CC BY
8
ПРИЛОЖЕНИЕ
О ц,
о
4 о н ш
5
РЕКОМЕНДАЦИИ
Группы по внедрению передовых технологий ISPOR-SMDM [2]
26
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ш
Модели Маркова, или моделирование переходных состояний здоровья, рекомендуется использовать в условиях, когда клиническую проблему можно выразить в виде состояний здоровья и отсутствуют взаимодействие между индивидуумами и закрытая3 популяция больных.
Выбор типа модели
Прежде чем сделать выбор между симуляцией когорты и симуляцией индивидуальных пациентов, необходимо детально изучить характеристику популяции моделируемых больных, включая все потенциальные состояния здоровья, возможные клинические процессы и истории болезни, поскольку эти данные в совокупности определяют вероятность перехода из одного состояния в другое, полезность состояний здоровья и затраты. Симуляция когорты пациентов применима в случае, если клиническая проблема может быть представлена небольшим количеством состояний здоровья, включающих все характеристики больных и историю течения болезни. Симуляция индивидуальных пациентов используется тогда, когда клиническую проблему невозможно представить небольшим количеством состояний здоровья. Преимуществом метода симуляции индивидуальных больных является возможность моделировать персональные характеристики в виде постоянных параметров и оценивать динамику вмешательства в условиях, когда принимаемое решение зависит от прошлых и настоящих характеристик пациентов. К недостаткам моделирования на индивидуальном уровне относятся большие затраты компьютерного времени на проведение расчетов, особенно при вероятностном анализе чувствительности (probabilistic sensitivity analysis).
Структура модели
Различают несколько видов медицинского вмешательства: одиночное (хирургическая операция или вакцинация); постоянное во времени (медикаментозное лечение) и динамическое (после первой линии терапии идет вторая и т. д.). Начальная когорта больных определяется демографическими и клиническими характеристиками, влияющими на вероятность перехода, в том числе показателями состояния здоровья, необходимостью значительных затрат и качеством
3 Под закрытой популяцией больных имеется в виду популяция, ограниченная характеристиками моделируемых пациентов и исключающая добавление новых пациентов в исследуемую когорту.
жизни больных. Концептуализация модели должна начинаться с определения состояний здоровья пациента, которые отражают течение болезни, включая переходы между этими состояниями при наличии или отсутствии медицинского вмешательства. Состояния здоровья должны быть взаимоисключающими, т. е. любой пациент когорты может находиться только в одном из состояний в течение каждого цикла. В то же время состояния здоровья должны адекватно отражать выгоды и вред от любых вмешательств. Это свойство состояний характеризует их значение (например, качество жизни) и позволяет выявлять изменения в вероятности перехода. Состояние здоровья в моделях является гомогенным, т. е. каждый пациент, находящийся в этом состоянии, обладает одинаковой вероятностью перехода. В случае если необходимо отразить историю болезни (предыдущие состояния здоровья или время нахождения в нынешнем состоянии), то соответствующие состояния, которые содержат эту информацию, должны быть включены в модель. Например, риск инфаркта миокарда (ИМ) зависит от наличия прежних случаев этого заболевания. Тогда при моделировании когорты больных с ИМ стартовые состояния здоровья будут разделены на (1) «отсутствие предшествовавшей болезни, не было ИМ» и (2) «наличие предшествующей болезни, был ИМ».
Другим важным моментом в моделировании является внесение в модель ранних или краткосрочных событий, произошедших до основного медицинского вмешательства. Для этого используется древо решений, которое включают в модель до начала процесса Маркова. Такой подход применяется при моделировании диагностических тестов с последующим лечением или различных видов лечения, ограниченных по времени.
Состояния здоровья должны адекватно отражать типы медицинского вмешательства (профилактика заболевания, скрининг, диагностика и лечение) а также выгоды и вред от подобного вмешательства.
При моделировании профилактики заболеваний методом симуляции когорты уровни факторов риска в целевой популяции должны быть отражены в состояниях здоровья до болезни, тогда как при использовании микросимуляции - в переменных отслеживания4 (tracker variables). Поскольку имеющиеся факторы риска часто
4 Переменные отслеживания (tracker variables) содержат информацию об истории болезни пациента.
оказываются предвестниками будущих событий, очень важно, чтобы они были подробно представлены в определенных состояниях здоровья или с помощью переменных отслеживания. Модели профилактики не требуют детальной оценки состояния после болезни, но требуют адекватного отражения элементов болезни. Эффективным подходом считается разработка модели профилактики заболеваний на основе уже существующих моделей лечения этих заболеваний и принятых в процессе Маркова исходов (затраты или выживаемость).
Модель оценки скрининга определяет состояния здоровья, отражающие процесс болезни и сам скрининг. Следует избегать использования только данных о вероятном количестве позитивных больных при скрининге, т. к. они не полностью отражают вероятность болезни. Например, при скрининге онкологических заболеваний состояния в модели должны показать различия между случаями, выявленными в процессе скрининга, с помощью диагностических тестов или на основании симптомов. При моделировании индивидуальных случаев с различными временными интервалами скрининга удобнее использовать метод микросимуляции, отображающий историю скрининга в виде переменных отслеживания.
Модель оценки диагностики рассматривает различные стратегии тестирования и исходы этих стратегий, для чего используется древо принятия решений с последующим переходом в процесс Маркова. В случае если оценки последовательных тестов, определяющие прогнозы, меняются со временем, это должно быть отражено в состояниях здоровья или в переменных отслеживания.
В моделях оценки терапевтических стратегий требуется точно и подробно представлять эффект лечения болезни; например снижение риска рецидива или смерти, замедление прогрессирования болезни. Необходимо также показывать возможное негативное влияние медицинского вмешательства на прогнозы. Долгосрочная эффективность лечения и затраты сильно зависят от разнообразных, меняющихся со временем характеристик пациентов. Как следствие, многие виды лечения в настоящее время «персонализированы» и проводятся в соответствии с динамикой болезни (примеры тому -подбор дозировок, назначение второй линии терапии, оценки эффективности лечения, реакций на лекарства и побочных эффектов). Такого рода динамические характеристики должны быть отражены в модели в состояниях здоровья или в переменных отслеживания.
Все пациенты когорты, находящиеся в одинаковом состоянии здоровья, должны обладать и одинаковой вероятностью перехода. Характеристики, которые определяют когорту в начале процесса моделирования, а именно возраст, пол, сопутствующие и предшествующие заболевания и т. д., обычно не включают в определение состояния здоровья, если они не меняются с те-
чением времени. Если же, например, когорта больных имеет несколько сопутствующих заболеваний, то со временем может появиться еще одно, и для того чтобы это учесть, необходимо указать наличие таких заболеваний в состояниях здоровья. Параметры, которые влияют на вероятность перехода, но не были известны при определении состояния здоровья (например, генетическая мутация) могут создать погрешность неоднородности (heterogeneity bias), поэтому включение таких параметров должно быть рассмотрено при построении модели.
Временной горизонт модели должен быть достаточным, чтобы охватить все эффекты и затраты, относящиеся к решаемой клинической проблеме. Временной горизонт зависит от количества циклов и промежутка времени, в течение которого отслеживается когорта. Обычной практикой считается моделирование когорты до возраста более ста лет (120 лет) или до смерти основной части (99,9%) когорты. В случае если медицинское вмешательство влияет на смертность, временной горизонт должен быть равным продолжительности жизни, чтобы можно было установить, насколько удалось продлить жизнь пациенту.
Продолжительность цикла должна быть достаточной, чтобы описать частоту клинических событий и медицинского вмешательства. Выбор продолжительности цикла должен базироваться на клинической проблеме и ожидаемой продолжительности жизни. Продолжительность цикла должна позволять переход из одного состояния в другое в соответствии с клинической проблемой и эффектом от вмешательства (например, модель по оценке ежемесячного скрининга требует, чтобы цикл был не дольше одного месяца). В то же время продолжительность цикла должна быть довольно короткой, но такой, чтобы события происходили как минимум один раз за цикл. Короткие циклы дают большую приближенность к ожидаемой продолжительности жизни, чем длинные. Если ожидаемая продолжительность жизни невелика (из-за тяжелого состояния или преклонного возраста больного), то следует использовать более короткие циклы, даже если клиническая проблема этого не требует. Короткие циклы всегда гарантируют более точные результаты, к тому же при возрастании количества циклов минимизируется ошибка в расчетах.
Компоненты модели переходных состояний, отражающие одну и ту же клинику болезни, не должны повторяться, а должны быть объединены в одну структуру по всей модели, т. е. быть симметричными. Симметричные модели являются гарантией того, что процесс болезни представлен последовательно во всех стратегиях. К примеру, при сравнении катетеризации сердца и последующего лечения, основанного на результатах этой процедуры, с альтернативным методом лечения необходимо показать реальный статус болезни, даже если он не представлен в альтернативном методе лечения. В противном случае - из-за
27
о ц,
о
4 о н ш
5
28
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ш
игнорирования процесса болезни можно получить субъективный результат при проведении анализа чувствительности.
Данные
Для решения клинической задачи оценки вероятности перехода и эффекта от медицинского вмешательства должны быть взяты из наиболее достоверного и репрезентативного источника данных. Идеальным вариантом считается, если вероятность перехода, отражающая природу заболевания, получена в эпидемиологических исследованиях населения. Для определения вероятности перехода можно также использовать результаты клинического исследования контрольных групп, хотя эти данные могут быть менее представительными из-за ограниченности критериев отбора участников. Если имеется несколько источников, то итоговые результаты систематических обзоров и мета-анализов считаются наилучшими источниками данных для определения вероятности перехода или оценки состояния здоровья. При отсутствии систематических обзоров по исследуемой проблеме детальная таблица с описанием исходных данных для расчета ключевых параметров, включая интервалы для анализа чувствительности, должна быть представлена в приложении.
Также в исследовании должны быть представлены методы и предположения (assumptions), использованные для определения вероятности перехода и эффекта медицинского вмешательства. Вероятность перехода и частота событий (rates) должны быть использованы по назначению. Пересчет вероятности перехода из одной временной единицы в другую должен проводиться с использованием частоты событий, причем эту величину не следует выражать в процентах. Чтобы избежать путаницы, недопустимо заменять термин «вероятность» на «частоту событий». Следует указывать на функциональную связь между причинами смерти - заболеванием, и другими факторами. Если параметры эффективности вмешательства основываются на результатах длительных клинических наблюдений (observational studies), то нужно учитывать возможное влияние на эти данные каких-то дополнительных факторов (помех), возникших в процессе таких исследований. Особенно это касается оценки меняющейся во времени эффективности вмешательства. Данные об эффектах медицинского вмешательства, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, должны быть скорректированы (с учетом помех) путем использования многовариантной регрессии или показателя предрасположенности (propensity score).
Данные, взятые из клинических исследований, ограничены продолжительностью этих исследований во времени. Так, при экстраполяции клинических показателей за временные пределы исследований, нельзя напрямую использовать общее снижение смертности (all-cause mortality), поскольку смертность от не связанных
с заболеванием причин, будет увеличиваться с возрастом пациента. Если данные о смертности от заболевания отсутствуют, то можно использовать относительное снижение этого показателя, обеспечив консервативную оценку пользы от лечения.
В моделях оценки профилактических и терапевтических вмешательств следует избегать одновременного использования показателей прогрессирования болезни и повышения смертности, т. к. это может привести к дублированию подсчета. Чтобы получить корректную оценку результаты модели нужно сопоставить с фактическими данными клинических исследований.
Если неизвестно, когда произошел переход во время цикла, то предполагается, что это случилось в середине цикла. Для того чтобы это учесть, используется метод, получивший название «коррекция полуцикла» (half-cycle correction) [6]; он применяется при оценке затрат и эффективности в первом и в конечном цикле, но при условии, что в модели не используется горизонт времени, равный продолжительности жизни.
Для получения стабильного результата при микросимуляции количество симулируемых индивидуумов должно быть достаточным, чтобы генерировать стабильные показатели. Стабильность результатов модели оценивается по данным расчета вариантности после нескольких запусков модели с одинаковым числом индивидуумов. Вариантность должна быть намного меньше ожидаемой разницы между стратегиями.
Графическая презентация модели Маркова помогает показать ключевую структуру с состояниями здоровья и возможными переходами. Для этого используют два типа диаграмм: с изображением кругов, или «сфер» (bubble), и в виде древа цикла Маркова. В статьях представляется схематическая модель с несколькими сферами и векторами, показывающими переходы между ними. Презентация промежуточных результатов помогает продемонстрировать обоснованность и достоверность (ва-лидацию) модели клиницистам, эпидемиологам и лицам, принимающим решение. К таким результатам относятся: количество инцидентов за фиксированный промежуток времени (например, риск за 10 лет), среднее количество событий на протяжении жизни пациента, доля первоначальной когорты пациентов, испытавших 2 и более событий на протяжении жизни, и средний возраст, когда произошло первое событие. Полезным также считается представление итоговых данных модели, показывающих, сколько времени провел пациент в определенном состоянии здоровья (например, в моделях по предотвращению инсульта можно определить среднее количество времени от первого инсульта до смерти больного). Поскольку модель Маркова позволяет показать время наступления того или иного события, результаты могут быть также представлены в виде моделируемой вероятности или кривой дожития и напрямую сравниваться с кривой дожития, полученной в клинических исследованиях.
