CC BY
126
о ц,
о ч о
I-
ш
s
Моделирование переходных состояний: процесс Маркова
С. Ч. Джалалов, Д. Х. Джалалова, Д. С. Хоч
Онкологический комитет провинции Онтарио, г. Торонто, Канада
В статье описываются основные элементы процесса Маркова: состояния здоровья, вероятности переходов, древо цикла, преимущества и недостатки моделей симуляции когорты или индивидуумов. Модели Маркова наиболее востребованы при моделировании клинических событий, зависящих от времени. Процесс Маркова предполагает, что пациент всегда находится в одном из состояний здоровья. Все события в подобных моделях рассматриваются как переход из одного состояния в другое. Оценка медицинских технологий производится с помощью симуляции когорты или индивидуальных пациентов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: процесс Маркова, вероятность перехода, состояния здоровья, древо цикла, симуляция когорты и микросимуляция.
State-Transition Modeling: Markov Process
S. Ch. Djalalov, D. K. Djalalova, J. S. Hoch
Cancer Care Ontario, Canadian Cancer Agency, Toronto, Canada
18
This paper presents the main elements of the Markov process, including health states, the transition probabilities, cycle tree, and the advantages and disadvantages of both cohort and microsimulation models. Markov models are most often used for the modeling of time-dependent clinical events. The Markov process assumes that patients are always in one of a number of exclusive health states. All events in these models are transitions from one of these states to another. Health technology assessment involves simulating the outcomes of either a cohort or individual patients.
KEYWORDS: Markov process, transition probability, health state, cycle tree, cohort and micro simulations.
CL
О
LO -0 m
X
Ш
о ^
О X
X
ш
о
X
m ш
Наиболее простым и доступным методом для анализа клинических задач и принятия решений в здравоохранении считается древо решений. Однако его использование для экономической оценки сравниваемых технологий имеет определенные ограничения. Во-первых, в древе решений не рассматривается такой важный параметр, как временной фактор, т. е. данный метод не приемлем для решения задач в тех случаях, когда событие происходит c течением времени. Во-вторых, древо решений становится чрезвычайно сложным и разветвленным при моделировании хронических заболеваний и требует много времени для программирования и анализа [1]. Трудности, с которыми сталкиваются при использовании древа решений, могут быть решены с помощью другого метода моделирования, разработанного профессором математики Санкт-Петербургского университета Андреем Андреевичем Марковым и получившего название процесс, или модель, Маркова. Основная идея этой модели заключается в концептуализации клинической проблемы через систему состояний здоровья (health states), определяющих течение заболевания и вероятности перехода пациента из одного состояния в другое. Модели
Маркова, или моделирование переходных состояний, особенно востребованы при моделировании клинических событий, которые могут повторяться со временем, например при таких заболеваниях, как стенокардия, сахарный диабет, рецидивы рака и т. д., а кроме того, наряду с лечением, могут быть использованы для профилактики, скрининга населения и диагностики. В данной статье описаны основные элементы, методы оценки и пример построения модели переходных состояний. К статье прилагаются рекомендации группы по внедрению передовой практики Международного общества фармакоэкономических исследований оценки исходов (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, ISPOR) и SMDM (Society for Medical Decision Making) по разработке, анализу, вали-дации модели переходных состояний1 и представления соответствующей отчетности.
1 Ведущие организации в области экономики здравоохранения и оценки медицинских технологий ISPOR и SMDM создали 7 совместных групп по внедрению передовой практики. В задачи этих групп входят распространение передового опыта моделирования, унификация понятий и методов. В данной статье представлены рекомендации рабочей группы по моделированию переходных состояний [2].
ОСНОВНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ МОДЕЛИ МАРКОВА
Простую модель Маркова графически можно представить в виде диаграммы из трех переходных состояний (рис. 1). Векторы, соединяющие окружности, показывают направление перехода из одного состояния в другое, тогда как стрелки, направленные на саму окружность, показывают, что пациенты остаются в этом состоянии в последующие циклы. Циклами называется временной горизонт, разделенный на равные промежутки времени. В течение каждого цикла пациенты могут перейти из одного состояния в другое. Переходы строго регулируются по направлениям: пациент из состояния «здоров» может перейти в состояние «болен», но обратного перехода сделать не сможет; находясь в состояниях «здоров» и «болен», он может в дальнейшем перейти в состояние «смерть», которое считается абсорбирующим и является конечной точкой. В состоянии «смерть» стрелка также направлена на саму окружность, т. к. индивидуум в этом состоянии не может перейти в другое. При каждом цикле модели Маркова должен произойти только один переход: пациент переходит из одного состояния в другое, либо остается в этом состоянии с определенной вероятностью. Вероятность перехода в состоянии «смерть» равна единице, т. е. пациент всегда остается в этом состоянии, аккумулируя все предыдущие случаи смерти. Поэтому стрелка «обратимости» в состоянии «смерть» должна всегда присутствовать, означая то, что пациент может сделать только один переход в течение цикла.
Продолжительность цикла определяется клинически значимым промежутком времени. Например, при хронических заболеваниях, когда клинические события случаются редко, продолжительность цикла может составить один год. Если временной горизонт относительно короткий, и клинические события возникают часто, продолжительность цикла может ограничиваться месяцем или даже неделей. Часто выбор продолжительности цикла определяется наличием данных по вероятности перехода из одного состояния в другое.
Одной из целей моделирования является определение ожидаемой полезности от медицинского вмешательства, оцениваемой по количеству времени, проведенного в каждом из состояний здоровья. Для того чтобы подсчитать ожидаемую продолжительность жизни пациента, необходимо сложить среднее время, проведенное в каждом из состояний, вплоть до достижения конечного состояния «абсорбции».
При экономической оценке медицинских технологий основное внимание во многих странах уделяется вопросу качества жизни. Если модель Маркова используется для проведения анализа «затраты-по-лезность», то каждое состояние здоровья в модели ассоциируется с качеством жизни, выраженном в виде
Рис. 1. Диаграмма переходных состояний Маркова.
полезности (utility) в сравнении с идеальным здоровьем2. Ожидаемая полезность всего процесса рассчитывается как общее количество циклов времени, проведенных пациентом в каждом состоянии здоровья, помноженное на полезность этого состояния [3]: Ожидаемая полезность = х и,
где ts - время, проведенное в каждом состоянии здоровья;
u - полезность состояния здоровья; s - состояние здоровья; n - количество состояний здоровья. Допустим, что полезность состояния «смерть» составляет 0, состояния «здоров» - 1,0, а состояния болезни - 0,8 (рис. 1.) Если пациент проведет 3,5 цикла в состоянии «здоров» и 1,4 цикла в состоянии «болен», то ожидаемая полезность будет рассчитываться как (3,5 х 1,0) + (1,4 х 0,8) = 4,62 цикла качественной жизни.
РАЗНОВИДНОСТИ ПРОЦЕССА МАРКОВА
Возможность перехода из одного состояния в другое в течение одного цикла называется вероятностью перехода (transition probability). На основании изменения вероятности перехода во времени процесс Маркова можно разделить на две категории: с постоянной или с переменной вероятностью. К примеру, переход из состояния «здоров» в состояние «смерть» (см. рис. 1) состоит из двух компонентов. Первый компонент - это вероятность умереть от рассматриваемой болезни, второй компонент - вероятность умереть от причин, не связанных с данным заболеванием. С годами, когда пациент становится старше, вероятность умереть увеличивается (от других заболеваний,
2 Более подробно о «полезности» см. статью: «Оценка эффективности медицинских технологий: годы качественной жизни и полезность». Медицинские технологии: Оценка и выбор. 2012; № 4, 25-34.
о ц,
о
4 о н ш
5
20
Таблица 1. Матрица цепи Маркова: вероятности перехода из одного состояния в другое
Исходное состояние Состояние, в которое осуществляется переход
Здоров Болен Смерть
Здоров 0,65 0,3 0,05
Болен 0 0,6 0,4
Смерть 0 0 1
CL
О
LQ _0 Ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ш
Источник: гипотетический пример.
трагических случаев или старости), т. е. изменение вероятности происходит непрерывно. Первый компонент тоже может изменяться со временем, но во многих случаях он моделируется как постоянное число. Разновидность процесса Маркова, при которой с течением времени вероятность перехода остается постоянной, называется цепью Маркова (Markov's chain), а разновидность, при которой вероятность перехода меняется со временем, называется процесс Маркова, зависимый от времени (time-dependent Markov process). Примером зависимости вероятности события от времени может служить кривая дожития Каплана-Мейера, определяющая время, прошедшее от заданного начального времени до момента наступления определенного исхода [4].
Процесс Маркова можно представить как вероятности распределения пациентов по состояниям здоровья в начале процесса и их последующего перехода из одного состояния в другое. Для модели Маркова с n состояний здоровья количество вероятностей перехода составит n2. При условии, что вероятность перехода остается постоянной с течением времени, алгебраическое решение цепи Маркова можно представить в виде матрицы n x n, представленной в таблице 1. Ноль в матрице означает, что обратный переход невозможен. Поскольку пациент должен находиться в одном из рассматриваемых состояний, сумма вероятностей по горизонтали всегда будет равна 1 (табл. 1).
Применительно к оценке медицинских технологий (ОМТ) алгебраическое решение по матрице имеет следующие недостатки: 1) используются только постоянные вероятности перехода; 2) каждый переход из одного состояния в другое представлен только одной вероятностью перехода, тогда как в клинической практике вероятности не лимитированы.
СВОЙСТВА ПРОЦЕССА МАРКОВА
Одним из ограничений процесса Маркова является отсутствие учета информации о предыдущих состояниях здоровья и происходивших событиях. Иными словами, допускается, что вероятность перехода в другое состояние не зависит от состояния здоровья, которое имел пациент до перехода в нынешнее состояние. Соответственно, это свойство
процесса Маркова называют допущениями Маркова (Markovian assumptions). Если рассмотреть это свойство на нашем примере (см. рис. 1), то не имеет значения, сколько времени или циклов провел пациент в состоянии «здоров»: после перехода в состояние «болен» прогноз для всех пациентов будет одинаков вне зависимости от предыдущих состояний. Для того чтобы решить эту проблему, рекомендуется добавить дополнительные состояния здоровья, чтобы достоверно смоделировать течение болезни и исходы. К примеру, при моделировании инфаркта миокарда (ИМ) для когорты больных среднего и старшего возраста, ранее уже перенесших ИМ, необходимо добавить дополнительное состояние здоровья. В этом случае пациенты модели будут разделены на две группы: 1) не имевшие ИМ ранее и 2) имеющие повторный ИМ.
СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ В ПРОЦЕССЕ МАРКОВА
Процесс Маркова может продолжаться бесконечно, если не будет предусмотрено состояние, из которого пациенты не могут выйти. Ранее было отмечено, что роль «абсорбирующего» состояния играет смерть пациента, аккумулирующая в конечном итоге всю когорту пациентов модели. Временные состояния здоровья представляют собой клинические события, имеющие краткосрочный эффект. Пациент не может долго оставаться во временном состоянии и должен перейти в другие состояния, включаемые в процесс Маркова. Представим себе, что у индивидуума, находящегося в состоянии «здоров», возник ИМ. Это состояние здоровья является краткосрочным, характеризуется низким уровнем качества жизни и требует значительных затрат и больничных ресурсов. Мы не можем поместить этого пациента в состояние «болезнь», т. к. клинические и экономические показатели ИМ значительно отличаются от принятых в модели характеристик «болезни». Представим это графически: на рисунке 2 показаны те же состояния здоровья, что и на рисунке 1 за исключением дополнительного состояния - ИМ. Необходимо отметить, что из состояния здоровья вектор ведет к состоянию ИМ, в котором отсутствует стрелка, направленная на себя, а значит, пациенты могут провести только один цикл в этом состоянии (рис. 2). Временные состояния здоровья используются в двух случаях: 1) чтобы показать полезность (utility) или затраты характерные для этого состояния и, соответственно, цикла и 2) чтобы обозначить различную вероятность перехода в другое состояние; так, вероятность смерти может быть намного выше в состоянии ИМ, чем в состояниях «болен» и «здоров».
Для учета изменений полезности и вероятности перехода с продолжительностью больше одного цикла создаются тоннельные состояния (tunnel states). Они представляют собой группу временных состояний
Рис. 2. Диаграмма Маркова с временным состоянием здоровья.
здоровья, в которых переход осуществляется только в следующее временное состояние в определенной последовательности. Пример тоннельных состояний показан на рисунке 3. Три закрашенных тоннельных состояния обозначают первые три месяца после ИМ. В первый месяц после ИМ вероятность смерти является наиболее высокой. Последующие 2 месяца ассоциируются с более низкой смертностью. Если пациент проходит первые три месяца (тоннельных состояний) без операций, он переходит в постинфарктное («пост-ИМ») состояние, в котором риск послеоперационной смерти стабилизируется [3].
Для решения клинических задач процесс Маркова часто комбинируют с древом решений. На рисун-
Рис. 3. Тоннельные состояния (три закрашенных окружности).
Примечание: Постоп. - постоперационный; ИМ - инфаркт миокарда
Источник: ЭоппвпЬвгд [3].
ке 4 показано древо решений, использующее процесс Маркова для экономической оценки генетического теста ЕМЬ4-ЛЬК и последующего лечения кризоти-нибом больных метастазирующим раком легких, у которых выявлен положительный результат теста.
Данная модель позволяет найти ответ на вопрос: «Насколько эффективны затраты на тестирование и последующее лечение онкологических больных в стадии метастазов с мутацией EML4-ALK?». Этот вопрос становится особенно актуальным в условиях: 1) отсутствия эффективного лечения онкологических больных с метастазами; 2) низкой частоты мутации EML4-ALK (2-7%) и 3) дорогостоящего лечения (стоимость кризотиниба - 2000 долл. США/неделю).
Рис. 4. Комбинация древа решений с процессом Маркова.
О ^
о ч о н ш
2
21
о ц,
о
4 о н ш
5
22
ДРЕВО ЦИКЛА В ПРОЦЕССЕ МАРКОВА
Древо цикла (cycle tree) представляет собой процесс Маркова, в котором возможные события каждого цикла изображены в виде древа вероятности (probability tree). Древо цикла обычно используется для более наглядной презентации процесса Маркова. Допустим, что пациент, находящийся в состоянии «здоров» (рис. 1), может умереть от ИМ, осложнений от других заболеваний или иных, не связанных с болезнью причин. Вероятность перехода из одного состояния в другое включает все эти элементы. На рисунке 5 показано древо вероятности для состояния «здоров», рассмотренного ранее.
В этом состоянии пациент может умереть от причин, не связанных с заболеванием, такими как трагический случай, возраст и т. д. Просчитаем возможные варианты событий: 1) если пациент не умирает от причин, не связанных с заболеванием, то у него может возникнуть ИМ, или могут появиться осложнения сопутствующего заболевания; 2) если с пациентом ничего не случается, то он остается в состоянии «здоров»; 3) если пациент умирает, то, как и все умершие пациенты, он переходит в абсорбирующее состояние «смерть». Подобное древо вероятности можно также использовать для состояния «болен». Совокупность состояний «здоров» и «болен» образует древо вероятности для всего процесса Маркова данного цикла. Как и в древе принятия решений, сумма вероятностей от начала до конечной точки равна вероятности перехода от начального до финального (абсорбирующего) состояния [3]. Методология расчета древа вероятности идентична симуляции когорты в модели Маркова. На старте когорта распределяется среди состояний согласно вероятностям модели. Затем производится расчет вероятности перехода па-
циента от начальной до конечной точки древа каждого состояния здоровья в данном цикле. С новым циклом начинается новое распределение когорты больных, и так до конца процесса, пока все пациенты не будут аккумулированы в абсорбирующем состоянии «смерть». Основное преимущество использования древа цикла - это возможность представления сложной клинической проблемы через серию небольших и удобных для понимания задач. Такой подход позволяет также проводить анализ чувствительности для отдельно взятого компонента модели, не затрагивая другие. В последние годы представление процесса Маркова в виде древа цикла становится все более популярным.
СИМУЛЯЦИИ В МОДЕЛИ МАРКОВА
В модели Маркова используются два вида симуляции: 1) симуляция когорты пациентов и 2) симуляция индивидуумов.
Симуляция когорты пациентов. Этот вид симуляции рассматривает гипотетическую когорту, например, из 1000 больных. Предполагается, что вся когорта начинает с первоначального состояния (старт) в момент времени «0». Графическое изображение процесса Маркова представлено на рисунке 6. Распределение пациентов по состояниям здоровья начинают с первого цикла процесса с помощью вероятности переходов, определяемых матрицей. Основной элемент симуляции когорты состоит в том, что вычисляется произведение доли когорты, находящейся в одном из состояний здоровья, на вероятность перехода в другое состояние. Проведение этого анализа через множество циклов позволяет определить количество пациентов в каждом состоянии здоровья за отдельный промежуток времени [5]. В таблице 2 приведены
CL
О
LQ _0 m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
ш
Рис. 5. Древо вероятности для состояния «здоров».
Источник: ЭоппвпЬвгд [3].
Рис. 6. Первые три цикла симуляции гипотетической когорты больных.
Таблица 2. Симуляция когорты
Цикл Состояния Сумма
Здоровье Болезнь Смерть
1000
1 650 300 50 1000
2 423 375 203 1000
3 275 352 374 1000
4 179 293 528 1000
5 116 230 654 1000
6 75 173 752 1000
7 49 126 825 1000
8 32 90 878 1000
9 21 64 915 1000
10 13 44 942 1000
Примечание: Вероятность болезни (prSick) = 0,3; вероятность смерти в состоянии «здоров» (prDeathW) = 0,05; вероятность смерти в состоянии «болен» (prDeathS) = 0,4; вероятность остаться в состоянии «здоров» (prHealth) = 1 - prSick - prDeathW.
Источник: гипотетический пример.
результаты первых 10 циклов симуляции когорты, представленных на рисунке 6. Цифры в трех средних столбцах таблицы показывают количество пациентов в каждом из состояний здоровья, рассматриваемых в модели. Последний столбец показывает, что сумма всех пациентов в каждом состоянии равна их стартовому количеству (1000 пациентов), т. е. каждый пациент находится в определенном состоянии здоровья в любой момент времени.
Симуляция индивидуумов (микросимуляция). Другим видом симуляции, используемым в моделях Маркова, является микросимуляция (известная также как симуляция Монте-Карло первого порядка). В отличие от симуляции когорты, данный метод основан на том, что большое количество пациентов проходят через модель индивидуально (рис. 7).
Пути продвижения индивидуальных пациентов будут отличаться друг от друга случайными измене-
Рис. 7. Микросимуляция.
Источник: ISPOR-SMDM Task fone [2].
23
Симуляция когорты Микросимуляция
Применимость для разработки модели Высокая(при условии ограничения кол-ва состояний здоровья) Низкая
Возможность определения ошибок Большая (при условии ограничения кол-ва состояний здоровья) Малая
Доступность для использования неспециалистами Высокая Низкая
Отсутствие памяти (Свойство Маркова) Да Нет
Применимость для моделирования многочисленных подгрупп Низкая Высокая
Опасность быстрого увеличения количества состояний здоровья Опасно Неопасно
Распределение исходов Возможно, но технически трудно Предусмотрено
Учет истории болезни индивидуального пациента Отсутствует Предусмотрен
Наличие компьютерных программ Имеются Имеются (необходимы продвинутые знания)
О ц,
о ч о
I-
ш
s
24
CL
О
LQ _û m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
m ш
Источник: ISPOR-SMDM task force [2].
ниями (random variation), отражающими те характеристики пациентов, которые влияют на вероятность перехода, а именно возраст, пол, сопутствующие заболевания и степень тяжести последних. Это позволяет учесть гетерогенность (разнообразие) моделируемых пациентов и более объективно отразить реальную ситуацию. Проходя по всей модели, каждый пациент генерирует затраты и исходы. Например, пациент может находиться на протяжении 10 лет в состоянии «здоров», затем перед смертью прожить 4 года в состоянии «болен». Этот период для данного индивидуума составит 13,2 лет качественной жизни при затратах 12 000 долл. Другой пациент прожил 4 года в состоянии «здоров» и перед смертью 2 года в состоянии «болен»; в этом случае «накопление» качественной жизни составило 5,6 лет, и потребовались затраты в размере 15 000 долл. Усредненные значения затрат и эффектов, рассчитанные на огромное количество пациентов (обычно не менее 10 000), и будут представлять собой результаты микросимуляции.
Сравнение методов симуляции. Преимущества и недостатки микросимуляции и симуляции когорты больных приведены в таблице 3. Основное преимущество метода индивидуальной симуляции состоит в возможности моделирования гетерогенности пациентов, проявляющейся выраженной вариантностью и стандартными отклонениями параметров. Однако при проведении анализов «затраты—эффективность» и «затраты-полезность» применяется в основном не микросимуляция, а симулирование когорты, поскольку данный метод позволяет выполнять моделирование с использованием обычных офисных программ (Excel) и отличается простотой расчетов и прозрачностью анализа. Сравнения результатов этих двух методов симуляции выявили лишь незначительные различия; так, при симуляции когорты, показа-
тель приращения эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) составил 7931 долл. на год качественной жизни, а при индивидуальной симуляции - 8059 долл. на год качественной жизни [5]. Преимуществом метода симуляции когорты является точность результатов для любого выбранного цикла модели, тогда как индивидуальная симуляция из-за изменчивой природы выбора, основанной на случайности, никогда не дает 2 одинаковых результатов. К другим преимуществам симуляции когорты относятся эффективность и удобство нахождения возможных ошибок модели.
В заключение следует отметить, что модели Маркова служат действенным инструментом для принятия решений в здравоохранении. Важным преимуществом этих моделей является возможность моделирования прогрессирования болезни с течением времени. Несмотря на некоторые ограничения, модели Маркова позволяют оценивать затраты и эффекты, т. е. получать результаты полезные для лиц, принимающих решение. В Приложении к настоящей статье представлены рекомендации рабочей группы ISPOR-SMDM [2], следование которым позволит построить обоснованную и прозрачную модель Маркова для принятия решений в здравоохранении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Drummond М., Sculpher M., Torrance G. W., et al. Methods for the economic evaluation of health care programmes, 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2005: 294.
2. Siebert U, Alagoz O, Bayoumi AM, Jahn B, Owens DK, Cohen DJ, Kuntz KM. State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force-3. Value Health. 2012 Sep-Oct; 15(6): 812-820.
3. Sonnenberg FA, Beck JR. Markov models in medical decision making: a practical guide. Med Decis Making. 1993 Oct-Dec; 13(4): 322-338.
4. Kuntz K. M., Weinstein M. C. Modelling in economic evaluation. in: M. Drummond, A. McGuire (Eds.) Economic evaluation in health care-merging theory with practice. Oxford University Press, Oxford; 2001: 141-171.
5. Briggs A., Sculpher M. Introducing Markov models for economic evaluation. PharmacoEconomics. 1998; 13(4): 397-409.
6. Naimark D. M. J., Bott M., Krahn M. The half-cycle correction explained: Two alternative pedagogical approaches. Med Decis Making. 2008; 28: 706.
REFERENCE
1. Drummond M., Sculpher M., Torrance G. W., et al. Methods for the economic evaluation of health care programmes, 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2005: 294.
2. Siebert U, Alagoz O, Bayoumi AM, Jahn B, Owens DK, Cohen DJ, Kuntz KM. State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force-3. Value Health. 2012 Sep-Oct; 15(6): 812-820.
3. Sonnenberg FA, Beck JR. Markov models in medical decision making: a practical guide. Med Decis Making. 1993 Oct-Dec; 13(4): 322-338.
4. Kuntz K. M., Weinstein, M. C. Modelling in economic evaluation. in: M. Drummond, A. McGuire (Eds.) Economic evaluation in health care-merging theory with practice. Oxford University Press, Oxford; 2001: 141-171.
5. Briggs A., Sculpher M. Introducing Markov models for economic evaluation. PharmacoEconomics. 1998; 13(4): 397-409.
6. Naimark D. M. J., Bott M., Krahn M. The half-cycle correction explained: Two alternative pedagogical approaches. Med Decis Making. 2008; 28: 706.
Сведения об авторах:
Джалалов Санджар Чингизович
старший аналитик, фармакоэкономическая группа онкологического комитета провинции Онтарио, д-р экон. наук
Джалалова Дильфуза Хамидовна
научный ассистент, фармакоэкономическая группа онкологического комитета провинции Онтарио, канд. пед. наук
Джефри Стюарт Хоч
директор фармакоэкономической группы онкологического комитета провинции Онтарио, профессор Университета Торонто, Ph. D
Адрес для переписки:
30 Bond Street, St. Michael Hospital, Health Economics Department M5B 1W8 Toronto Canada 416-864-6060 ext. 2194
E-mail: [email protected]; [email protected]
Writing committee:
Djalalov Sandjar Chingizovich
Senior Analyst, Pharmacoeconomics Research Unit, Cancer Care Ontario, Doctor of Economics
Djalalova Dilfuza Khamodovna
Research Assistant, Pharmacoeconomics Research Unit, Cancer Care Ontario, Candidate of Pedagogy
Jeffrey Stewart Hoch
Director of Pharmacoeconomics Research Unit, Cancer Care Ontario, Associate Professor, University of Toronto, Ph. D
Address for correspondence:
30 Bond Street, St. Michael Hospital, Health Economics Department M5B 1W8 Toronto Canada 416-864-6060 ext. 2194
E-mail: [email protected]; [email protected]
О Ц,
о d о н ш
5
25
