CC BY
67
ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.24-008.64-036.11-085
Лобанова И.Н., Абудеев С.А., Кругляков Н.М., Белоусова К.А., Багжанов Г.И., Бахарев С.А., Губарев К.К., Захлевный А.И., Шмарова Д.Г., Назаренко М.Б., Удалов Ю.Д., Забелин М.В., Самойлов А.С., Попугаев К.А.
РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ: ЭМПИРИЧЕСКАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ И ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ
МЕМБРАННАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ
ФГБУ «Государственный Научный Центр Федеральный Медицинский Биофизический Центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, 123089, Москва
Внебольничная пневмония (ВП) является одним из самых распространённых заболеваний лёгких. При бактериальной ВПраннее начало адекватной эмпирической антимикробной терапии улучшает исход. Вместе с этим необоснованное эмпирическое назначение антибактериальных препаратов резерва пациентам с бактериальной ВП приводит к повышению резистентности госпитальных штаммов и может утяжелить состояние пациента. Отдельной и ещё более трудной клинической задачей является проведение рациональной антимикробной терапии у пациентов с вирусной ВП и респираторным дистресс-синдромом (РДС), который может потребовать проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Ниже приведены три клинических наблюдения с вирусной ВП и тяжёлым РДС, описана и обсуждена тактика и стратегия проводимой антимикробной терапии. Эмпирическая терапия вирусной ВП должна включать в себя противовирусную терапию. При повышении маркеров системного воспаления прежде всего необходимо назначение антибактериальной терапии в-лактамами (без антисинегнойной активности) в комбинации с макролидами или респираторными фторхинолонами. Решение о необходимости расширения спектра антибактериальной терапии и назначения антифунгинальных препаратов должно основываться исключительно на результатах микробиологических исследований. Рациональная эмпирическая терапия и своевременное начало ЭКМО является принципиальными для достижения благоприятного исхода у данной категории пациентов.
Ключевые слова: вирусная пневмония; эмпирическая антибактериальная терапия; респираторный дистресс-синдром; экстракорпоральная мембранная оксигенация. Для цитирования: Лобанова И.Н., Абудеев С.А., Кругляков Н.М., Белоусова К.А., Багжанов Г.И., Бахарев С.А., Губарев К.К., Захлевный А.И., Шмарова Д.Г., Назаренко М.Б., Удалов Ю.Д., Забелин М.В., Самойлов А.С., Попугаев К.А. Респираторный дистресс-синдром при внебольничной пневмонии: эмпирическая антимикробная терапия и экстракорпоральная мембранная оксигенация. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(5): 369-375. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-5-369-375
Lobanova I.N., Abudeev S.A., Kruglyakov N.M., Belousova K.A., Bagzhanov G.I., Bakharev S.A., Gubarev K.K., ZakhlevnyA.I., Shmarova D.G., Nazarenko M.B., Udalov Y.D., Zabelin M.V., SamoilovA.S., Popugaev K.A.
ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME IN PATIENTS WITH COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA: EMPIRIC ANTIMICROBIAL THERAPY AND EXTRACORPOREAL MEMBRANE OXYGENATION
Burnasian Research Medical State Center, Federal Medical & Biological Agency of Russia Moscow,
123098, Russian Federation
Community-acquired pneumonia (CAP) is one of the mostfrequent lung pathology. In cases with bacterial CAP early adequate empiric antibacterial therapy improves outcomes. Inadequate empiric antibiotic therapy increases resistance of nosocomial pathogens and worsens outcomes. Situation is much more confused in cases with viral pneumonia, complicated with acute respiratory distress syndrome (ARDS), required extracorporeal membrane oxygenation. We are presenting a serial of cases with viral pneumonia and ARDS with description and discussion of tactics and strategy of antimicrobial therapy.
Keywords: disorder of consciousness; vegetative state; apallic syndrome; nomenclature; review.
For citation: Lobanova I.N., Abudeev S.A., Kruglyakov N.M., Belousova K.A., Bagzhanov G.I., Bakharev S.A., Gubarev K.K., Zakhlevny A.I., Shmarova D.G., Nazarenko M.B., Udalov YD., Zabelin M.V., Samoilov A.S., Popugaev K.A. Acute Respiratory Distress Syndrome in patients with community-acquired pneumonia: empiric antimicrobial therapy and extracorporeal membrane oxygenation. Anesteziologiya I Reanimatologiya (Russian Journal ofAnaesthesiology andReanimatology) 2017; 62(5): 369-375. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-5-369-375 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 08 July 2017 Accepted 28 August 2017
Для корренспонденции:
Попугаев Константин Александрович, гл. внештатный анестезиолог-реаниматолог ФМБА России, д-р мед. наук, рук. центра анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии, зав. отд. нейрореанимации (АИР 2), зав. каф. анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии ИППО ФГБУ «Государственный Научный Центр Федеральной Медицинский Биофизический Центр имени А.И. Бурназяна» ФМБА, 123098, Москва. E-mail: [email protected] For correspondence:
Konstantin A. Popugaev, chief non-staff anesthetist-resuscitator of the FMBA of Russia, doctor of medical Sciences, head of the centre of anesthesiology-resuscitation and intensive therapy, head of the Department of neuroresuscitation (AICU 2), head of the Department of anesthesiology, resuscitation and intensive care, Institute of postgraduate professional education of Burnasian Research Medical State Center, 123098, Moscow, E-mail: [email protected] Information about authors:
Lobanova I.N., http://orcid.org/0000-0003-0596-9956; Abudeev S.A., http://orcid.org/0000-0002-6040-407X; Krugliakov N.M., http://orcid.org/0000-0001-5011-6288; Belousova K.A., http://orcid.org/0000-0002-9476-4874; Bagzhanov G.I., http://orcid.org/0000-0003-3363-5195; Bakharev S.A., http://orcid. org/0000-0003-2213-6147; Gubarev K.K., http://orcid.org/0000-0001-9006-163X; Zakhlevny A.I., http://orcid.org/0000-0002-9068-2070; Shmarova D.G., http://orcid.org/0000-0002-7107-0140; Nazarenko M.B., http://orcid.org/0000-0002-0368-3914; Udalov Y.D., http://orcid.org/0000-0002-9739-8478; Zabelin M.V., http://orcid.org/0000-0001-9816-3614; Samoilov A.S., http://orcid.org/0000-0002-9241-7238; Popugaev K.A., http://orcid.org/0000-0002-6240-820X.
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(5)
369
Введение. Внебольничная пневмония (ВП) - это острое инфекционное заболевание нижних дыхательных путей различной этиологии, развившееся вне стационарных условий или в течение первых 48 ч. госпитализации [1, 2]. ВП сопровождается лихорадкой, симптомами поражения нижних дыхательных путей и наличием ин-фильтративных изменений лёгких при рентгенологическом исследовании [3]. Возбудителями ВП чаще всего являются: Streptococcus pneumoniae, (30-65%), Staphylococcus aureus (MSSA, MRSA) (15-30%), Haemophilus influenzae (2-10%), Legionella (2-10%), вирусы (грипп, риновирус, парагрипп, респираторный синцитиальный, метапнев-мовирус, аденовирус, коронавирус, герпес) (12-20%), грамотрицательные неферментирующие бактерии (9-15%), Enterobacteriaceae (6-10%), внутриклеточные микроорганизмы (2-11%), грибковая флора [4].
Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения, ВП является актуальной проблемой современной медицины, поскольку имеет высокую заболеваемость, смертность, занимает ведущие позиции по объёму назначаемых препаратов и финансовых затрат на их приобретение [5]. В госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) нуждаются около 10% пациентов с ВП, из которых у 40-50% развивается РДС [6]. Возбудителями ВП в этих случаях являются, главным образом, вирусы и такие атипичные микроорганизмы, как пневмо-циста, аспергилла, микоплазма [7-9]. При развитии РДС требуется проведение неинвазивной или инвазивной про-тективной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), а при её неэффективности - экстракорпоральных методик жизнеобеспечения: экстракорпоральной элиминации СО2 (ECCO2R) или экстракорпоральной мембранной оксиге-нации (ЭКМО) [10].
Одной из актуальных проблем в лечении пациентов с ВП является своевременное назначение адекватной эмпирической противомикробной терапии, что и определяет исход заболевания [11]. Терапия ß-лактамами (без анти-синегнойной активности) в комбинации с респираторными фторхинолонами или макролидами является общепринятой схемой антибактериальной терапии тяжёлой ВП [12-14]. При подозрении на вирусную ВП показаны противовирусные препараты. Неадекватное использование антибактериальных препаратов резерва приводит к росту резистентности микроорганизмов [15]. Несмотря на это, эпидемиологические исследования показывают, что в рутинной клинической практике стартовой терапией тяжёлой ВП становятся, как правило, антибактериальные препараты резерва [7]. Кроме того, антибактериальные препараты назначаются почти всегда и при тяжёлой вирусной ВП [7]. Поэтому вопросы определения адекватной тактики и стратегии антимикробной терапии ВП являются актуальными, особенно при тяжёлом течении заболевания. Авторы этой статьи приводят три клинических наблюдения пациентов с внебольничной вирусной пневмонией и тяжёлым РДС.
Наблюдение I. Пациентка Г., 22 года, заболела остро, когда появился кашель, боли в грудной клетке при вдохе,
Рис. 1. Рентгенографии грудной клетки с момента поступления и перевода из реанимации. (К наблюдению I).
фебрильная лихорадка. На третьи сутки заболевания была начата антибактериальная терапия амоксиклавом. На пятые сутки с нарастающей одышкой, выраженной слабостью пациентка была госпитализирована в ОРИТ. При рентгенографии грудной клетки выявлена полисегментарная пневмония, ателектаз нижних отделов правого лёгкого. Лабораторно: лейкоциты 5,3^10/л, гемоглобин 148 г/л, тромбоциты 126^10/л. В связи с нарастающей дыхательной недостаточностью на шестые сутки заболевания пациентка была переведена на ИВЛ: фракция кислорода 100%, ПДКВ 15-17 cm H2O, PaO2/FiO2 - 90-110. Далее отмечалась отрицательная клинико-лабораторная динамика: рентгенологически - двусторонняя сливная полисегментарная пневмония, лейкопения (2,97^10/л). Эмпирически были назначены меропенем 6000 мг/сутки, линезолид 1200 мг/сутки, осельтамивир 150 мг/сутки, ацикловир 1000 мг/сутки. На седьмые сутки от начала заболевания была переведена в центр анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бур-назяна» ФМБА России с диагнозом «Двусторонняя ВП неясной этиологии. РДС. Сепсис. Септический шок».
При поступлении состояние пациентки крайне тяжёлое, по шкале APACHE II - 36 баллов, SOFA - 18 баллов, Murray - 5. Артериальной давление поддерживалось ин-фузией норадреналина 0,3-0,4 мкг/кг/мин. Проводилась ИВЛ с параметрами: фракция кислорода 100%, ПДКВ 14 cm H2O, Ppl 37 cm H2O, pO2/FiO2 - 50-70. В анализах крови: лейкоциты 3,3^10/л, гемоглобин 98 г/л, тромбоциты 105^10/л, СРБ 266 мг/л, PCT > 2 нг/мл. Рентгенологически - двусторонняя пневмония, РДС (рис. 1). Учитывая тяжёлый РДС, в связи с критической гипоксемией (PaO2/FiO2 70-90), в первые же сутки пребывания пациентки в центре была начата вено-венозная ЭКМО с параметрами: минутный объём кровообращения 4,5-5 л/мин, фракция кислорода 80%, поток газовой смеси 5-7 л/мин. На этом фоне фракция кислорода дыхательной смеси бы-
370
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(5)
Рис. 2. Рентгенографии грудной клетки с момента поступления и перевода из реанимации. (К наблюдению II).
Рис. 3. Компьютерная томография грудной клетки при выписке из центра. (К наблюдению II).
ла снижена до 60%, ПДКВ 10-12 см Н2О, дыхательный объем 6-7 мл/кг, Ppl < 28 см Н2О. Вено-венозная ЭКМО проводилась в течение 8 дней, ИВЛ - 23 дня.
Были отменены ацикловир и ко-тримоксазол, продолжена терапия меропенемом, линезолидом и осельтамиви-ром. На третьи сутки пребывания в клинике (10-е сутки заболевания) из мокроты были получены Pneumocystis сапии и Mycoplasma spp., корригирована антибактериальная терапия: отменён линезолид, назначен кларитромицин в дозе 1000 мг/сут и ко-тримоксазол в дозе 1440 мг/сут. Проводился весь необходимый комплекс интенсивной терапии. В дальнейшем были получены Pseudomonas aeruginosa в мокроте, Klebsiella pneumonia в моче, в связи с чем производилась коррекция антибактериальной терапии: назначался колистин ингаляционно и амикацин. На 26-е сутки после поступления в центр (33-и сутки заболевания) пациентка была деканюлирована и переведена из ОРИТ, а на 40-е сутки (47-е сутки от начала заболевания) выписана домой.
Наблюдение II. Пациент П., 22 года, заболел остро, когда появился кашель, фебрильная лихорадка. На четвертые сутки появилась одышка в покое, в связи с чем был госпитализирован. На пятые сутки был интубирован, начата ИВЛ. Проводилась антимикробная терапия меропенемом 3000 мг/сутки, ванкомицином 2000 мг/сутки, осельтами-виром 150 мг/сутки. По данным ПЦР-мазка, из ротоглотки обнаружен вирус гриппа A(H1N1). Несмотря на проводимую терапию, состояние пациента ухудшалось. Для поддержания PaO2/FiO2 > 100 требовалось: ПДКВ 13-15 см Н2О, фракция кислорода 80-100%. На восьмые сутки пациент был переведён в центр анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России с диагнозом «Двусторонняя полисегментарная ВП тяжелого течения смешанной этиологии. РДС».
При поступлении состояние больного крайне тяжёлое, по шкале APACHE II - 22 балла, SOFA - 6 баллов, Murray - 3 балла. Насыщение уровня кислорода SpO2 - 91%, при фракции кислорода 100%, ПДКВ 14 cм H2O, pO2/ FiO2 50-70. В анализах крови при поступлении: лейкоциты 12,0^10/л, гемоглобин 127 г/л, тромбоциты 193^10/л, СРБ 72,9 мг/л, PCT > 0,5 нг/мл. Рентгенологически - двусторонняя полисегментарная пневмония, РДС (рис. 2). В первые же часы с момента поступления в клинику была начата вено-венозная ЭКМО с параметрами ЭКМО: минутный объём кровообращения 4-4,5л/мин, фракция кислорода 90%, поток газовой смеси 4-5 л/мин. На этом фоне фракция кислорода дыхательной смеси была снижена до 50%, ПДКВ 10-11 см Н2О, дыхательный объём 6-7 мл/кг, Ppl < 27 см Н2О. Вено-венозная ЭКМО проводилась в течение 12 дней.
Антимикробная терапия была корригирована: цефопе-разон/сульбактам 8000 мг/сутки, амикацин 1500 мг/сутки, осельтамивир 150 мг/сутки. На восьмые сутки пребывания в центре (16-е сутки заболевания) в мокроте были выделены грибы рода Aspergillus. Начата терапия амфо-терицином В (липидный комплекс) в дозе 200 мг/сутки. Пациент 17 дней находился на ИВЛ, был деканюлирован. На 23-и сутки в центре (31-е сутки заболевания) был переведён из ОРИТ. На 33-и сутки (41-е сутки от начала заболевания) пациент был выписан из центра (рис. 3).
Наблюдение III. Пациент С., 51 год. Из анамнеза заболевания известно, что заболел остро, когда появился кашель, одышка, повышение температуры тела до 39,9-40 °C. Был госпитализирован в инфекционную больницу. Проводилась терапия цефотаксимом 6000 мг/сут и осельтамивиром 150 мг/сут. Однако сохранялась лихорадка, одышка, лейкоцитоз. На девятые сутки был переведён в другой стационар. На 22-е сутки заболевания в связи с нарастанием дыхательной недостаточности был переведён на ИВЛ. По результатам микробиологических исследований в мокроте выделены Staphylococcus spp, Klebsiella pneumonia. Проводилась антибактериальная терапия телаванцином 1000 мг/сут, цефоперазоном/сульбак-тамом 8000 мг/сут.
На 29-е сутки от начала заболевания переведён в центр анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России с диагнозом «Двусторонняя полисегментарная вирусно-бактериальная интерстициальная пневмония тяжёлой степени. Острый геморрагический альвеолит». При поступлении состояние больного тяжелое, APACHE II -21 балл, SOFA - 6 баллов, Murray - 2 балла, была продолжена ИВЛ с фракцией кислорода 60%, pO2/FiO2 - 140. В анализах крови: лейкоциты 8,6^109/л, гемоглобин 111 г/л, тромбоциты 115^107л, СРП 23,6 мг/л, PCT < 0,5 нг/мл. По данным компьютерной томографии грудной клетки - картина левостороннего пневмоторакса, «минимального» гидроторакса слева, двусторонней полисегментарной пневмонии (рис. 4).
Был выявлен левосторонний пневмоторакс, произведено дренирование левой плевральной полости. Была продолжена антибактериальная терапия цефопе-разоном/сульбактамом 8000 мг/сутки, телаванцином 1000 мг/сутки. Микробиологически в мокроте была выделена Stenotrophomonas maltofiliа, чувствительная к ко-тримоксазолу. Была произведена коррекция антибактериальной терапии: отменён телеванцин, назначен ко-тримоксазол в дозе 1440 мг/сутки. На этом фоне отмечалась положительная динамика на восьмые сутки в центре (37-е сутки от начала заболевания) переведён на самостоятельное дыхание через трахеостомическую трубку,
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(5)
371
I щ
I ^ X
\ 3
ш/ \\11»
Рис. 4. Компьютерная томография грудной клетки при поступлении в центр.
деканюлирован. На 12-е сутки в стационаре (41-е сутки от начала заболевания) переведён из реанимации. По данным КТ грудной клетки отмечена картина уменьшения воспалительных изменений обоих лёгких, незначительного осумкованного гидропневмоторакса слева. На 26-е сутки пациент выписан из центра (рис.5).
Дискуссия. Ежегодно от 30 до 50% всего населения нашей планеты заболевает вирусом гриппа, и, как минимум 250-500 тысяч этих пациентов умирает [16, 17]. Непосредственной причиной смерти являются гипоксемия вследствие тяжёлого РДС [51-53], развивающегося в ранние сроки острой вирусной инфекции, или септические осложнения, развивающиеся вследствие отсроченных но-зокомиальных инфекций [18]. Наличие сопутствующих заболеваний у заболевших вирусом гриппа увеличивает смертность [19]. Однако это немодифицируемый фактор, и он не определяет исход, особенно среди людей молодого и среднего возраста - той популяции пациентов, которая подвержена наиболее тяжёлому течению вирусной пневмонии [20]. Тогда как неправильная стартовая антимикробная терапия является важнейшим модифицируемым фактором риска развития неблагоприятного исхода при
Рис. 5. Компьютерная томография грудной клетки при переводе из реанимации.
ВП. Определение тактики эмпирической терапии - противовирусной, антибактериальной и антифунгинальной -является актуальной задачей при лечении тяжёлой ВП. Вопросы идентификации возбудителя ВП или, по крайней мере, предположения, чем может быть вызвана ВП, неразрывно связаны с принятием решений о назначении и выборе антимикробной терапии [21]. Противовирусные препараты - осельтамивир и занамивир - назначаются при лечении верифицированной или предполагаемой острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), вызванной вирусом гриппа [22]. Идентификация вируса гриппа в отделяемом носоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) является золотым стандартом в диагностике ОРВИ, вызванной гриппом и основанием для начала противовирусной терапии [23]. ПЦР-диагностика обладает достаточно высокой, хотя и не абсолютной чувствительностью и специфичностью [24]. Поэтому назначение осельтамивира или занамивира пациентам с типичной клиникой ОРВИ, вызванной вирусом гриппа, но не подтвержденной ПЦР, вероятно, является правильной. В приведённых выше клинических наблюдениях вирус гриппа был верифицирован у двух из трёх пациентов, которые ещё до перевода в ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России получали осельтамивир. Такая тактика представляется верной с учетом результатов Кохрейновских обзоров [25].
Международные и национальные рекомендации по лечению ВП не регламентируют тактику проведения противовирусной терапии, несмотря на эпидемиологические данные о том, что вирусы выделялись у 12-20% пациентов с тяжёлой ВП, требовавших госпитализации в ОРИТ [19]. Вероятно, отсутствие чётких рекомендаций можно объяснить как трудностью диагностики вирусной инфекции у пациента с РДС, так и со сложностью интерпретации полученных данных. Действительно, РДС у пациента с вирусной ВП развивается, как правило, на 5-10-е сутки от начала заболевания [26, 27]. К этому времени обычно уже завершается курс терапии противовирусными препаратами, а репликация вируса замедляется или прекращается, поэтому ПЦР содержимого носоглотки и мокроты часто отрицательна. Остается непонятным, следует ли начинать или продолжать начатую ранее терапию противовирусными пре-
372
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(5)
паратами у пациента с ВП, госпитализированного в ОРИТ в связи с развитием у него тяжёлого РДС? Было принято решение оставить терапию осельтамивиром всем описанным выше пациентам.
Чрезвычайно актуальным вопросом, требующим обсуждения, являются показания для начала антибактериальной терапии. Когда в ОРИТ поступает пациент с тяжёлым РДС и анамнестическими данными о тяжёлой ОРВИ, вызванной вирусом гриппа, возникает тактическая неопределенность. С одной стороны, при вирусном повреждении антибактериальная терапия противопоказана. С другой стороны, такого пациента следует расценивать как пациента с ВП, и, руководствуясь международными и национальными рекомендациями, при тяжёлом течении ВП необходимо как можно быстрее назначить р-лактамный антибиотик (без антисинегнойной активности) в комбинации с макролидом или респираторным фторхинолоном. Каждый час промедления начала антибактериальной терапии приводит к утяжелению течения пневмонии, ухудшению исходов и повышению летальности. С третьей стороны, наличие вирусной пневмонии абсолютно не исключает наличия бактериального воспаления. По данным литературы [9], бактериальные агенты выделяются у 30-50% пациентов с вирусной пневмонией. Исходя из этого, при поступлении очередного пациента с ВП и РДС в ОРИТ каждый раз становится чрезвычайно важным найти правильный ответ на вопрос, нужно ли этому больному в дополнение к противовирусной терапии начинать эмпирическую антибактериальную терапию? Клинически и рентгенологически невозможно дифференцировать, есть ли у пациента бактериальное воспаление. Для ответа на этот вопрос необходимы надёжные лабораторные маркеры. Наиболее изученными маркерами воспаления сегодня являются лейкоцитоз, СРП и РСТ [28]. Пресепсин является перспективным маркером, но он ещё недостаточно изучен, поэтому сегодня его ещё рано рассматривать в качестве альтернативы общепринятым маркерам [29].
Несмотря на то что для вирусного воспаления в отличие от бактериального не характерен лейкоцитоз, в исследованиях не было показано, что этот маркер можно рекомендовать в качестве надёжного дифференциально-диагностического критерия для дифференциации вирусной и бактериальной ВП и принятия решения о назначении или отказе от проведения эмпирической антибактериальной терапии. При бактериальном воспалении СРП повышается больше по сравнению с вирусным воспалением [30]. Это справедливо и для ВП. Так, в одном из исследований при вирусной ВП СРП был в среднем 108 мг/л (50-213 мг/л), а при бактериальной ВП - 214 мг/л (81-335 мг/л). Однако следует заметить, что у пациентов с вирусной ВП, потребовавших перевода в отделение интенсивной терапии и ИВЛ, СРП был все равно существенно повышенным, что не даёт оснований считать этот маркер адекватным для принятия решения о назначении эмпирической антибактериальной терапии в дополнение к противовирусной терапии пациента с вирусной ВП и тяжёлым РДС. Повышение РСТ так же, как СРП и появление лейкоцитоза характерно для бактериального, но не для вирусного воспаления [30, 31]. В отличие от предыдущих двух маркеров РСТ был не только ниже при вирусной ВП, но и абсолютные его значения были приемлемыми для принятия решения о начале эмпирической антибактериальной терапии. Так, в группе пациентов с вирусной ВП, требовавших пребывания в отделении реанимации, РСТ был в среднем 0,56 нг/мл (0,18-3,3 нг/мл), тогда как при бактериальной ВП РСТ 6,2 нг/мл (0,9-30 нг/мл). Выявленные различия уровня РСТ при вирусной и бактериальной ВП имеют патофизиологические обоснования. Известно, что
интерферон гамма, секретирующийся клетками в ответ на вирусную инвазию, подавляет синтез РСТ, тогда как при бактериальном воспалении происходит, напротив, существенное увеличение синтеза РСТ [31].
Таким образом, если госпитализировать в ОРИТ пациента с вирусной ВП РСТ менее 0,5 мг/дл, то следует проводить только противовирусную терапию вне зависимости от тяжести РДС. Частые и регулярные микробиологические исследования мокроты абсолютно необходимы. При РСТ более 0,5 мг/дл к противовирусной терапии следует незамедлительно добавить эмпирическую антибактериальную терапию. В последнее время становится популярным назначение цефалоспоринов V поколения в качестве эмпирической антибактериальной терапии ВП [32, 33]. Учитывая спектр антибактериальной активности препарата, эта тактика может быть перспективной. Однако для окончательных рекомендаций необходимы дальнейшие исследования и, безусловно, фармакоэконо-мические особенности терапии цефалоспоринами V поколения являются источником определенного беспокойства. Во всех приведённых наблюдениях РСТ был более 0,5 мг/дл, что для нас стало основанием для проведения антибактериальной терапии.
Международные и национальные рекомендации относительно эмпирической антибактериальной терапии ВП основаны на эпидемиологических данных о том, что в большинстве наблюдений бактериальная ВП вызывается пневмококком, метициллин-чувствительными штаммами стафилококка, гемофильной палочкой или внебольнич-ными штаммами энтеробактерий [33]. В этой связи целесообразнее выбирать «простые» ß-лактамы, например, защищённые полусинтетические пенициллины в комбинации с макролидом или респираторным фторхинолоном [32, 33]. Были получены чрезвычайно интересные данные об иммунномодулирующем эффекте макролидов при лечении тяжёлой ВП [33, 34]. В представленной авторами этой статьи серии наблюдений макролиды с успехом использовались у одной пациентки.
Несмотря на четкие рекомендации относительно эмпирической антибактериальной терапии ВП, очень часто стартовой схемой терапии пациента с тяжёлым РДС, развившемся на фоне ВП, оказывается комбинация цефало-спорина III или IV поколения или карбапенема и гликопеп-тид или окзсазолидон [33]. Нередко к этой неоправданно агрессивной схеме эмпирической антибактериальной терапии добавляется ещё и антифунгинальная терапия флу-коназолом. Такой подход к эмпирической антибактериальной терапии авторы статьи увидели у всех трёх пациентов, представленных выше. Этим пациентам в клиниках первичной госпитализации необоснованно назначались антибактериальные препараты резерва эмпирически, не имея бактериологического подтверждения оправданности таких назначений или дополнительных факторов риска наличия полирезистентных штаммов (недавняя госпитализация, предшествующий заболеванию прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия, проведение химиотерапии и т.д.). Такая ситуация наблюдается почти повсеместно. Проведённые эпидемиологические исследования и опросы показали, что в клиниках США пациентам с ВП, осложнившимся тяжёлым РДС, назначались гликопепти-ды в 50,7% наблюдений, цефалоспорины IV поколения - в 40,3%, карбапенемы - в 23,9%, азтреонам - в 20,3%, окса-залидоны - в 20,9% [35]. Эта тактика не только бессмысленная, но даже опасная. Опасность использования антибиотиков резерва для эмпирической терапии заключается, во-первых, в селекционном давлении на госпитальные штаммы микроорганизмов, которая неминуемо приводит к росту антибактериальной резистентности, а во-вторых, в
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(5)
373
эрадикации условно-патогенной флоры кожных покровов и слизистых оболочек. В результате дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и кожные покровы колонизируют полирезистентные штаммы внутригоспитальных микроорганизмов [33, 36]. Приведённые клинические наблюдения хорошо это иллюстрируют. Пациенты, находившиеся в ОРИТ первичных стационаров более пяти суток и получавшие там агрессивную терапию антибактериальными препаратами резерва, при переводе в ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России представляли собой резервуар проблемных нозокомиальных микроорганизмов, плохо поддающихся терапии. Бессмысленность терапии ВП антибактериальными препаратами резерва ярко демонстрируется приведенными клиническими наблюдениями, в которых возбудителями пневмонии, выделенными уже в ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, были гриб рода Aspergillus, Pneumocystis carinii и Stenotrophomonas maltophilia. Все эти возбудители имеют высокую природную устойчивость к большинству антибактериальных препаратов, в том числе и к препаратам резерва.
Аспергиллёз - грибковое поражение, частота которого в популяции реанимационных иммуннокомпетентных пациентов достигает всего 0,9-1,5% [37]. Однако частота аспергиллёза при пневмонии, вызванной вирусом гриппа А H1N1, может увеличиваться до 25% [38]. Диагностика аспергиллёза трудна, а заподозрить его клинически почти невозможно [39]. Грибы рода Aspergillus резистентны не только ко всем антибактериальным препаратам, но и к флуконазолу [39]. Препаратами выбора при лечении аспергиллеза являются вориканазол или амфотерицин В [40]. Терапия амфотерицином В была эффективна у одного из наших пациентов. Pneumocystis carinii - примитивный гриб-аскомицет, имеющий природную резистентность почти ко всем антимикробным препаратам [42]. Развитие пневмоцистной пневмонии у иммунноком-петентного пациента является казуистичным, но, тем не менее, возможным, что продемонстрировано в том числе и нашим наблюдением [43]. Терапия ко-тримоксазолом в высокой дозе (20 мг/кг/сут в пересчёте на триметоприм) была эффективной. Stenotrophomonas maltophilia - гра-мотрицательная неферментирующая бактерия с высокой природной устойчивостью к антибактериальны препаратам [43]. В литературе существуют сообщения о природных взаимоотношениях между вирусом гриппа А, H1N1 и S. maltophilia. Эта бактерия резистентна к антибиотикам резерва и, как правило, чувствительна к ко-тримоксазолу, а иногда и к фторхинолонам [43, 44]. В нашем наблюдении терапия ко-тримоксазолом оказалась эффективной. Таким образом, терапия антибактериальными препаратами резерва не имела никаких преимуществ перед комбинацией ß-лактама (без антисинегнойной активности) с макролидом или респираторным фторхинолоном, но очевидно привела к эрадикации условно-патогенной флоры и инфицированию пациентов полирезистентными штаммами нозокомиальных микроорганизмов.
Обычную и почти повсеместную практику использования антибактериальных препаратов резерва в качестве эмпирической терапии ВП, приведшей к развитию РДС, вероятно, следует объяснять опасением врача за жизнь пациента, у которого прогрессирует гипоксемия, ухудшается рентгенологическая картина паренхиматозного повреждения лёгких, а ИВЛ не способна помочь пациенту. В такой ситуации врач незамедлительно назначает антибактериальную терапию максимально широкого спектра действия в надежде на улучшение оксигенации. Терапия антибактериальными препаратами максимально широкого спектра допустима при лечении тяжёлой нозокомиаль-
ной бактериальной пневмонии и сепсиса, но не при лечении вирусной ВП, при которой эта тактика не приводит к стабилизации состояния, коррекции гипоксемии и способна ухудшать исход заболевания [46-48]. Единственным и безальтернативным методом коррекции гипоксе-мии у пациентов с вирусной ВП и тяжёлым РДС является ЭКМО, которая была с успехом проведена у двух из трёх описанных выше пациентов [47-50]. В результате исходы были благоприятными, и пациенты вернулись к своей нормальной социальной жизни.
Заключение
Эмпирическая терапия вирусной ВП должна включать в себя противовирусную терапию осельтамивиром или занамивиром. При повышении маркеров бактериального воспаления, прежде всего PCT, необходима антибактериальная терапия ß-лактамами (без антисинегнойной активности) в комбинации с макролидами или респираторными фторхинолонами. Решение о необходимости расширения спектра антибактериальной терапии и назначения анти-фунгинальных препаратов должно основываться исключительно на результатах микробиологических исследований. Использование антибактериальных препаратов резерва у пациентов с вирусной ВП и РДС не приводит к коррекции гипоксемии, которая в этих ситуациях возможна почти исключительно только при помощи экстракорпоральной мембранной оксигенации. Рациональная эмпирическая терапия и своевременное начало ЭКМО являются принципиальными для достижения благоприятного исхода у данной категории пациентов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Л И Т Е Р АТ У РА (п.п. 7-53 см. REFERENCES)
1. Грицан А.И., Ярошецкий А.И., Власенко А.В., Гаврилин С.В., Гельфанд Б.Р., Заболотских И.Б. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. Клинические рекомендации ФАР. Анестезиология и реаниматология. 2016; 62(1): 62-70.
2. Авдеев С.Н., Белобородов В.Б., Белоцерковский Б.З., Галстян Г.М., Гельфанд Б.Р., Дехнич А.В. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых (Национальные рекомендации). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009; 11(2): 100-42.
3. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Авдеев С.Н., Тюрин И.Е., Руднов В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Consilium Medicum. 2015; 17(3): 8-37.
4. Мороз В.В., Голубев А.М. Классификация острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2007; 3(6): 7-9.
5. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений. Вестник интенсивной терапии. 2000; (4): 3-7.
6. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений (Часть 2). Вестник интенсивной терапии. 2001; (1): 9-14.
REFERENCES
1. Gritsan A.I., Yaroshetskiy A.I., Vlasenko A.V., Gavrilin S.V., Gel'fand B.R., Zabolotskikh I.B., et al. Diagnosis and intensive therapy of acute respiratory distress syndrome. Clinical recommendations of FAR. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2016; 62(1): 62-70. (in Russian)
2. Avdeev S.N., Beloborodov V.B., Belotserkovskiy B.Z., Galstyan G.M., Gel'fand B.R., Dekhnich A.V., et al. Nosocomial pneumonia in adults (National recommendations). Klinicheskaya mikrobiologiya i antimik-robnaya khimioterapiya. 2009; 11(2): 100-42. (in Russian)
3. Chuchalin A.G., Sinopal'nikov A.I., Kozlov R.S., Avdeev S.N., Tyurin I.E., Rudnov V.A., et al. Clinical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of severe community-acquired pneumonia in adults. Consilium Medicum. 2015; 17(3): 8-37. (in Russian)
4. Moroz V.V., Golubev A.M. Classification of acute respiratory distress syndrome. Obshchaya reanimatologiya. 2007; 3(6): 7-9. (in Russian)
374
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(5)
5. Kassil' V.L., Zolotokrylina E.S. Acute respiratory distress syndrome in the light of modern concepts. Vestnik intensivnoy terapii. 2000; (4): 3-7. (in Russian)
6. Kassil' V.L., Zolotokrylina E.S. Acute respiratory distress syndrome in the light of modern concepts (Part 2). Vestnik intensivnoy terapii. 2001; (1): 9-14. (in Russian)
7. Steel H.C., Cockeran R., Anderson R., Feldman C. Overview of Community-Acquired Pneumonia and the Role of Inflammatory Mechanisms in the Immunopathogenesis of Severe Pneumococcal Disease. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 490346.
8. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A., Bass J.B., Broughton W.A., Campbell G.D., et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1730-54.
9. Armitage K., Woodhead M. New guidelines for the management of adult community-acquired pneumonia. Curr. Opin. Infect. Dis. 2007; 20(2): 170-6.
10. Cilloniz C., Ewig S., Polverino E., Marcos M.A., Esquinas C., Gabar-rus A., et al. Microbial aetiology of community-acquired pneumonia and its relation to severity. Thorax. 2011; 66(4): 340-6.
11. File T.M., Bartlett J.G., Thorner A.R. Treatment of community-acquired pneumonia in adults who require hospitalization. UpToDate. Available at: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-commu-nity-acquired-pneumonia-in-adults-who-require-hospitalization
12. Wunderink R.G., Waterer G.W. Clinical practice. Community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 2014; 370(6): 543-51.
13. Crotty P.C., Meyers S., Hampton N., Bledsoe S., Ritchie D.J., Buller R.S., et al. Impact of antibacterials on subsequent resistance and clinical outcomes in adult patients with viral pneumonia: an opportunity for stewardship. Crit. Care. 2015; 19: 404.
14. Gattinoni L. Ultra-protective ventilation and hypoxemia. Crit. Care. 2016; 20: 130.
15. Cilloniz C., Ewig S., Ferrer M., Polverino E., Gabarrus A., Puig de la Bellacasa J., et al. Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis. Crit. Care. 2011; 15: 209.
16. Chillcott S., Sheridan P.S. ECCO2R an experimental approach to treating ARDS. Crit. Care Nurse. 1995; 15: 50-6.
17. De Roux A., Ewig S., Garcia E., Marcos M.A., Mensa J., Lode H., et al. Mixed community-acquired pneumonia in hospitalised patients. Eur. Respir. J. 2006; 27: 795-800.
18. Lutfiyya M.N., Henley E., Chang L.F., Reyburn, S.W. Diagnosis and Treatment of Community-Acquired Pneumonia. Am. Fam. Physician. 2006; 73(3): 442-50.
19. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., Bartlett J.G., Campbell G.D., Dean N.C., et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin. Infect Dis. 2007; 44(Suppl. 2): 27-72.
20. Willkinson M., Woodhead M.A. Guidelines for community-acquired pneumonia in the ICU. Curr. Opin. Crit. Care. 2004; 10: 59-64.
21. Yoneyama H., Katsumata R. Antibacterial resistance in bacteria and its future fornovel antibiotic development. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2006; 70: 1060-75.
22. Martén-Loeches I., Sanchez-Corral A., Diaz E., Granada R.M., Zaragoza R., Villavicencio C., et al. Community-acquired respiratory coin-fection in critically ill patients with pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus. Chest. 2011; 139(3): 555-62.
23. Palacios G., Hornig M., Cisterna D., Savji N., Bussetti A.V., Kapoor V., et al. Streptococcus pneumoniae coinfection is correlated with the severity of H1N1 pandemic influenza. PLoS One. 2009; 4(12): 8540.
24. Hodgson C.L., Hayes K., Everard K., Nichol A., Davies A.R., Bailey M.J., et al. Long-term quality of life in patients with acute respiratory distress syndrome requiring extracorporeal membrane oxygenation for refractory hypoxaemia. Crit. Care. 2012; 16(5): R202.
25. Divo M., Cote C., de Torres J.P., Casanova C., Marin J.M., Pinto-Plata V., et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186(2): 155-61.
26. Mortensen E.M., Restrepo M., Anzueto A., Pugh J. Effects of guide-lineconcordant antimicrobial therapy on mortality among patients with community-acquired pneumonia. Am. J. Med. 2004; 117(10): 726-31.
27. Watanabe A., Yates P. J., Murayama M., Soutome T., Furukawa H. Evaluation of safety and efficacy of intravenous zanamivir in the treatment of hospitalized Japanese patients with influenza: an open-label, singlearm study. Antivir. Ther. 2015; 20(4): 415-23.
28. Whale A.S., Bushell C.A., Grant P.R., Cowen S., Gutierrez-Aguirre I., O'Sullivan D.M., et al. Detection of Rare Drug Resistance Mutations by Digital PCR in a Human Influenza A Virus Model System and Clinical Samples. J. Clin. Microbiol. 2016; 54(2): 392-400.
29. Sun H., Xue J.L., Bailey E., Xu Y., Hu G., Baroch J., et al. A quantita-
tive RT-PCR assay for rapid detection of Eurasian-lineage H10 subtype influenza A virus. Virol. Sin. 2016; 31(5): 444-7.
30. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., Del Mar C.B., Hama R., Thompson M.J., et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adult and children (Review). Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (4): CD008965.
31. Voiriot G., Visseaux B., Cohen J., Nguyen L.B., Neuville M., Morbieu C., et al. Viral-bacterial coinfection affects the presentation and alters the prognosis of severe community-acquired pneumonia. Crit. Care. 2016; 20(1): 375.
32. Pietsch U., Müller-Höcker C., Enzler-Tschudy A., Filipovic M. Severe ARDS in a critically ill influenza patient with invasive pulmonary aspergillosis. Intensive Care Med. 2016; 42(10): 1632-3.
33. Van Heuverswyn F., Karczmarczyk M., Schimmel H., Trapmann S., Emons H. Influence of primer & probe chemistry and amplification target on reverse transcription digital PCR quantification of viral RNA. Biomol. Detect. Quantif. 2016; 9: 20-8.
34. Dulay A.T., Buhimschi I.A., Zhao G., Bahtiyar M.O., Thung S.F., Cacko-vic M., et al. Compartmentalization of acute phase reactants Interleu-kin-6, C-Reactive Protein and Procalcitonin as biomarkers of intra-amni-otic infection and chorioamnionitis. Cytokine. 2015; 76(2): 236-43.
35. Liu B., Yin Q., Chen Y.X., Zhao Y.Z., Li C.S. Role of Presepsin (sCD14-ST) and the CURB65 scoring system in predicting severity and outcome of community-acquired pneumonia in an emergency department. Respir. Med. 2014; 108(8): 1204-13.
36. Gallego M., Pomares X., Capilla S., Marcos M.A., Suarez D., Monso E., et al. C-reactive protein in outpatients with acute exacerbation of COPD: its relationship with microbial etiology and severity. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016; 11: 2633-40.
37. Henriquez K.M., Hayney M.S., Rakel D.P., Barrett B. Procalcitonin Levels in Acute Respiratory Infection. Viral Immunol. 2016; 29(2): 128-31.
38. Prina E., Ceccato A., Torres A. New aspects in the management of pneumonia. Crit. Care. 2016; 20(1): 267.
39. Nakamura S., Izumikawa K., Yanagihara K., Miyazaki Y., Mukae H., Kohno S. New therapeutic strategies for pulmonary infection: the potency of immune activation by macrolides and Toll-like receptor agonist. Jpn J. Antibiot. 2016; 69(2): 91-100. (in Japanese)
40. Phillips O.A., Sharaf L.H. Oxazolidinone antimicrobials: a patent review (2012-2015). Expert. Opin. Ther. Pat. 2016; 26(5): 591-605.
41. Crum-Cianflone N.F. Invasive Aspergillosis Associated With Severe Influenza Infections. Open. Forum Infect. Dis. 2016; 3(3): ofw171.
42. Swoboda-Kopec E., Sikora M., Piskorska K., Golas M., Netsvyetayeva I., Przybylowska D., et al. Diagnosis of Invasive Pulmonary Aspergillosis. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 944: 27-33.
43. Bernal-Martinez L., Alastruey-Izquierdo A., Cuenca-Estrella M. Diagnostics and susceptibility testing in Aspergillus. Future Microbiol. 2016; 11(2): 315-28.
44. Leonardelli F., Macedo D., Dudiuk C., Cabeza M.S., Gamarra S., Garcia-Effron G., et al. Aspergillus fumigatus Intrinsic Fluconazole Resistance Is Due to the Naturally Occurring T301I Substitution in Cy-p51Ap. Antimicrob. Agents Chemother. 2016; 60(9): 5420-6.
45. Siqueira J.P., Sutton D.A., Garcia D., Gene J., Thomson P., Wiederhold N., et al. Species diversity of Aspergillus section Versicolores in clinical samples and antifungal susceptibility. Fungal. Biol. 2016; 120(11): 1458-67.
46. Li H., Huang H., He H. Successful treatment of severe Pneumocystis pneumonia in an immunosuppressed patient using caspofungin combined with clindamycin: a case report and literature review. BMC Pulm. Med. 2016; 16(1): 144.
47. Chang Y.T., Lin C.Y., Chen Y.H., Hsueh P.R. Update on infections caused by Stenotrophomonas maltophilia with particular attention toresistance mechanisms and therapeutic options. Front. Microbiol. 2015; 6: 893.
48. Hand E., Davis H., Kim T., Duhon B. Monotherapy with minocycline or trimethoprim/sulfamethoxazole for treatment of Stenotrophomonas maltophilia infections. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71(4): 1071-5.
49. Curbelo J., Galvan J.M., Aspa J. Updates on Aspergillus, Pneumocys-tis and other opportunistic pulmonary mycoses. Arch. Bronconeumol. 2015; 51(12): 647-53.
50. Burk M., El-Kersh K., Saad M., Wiemken T., Ramirez J., Cavallazzi R. Viral infection in community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. Rev. 2016; 25(140): 178-88.
51. Cheng A., Sun H.Y., Tsai M.S., Ko W.J., Tsai P.R., Hu F.C., et al. Predictors of survival in adults undergoing extracorporeal membrane oxygenation with severe infections. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016; 152(6): 1526-36.
52. Lotz C., Roewer N., Muellenbach R.M. Respiratory and extracorporeal lung support. Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2016; 51(9): 574-81. (in German)
53. Papazian L., Herridge M., Combes A. Focus on veno-venous ECMO in adults with severe ARDS. Intensive Care Med. 2016; 42(11): 1655-7.
Поступила 08.07.17 Принята к печати 28.08.17
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(5)
375
