CC BY
36
Рецидив лангергансоклеточного гистиоцитоза после трансплантации легких
М.В. Самсонова, А.Л. Черняев, С.Н. Авдеев, К.Ю. Михайличенко, Н.А. Карчевская
В статье представлены основные сведения по лангергансоклеточному гистиоцитозу, включая подробное описание морфологических характеристик заболевания. Описан клинический случай рецидива лангергансоклеточного гистиоцитоза после трансплантации легких.
Ключевые слова: лангергансоклеточный гистиоцитоз легких, трансплантация легких, рецидив, биопсия.
Введение
Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) -гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся пролиферацией клеток дендритической природы (клеток Лангерганса).
Лангергансоклеточный гистиоцитоз относится к редким заболеваниям. Ежегодно выявляют примерно 3-5 случаев ЛКГ на 1 000 000 детей. У взрослых ЛКГ с поражением легких встречается в 3-5% случаев среди всех диффузных паренхиматозных заболеваний легких. Лангерган-соклеточный гистиоцитоз легких чаще обнару-
Мария Викторовна Самсонова - докт. мед. наук, зав. лабораторией патологической анатомии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, ст. науч. сотр. лаборатории патоморфологии ГБУЗ "Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова" Департамента здравоохранения города Москвы. Андрей Львович Черняев - докт. мед. наук, зав. отделом патологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, вед. науч. сотр. лаборатории клинической морфологии ФГБНУ "НИИ морфологии человека", профессор кафедры патологической анатомии и клинической патологической анатомии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Сергей Николаевич Авдеев - докт. мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой пульмонологии лечебного факультета ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Кирилл Юрьевич Михайличенко - науч. сотр. лаборатории патологической анатомии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Наталья Анатольевна Карчевская - канд. мед. наук, науч. сотр. ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Контактная информация: Самсонова Мария Викторовна, [email protected]
живают в возрасте 20-40 лет, преимущественно у курящих лиц (более 90% случаев). Мужчины и женщины страдают ЛКГ приблизительно с одинаковой частотой, заболевание в большинстве случаев описано у европейцев [1, 2].
У взрослых наиболее часто развивается вариант ЛКГ с изолированным поражением легких, однако в 10-15% случаев имеет место мульти-органное поражение, в основном поражаются кожа, лимфатические узлы, гипоталамус и кости [3]. Поражение одного органа - костей, мозга или легкого - обычно наблюдается у пациентов молодого возраста. Примерно у 1/3 пациентов заболевание протекает бессимптомно до момента диагностики, у остальных описано подострое начало болезни, связанное с появлением кашля, одышки при физической нагрузке, слабости. Спонтанный пневмоторакс развивается примерно у 10-15% пациентов. Течение заболевания вариабельно, у части (примерно у 25%) пациентов наблюдается самопроизвольный регресс, приблизительно у 50% имеет место стабильное течение заболевания, и у 25% отмечается про-грессирование процесса [4]. С неблагоприятным прогнозом связывают такие факторы, как пожилой возраст, полиорганное поражение, наличие крупных кистозных полостей в легком по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), резко сниженные показатели диффузионной способности легких, обструктив-ный тип нарушения вентиляции, длительная терапия глюкокортикостероидами и наличие легочной гипертензии [3]. Наиболее распространенной причиной смерти у таких пациентов является дыхательная недостаточность.
Рис. 1. КТВР легких до трансплантации: многочисленные полости с иррегулярными стенками, местами неправильной причудливой формы; левосторонний гидропневмоторакс.
При КТВР органов грудной клетки в большинстве случаев выявляют билатеральные симметричные узелки до 1 см в диаметре, преимущественно в верхних и средних отделах легких. По мере прогрессирования болезни наблюдаются ретикулярные и кистозные изменения с уменьшением числа узелков [5]. При типичном анамнезе и сочетании кистозных полостей и узелков в верхних отделах легких по данным КТВР биопсия легкого не является необходимой для постановки диагноза. Однако такая КТВР-картина встречается довольно редко, обычно обнаруживают либо кистозные полости, либо узелки, что затрудняет диагностику заболевания.
При дифференциальной диагностике по данным КТВР следует помнить, что изолированные кистозные полости характерны для пневмо-цистоза, лимфангиолейомиоматоза, бронхоэкта-зов. При ЛКГ легких кистозные полости различных размеров, тонко- или толстостенные, часто иррегулярные, двухлопастные, в форме листа клевера или причудливой формы, располагаются в верхних и средних отделах легких, не затрагивая реберно-диафрагмальные углы [6].
При макроскопическом исследовании удаленных при трансплантации легких или при аутопсии выявляют подплевральные и внутрилегоч-ные кистозные полости и узелки от 2 до 15 мм в диаметре. Микроскопически на ранних стадиях гистиоцитоза наблюдается картина бронхиоли-та с формированием бронхиолоцентрических и перибронхиолярных гранулем, обычно неправильной лапчатой формы, в состав которых входят пигментированные макрофаги, гистиоциты Лангерганса, а также плазматические клетки, лимфоциты, эозинофилы в различном соотно-
шении. Клетки Лангерганса отличают крупный размер (15-25 мкм), эозинофильная цитоплазма с плохо очерченными границами, извитая ядерная мембрана, характерная бобовидная форма ядра, отсутствие ядрышек [7]. Положительная окраска при иммунологическом исследовании с антителами к CD1a, S100, лангерину позволяет обнаружить и подтвердить дендритическую природу клеток Лангерганса [8].
Приводим собственное наблюдение.
Клиническое наблюдение
Больной П., 41 год. Заболевание дебютировало с перенесенного в 2010 г. пневмоторакса, который рецидивировал дважды с промежутком в несколько дней, по поводу чего пациенту был выполнен плевродез. В тот же период появились жалобы на периодический сухой кашель и одышку при физической нагрузке, которая стала постепенно прогрессировать. При КТВР органов грудной полости был диагностирован ЛКГ, однако гистологического подтверждения не было. Тогда же больному была проведена безуспешная бронхолитическая терапия. С апреля по август 2013 г. пациенту проводилась терапия системными глюкокортикостероидами (7 таблеток преднизолона в сутки) с постепенным снижением дозы и последующей полной отменой препарата. В июле-августе 2013 г. пациенту было проведено полное обследование, определены показания к трансплантации легких. В августе 2013 г. пациент был включен в лист ожидания для трансплантации легких.
Результаты КТВР органов грудной клетки от 25.07.2013 г.: многочисленные полости с иррегулярными стенками, местами неправильной причудливой формы, расположенные во всех отделах легких; левосторонний гидропневмоторакс (рис. 1). Заключение: КТВР-картина соответствует ЛКГ.
06.11.2013 г. была выполнена двусторонняя трансплантация легких в условиях центральной веноартериальной экстракорпоральной мембран ной оксигенации. Послеоперационн ый период протекал гладко, больной получал следующую терапию: програф 1 мг утром + 1 мг вечером (целевой уровень такролимуса в крови 8 нг/мл), метилпреднизолон 4 мг утром, оме-празол 20 мг 2 раза в день, кальций-Д3 никомед по 1 таблетке 2 раза в день, бисептол 480 мг по
2 таблетки 2 раза в неделю, азитромицин 250 мг
3 раза в неделю.
Макроскопическая картина удаленных легких характеризовалась наличием множества разнокалиберных полостей с фиброзными стенками (рис. 2).
При гистологическом исследовании удаленных легких были выявлены следующие изменения: ткань легкого деформирована за счет фиброза с лимфоцитарной инфильтрацией, в ней имеются множественные полости, выстланные однорядным кубическим эпителием (рис. 3), стенки сохраненных альвеол несколько утолщены за счет пролиферации миофибробластов, в части просветов пигментированные макрофаги. Вокруг хрящевого бронха диффузный инфильтрат из гистиоцитов (экспрессия CD1a), лимфоцитов, пигментированных макрофагов. Бляшковид-ные утолщения стенок ветвей легочной артерии с фиброзом интимы, реканализация части ветвей, пролиферация интимы венул, облитерация части сосудов. Фибрин на висцеральной плевре. Костная ткань под плеврой. Множественные гис-тиоцитарные гранулемы в фиброзных стенках полостей (рис. 4), единичные гигантские клетки. Заключение: ЛКГ (подтвержденный иммуно-гистохимически).
В 2016 г., через 3 года после трансплантации, при проведении контрольной КТВР органов грудной клетки возникло подозрение на рецидив ЛКГ в трансплантате (рис. 5).
При трансбронхиальной биопсии был диагностирован рецидив в трансплантате.
Гистологическое исследование трансплантата: межальвеолярные перегородки несколько утолщены за счет лимфоидной инфильтрации, пролиферации альвеолоцитов II типа, пе-рибронхиолярные инфильтраты, состоящие из гистиоцитов, эозинофилов и пигментированных "бурых" макрофагов (рис. 6). При иммуногис-тохимическом исследовании в описанных инфильтратах определяется скопление CD1a-по-ложительных гистиоцитов. Заключение: гистологическая картина и иммунофенотип соответствуют ЛКГ.
В тот же период начала прогрессировать одышка при физической нагрузке, снизилась сатурация до 91-93%.
В декабре 2018 г. больной был госпитализирован в 1-е пульмонологическое отделение городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева в тяжелом состоянии, с одышкой, усилившейся за 2 нед до поступления в стационар. В настоящее время больной не курит.
При поступлении в стационар температура тела 36°С, кожные покровы и слизистые обычной окраски и влажности, чистые. Сознание ясное, память и интеллект не снижены. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, диффузно ослаблено, единичные сухие хрипы на форсированном выдохе, крепитации и шума трения плевры не выявлено. Сатурация 90%
Рис. 2. Макропрепарат. Удаленные легкие. Разнокалиберные полости с фиброзными стенками в легком.
Рис. 3. Перибронхиолярная гранулема с фиброзной стенкой и гистиоцитарной инфильтрацией. Здесь и на рис. 4: окраска гематоксилином и эозином. х40.
Рис. 4. Трансбронхиальный биоптат. Периброн-хиолярная лапчатая гранулема.
Патоморфология
Рис. 5. КТВР легких после трансплантации. Многочисленные хаотичные мелкоузловые образования в средней доле правого легкого, полиморфные кистозные полости слева.
Рис. 6. Трансбронхиальный биоптат. Периброн-хиолярная лапчатая гранулема с клетками Лан-герганса. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к CD1a. х40.
на воздухе. Частота дыхательных движений 17 в 1 мин. Сердечные тоны ясные, ритм правильный. Артериальное давление 130/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 80 в 1 мин, пульс 80 уд/мин. Остальные органы и системы без патологии.
Пациент был госпитализирован в связи с рецидивом гистиоцитоза в трансплантате с нарастающей дыхательной недостаточностью. Рассматривался вопрос о включении пациента в лист ожидания для проведения ретрансплантации. Больному была выполнена биопсия из участка метаплазии в области анастомоза и бронхоаль-веолярный лаваж (БАЛ) для исключения инфекционного процесса.
Газовый состав артериальной крови при дыхании атмосферным воздухом: pH 7,429, парци-
альное давление углекислого газа 33,9 мм рт. ст., парциальное давление кислорода 67,2 мм рт. ст., натрий 135,2 ммоль/л, калий 3,94 ммоль/л, хлор 104 ммоль/л, гидрокарбонаты 21,9 ммоль/л, сатурация 93,4%.
Биохимический анализ крови: уровень С-ре-активного белка колебался от 58,5 до 14,7 мг/л.
Клинический анализ крови: гемоглобин 146,0 г/л, эритроциты 5 х 1012/л, цветовой показатель 0,84, средний объем эритроцита 84,0 фл, средняя концентрация гемоглобина в эритроците 336 г/л, гематокрит 44%, среднее содержание гемоглобина в эритроците 28,1 пг; тромбоциты 319,0 х 109/л, лейкоциты 9,9 х 109/л, нейтро-филы 76,20%, нейтрофилы абс. 7,57 х 109/л, лимфоциты 14%, лимфоциты абс. 1,39 х 109/л, моноциты 7,5%, моноциты абс. 0,74 х 109/л, эозинофилы 1,9%, эозинофилы абс. 0,19 х 109/л, базофилы 0,4%, базофилы абс. 0,04 х 109/л; скорость оседания эритроцитов 10 мм/ч.
При фибробронхоскопии в левом легком область анастомоза с фиброзными изменениями, свободно проходима, в правом легком область анастомоза несколько деформирована за счет фиброзных изменений, с полиповидным образованием в правой стенке диаметром 0,2 см, с гладкой поверхностью, в левой стенке - поли-повидное образование конусовидной формы, с гладкой поверхностью, диаметром 0,3 см, в передней стенке, над устьем верхнедолевого бронха вытянутое плоское образование диаметром 0,4 см, в латеральной стенке правого главного бронха участок локальной гиперемии диаметром 0,5 см, слизистая бронхов мелкобугристая, с выраженной инъекцией сосудов в описанных выше участках, в других отделах слизистая оболочка бронхов розовая, гладкая, в просветах скудное слизистое мутноватое содержимое. Состояние после трансплантации легких, деформация анастомоза правого главного бронха с локальной гиперемией.
Цитологическое исследование БАЛ: макрофаги 60%, нейтрофилы 36%, лимфоциты 4%, что свидетельствовало об экссудативном воспалительном процессе в бронхиальном дереве.
Бактериологическое исследование БАЛ: обнаружен рост мицелиального гриба Aspergillus sydowii.
Вирусологическое исследование БАЛ: обнаружена ДНК цитомегаловируса (менее 500 копий/мл), другие вирусы обнаружены не были.
Исследование функции внешнего дыхания (спирометрия + бодиплетизмография + диффузионная способность легких): форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 2,88 л (57,3% от должной), объем форсированного выдоха за
1-ю секунду (ОФВ1) 1,35 л (32,8% от должного), ОФВ/ФЖЕЛ 46,82%, функциональная остаточная емкость легких 4,16 л (118,3% от должной), жизненная емкость легких 3,00 л (57,3% от должной), общая емкость легких 6,35 л (86% от должной), остаточный объем 3,35 л (163,8%), диффузионная способность легких по монооксиду углерода 15,49 мл/мин/мм рт. ст. (46% от должной). Заключение: нарушение диффузионной способности средней степени тяжести, снижение ФЖЕЛ до 57,3% от должной, ОФВх до 32,8% от должного, пробы с бронхолитиками отрицательные.
При КТВР органов грудной полости во всех отделах обоих легких определялись множественные тонкостенные воздушные полости размерами от 0,2 до 3,5 см. В верхней и средней долях правого легкого выявлены множественные мелкие очаги, у-образные структуры, участки уплотнения паренхимы по типу "матового стекла". Плотность паренхимы повышена. Легочная ткань с участками локального пневмоплевро-фиброза в верхней доле левого легкого и нижних долях обоих легких. Левый купол диафрагмы расположен высоко, в состоянии частичной релаксации. Нижняя доля левого легкого с явлениями компрессионной гиповентиляции. Заключение: описанные выше изменения в легких характерны для ЛКГ в трансплантированных легких.
Заключение
Настоящее наблюдение представляет интерес в связи с повторным развитием ЛКГ в трансплантированных легких. При КТВР хорошо видно сочетание более острых изменений по типу брон-хиолита, преобладающих в правом легком, с уже сформированными кистозными полостями, более выраженными в левом легком. Повторное развитие ЛКГ описано в литературе. Так, О. Dauriat а1. проведено многоцентровое ис-
следование по анализу частоты рецидива ЛКГ в трансплантированных легких [9]. Было установлено, что рецидив ЛКГ развился у 8 из 39 пациентов через 5-60 мес после трансплантации. При этом рецидив заболевания не оказывал влияния на продолжительность жизни, а единственным фактором риска являлось наличие внелегочных поражений до трансплантации. В представленном нами наблюдении рецидив ЛКГ диагностирован через 25 мес после трансплантации, при этом у пациента имела место изолированная легочная форма ЛКГ.
Список литературы
1. Vassallo R, Ryu J, Schroeder DR, Decker PA, Limper AH. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans'-cell histiocytosis in adults. The New England Journal of Medicine 2002 Feb;346(7):484-90.
2. DeMartino E, Go RS, Vassallo R. Langerhans cell histiocyto-sis and other histiocytic diseases of the lung. Clinics in Chest Medicine 2016 Sep;37(3):421-30.
3. Colby TV, Lombard C. Histiocytosis X in the lung. Human Pathology 1983 0ct;14(10):847-56.
4. Tazi A. Adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. The European Respiratory Journal 2006 Jun;27(6):1272-85.
5. Juvet SC, Hwang D, Downey GP. Rare lung diseases III: pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Canadian Respiratory Journal 2010 May-Jun;17(3):e55-62.
6. Seaman DM, Meyer CA, Gilman MD, McCormack FX. Diffuse cystic lung disease at high-resolution CT. AJR. American Journal of Roentgenology 2011 Jun;196(6):1305-11.
7. Kambouchner M, Basset F, Marchal J, Uhl JF, Hance AJ, Soler P. Three-dimensional characterization of pathologic lesions in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2002 Dec;166(11):1483-90.
8. Ling CH, Ji C, Raymond DP, Bourne PA, Xu HD. Uncommon features of pulmonary Langerhans' cell histiocytosis: analysis of 11 cases and a review of the literature. Chinese Medical Journal 2010 Feb;123(4):498-501.
9. Dauriat G, Mal H, Thabut G, Mornex JF, Bertocchi M, Tronc F, Leroy-Ladurie F, Dartevelle P, Reynaud-Gaubert M, Thomas P, Pison C, Blin D, Stern M, Bonnette P, Dromer C, Velly JF, Brugiere O, Leseche G, Fournier M. Lung transplantation for pulmonary Langerhans'-cell histiocytosis: a multicenter analysis. Transplantation 2006 Mar;81(5):746-50.
Relapse of Langerhans Cell Histiocytosis after Lung Transplantation
M.V. Samsonova, A.L. Chernyaev, S.N. Avdeev, K.Yu. Mikhailichenko, and N.A. Karchevskaya
This article provides basic information on Langerhans cell histiocytosis with detailed description of morphological characteristics of the disease. A clinical case of relapse of Langerhans cell histiocytosis after lung transplantation is described.
Key words: Langerhans cell histiocytosis, lung transplantation, relapse, biopsy.
