in.com
Артериальная гипертензия Том 1 1 №4
