CC BY
32
ТОМ 3 / VOL. 3
МАТЕРИАЛЫ II ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ
73
кислые липиды и гликопротеины, гепарансульфатсо-держащие протеогликаны, актин и ассоциированные с РНК белки. Клеточные мембраны нормальных и злокачественных клеток отличаются по составу этих компонентов, что во многом определяет избирательность действия биназы. В качестве внутриклеточных мишеней биназы рассматриваются РНК различного типа, предполагается ее вмешательство в процесс РНК-интерференции. Установлено, что чувствительность опухолевых клеток к действию биназы зависит от экспрессии определенных онкогенов (KIT, FLT3, RAS, AML1-ETO).
Выводы. Выявленные молекулярно-генетичес-кие особенности опухолевых клеток, определяющие их чувствительность к действию биназы, позволят прогнозировать эффективность ее применения в отношении определенных типов опухолей. Биназа является исключительно стабильным белком, не подверженным окислительным модификациям, что позволяет препаратам на ее основе сохранять свои свойства в течение долгого времени, а также быть эффективными в клетках, подверженных окислительному стрессу, характерному для клеток опухолей. Указанные свойства биназы делают ее привлекательным объектом для разработки противоопухолевых средств.
Работа поддержана программой Президиума РАН «Фундаментальные исследования для разработки биомедицинских технологий» и РФФИ (грант № 14-04-00798_a).
Влияние отечественных метаболических препаратов на функциональную активность гликопротеина-Р
А. В. Щулькин, И. В. Черных, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова, Д. О. Уткин
ФГБОУВО «Рязанский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова» Минздрава России, Рязань
Введение. Гликопротеин-Р (Pgp, ABCBl-белок) — эффлюксный белок-транспортер, участвующий в выведении химиотерапевтических препаратов — его субстратов (колхицин, топотекан) из опухолевых клеток. Повышенную активность данного белка связывают с развитием множественной лекарственной устойчивости опухолей. Кроме опухолевых клеток Pgp обнаружен в гепатоцитах, энтероцитах кишечника, эпителии проксимальных почечных канальцев, эндотелии гистогематических барьеров. Поэтому считается, что он также играет важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов. Ряд веществ (индукторы) может повысить активность Pgp, что приводит к развитию резистентности к проводимой терапии, а ряд
препаратов (ингибиторы) способен снизить активность белка-транспортера, что может стать следствием развития побочных эффектов.
Задачи исследования. Изучение влияния мексидо-ла, афобазола и ноопепта на функциональную активность Р§р.
Материалы и методы. Работа выполнена на половозрелых кроликах-самцах породы шиншилл, являющихся трансляционной моделью для оценки функционирования Р§р. Функциональную активность белка-транспортера оценивали по фармакокинетике его маркерного субстрата — фексофенадина. До начала исследования, а также после курсового введения изучаемых веществ кроликам перорально вводили фек-софенадин в дозе 67,5 мг/кг массы тела и оценивали его фармакокинетику. Мексидол вводили перорально в дозе 50 мг/кг массы тела 3 раза в день в течение 10 дней, ноопепт — перорально в дозе 10 мг/кг массы тела 3 раза в день в течение 14 дней, афобазол — перорально в дозе 3,8 мг/кг массы тела 3 раза в день в течение 14 дней.
Результаты. Введение ноопепта не влияло на фар-макокинетику фексофенадина, что свидетельствует о том, что ноопепт не действует на активность белка-транспортера. Введение мексидола в течение 10 дней кроликам вызывало достоверное ^ < 0,05) увеличение максимальной концентрации фексофенадина на 47,0 %, АиС0-24 — на 86,5 % и уменьшение кажущего объема распределения на 58,8 %, что свидетельствует о том, что мексидол является ингибитором Р§р. Введение афобазола в течение 14 дней сопровождалось повышением АиС0-24 фексофенадина — на 105,1 % и снижением его общего клиренса на 56,8 % ^ < 0,05), что является признаком ингибирующего действия препарата на активность Р§р.
Выводы. Нами установлено, что мексидол и афобазол являются ингибиторами Р§р, а ноопепт не влияет на активность белка-транспортера.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект 16-44-620292р_а).
Регуляция функционирования
гликопротеина-Р посредством тестостерона
А. В. Щулькин, И. В. Черных, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова, Д. О. Уткин
ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России, Рязань
Введение. Гликопротеин-Р (Р§р) — АТФ-зависимый мембранный белок-транспортер, играющий важную роль в развитии множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток посредством эффлюкса (выведения) химиопрепаратов из клеток наружу. По-
сч
CS
со ш и
X ш
и
74
МАТЕРИАЛЫ II ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ
ТОМ 3 / VOL. 3
см
>-
CS
со ш и
этому поиск лекарственных препаратов, подавляющих активность данного белка-транспортера, является актуальной задачей.
Задачи исследования. Изучение регуляции функционирования Р§р посредством тестостерона.
Материалы и методы. Работа выполнена на кроликах-самцах породы шиншилл с массой тела 3500— 4200 г. В ходе исследования изучали функциональную активность и экспрессию Р§р при орхэктомии, а также при внутримышечном введении тестостерона ундека-ноата в дозах 12 и 24 мг/кг массы тела. Функциональную активность Р§р на уровне целостного организма определяли по фармакокинетике его маркерного субстрата — фексофенадина. Фексофенадин не подвергается биотрансформации, и его фармакокинетика зависит в основном от активности Р§р. Экспрессию Р§р в печени, почках и тонком кишечнике определяли иммуногистохимически.
Результаты. Показано, что орхэктомия приводила к повышению активности Р§р, что проявлялось изменением фармакокинетики его маркерного субстрата — фексофенадина, а именно: на 7-й день после операции снижением его максимальной концентрации (С ),
на 14-е сутки уменьшением Стах и площади под фармакокинетической кривой концентрация—время (AUC0—t), увеличением общего клиренса (Cl), на 21-й день — снижением Стах и AUC0—t, увеличением Cl. При этом орхэктомия также сопровождалась повышением экспрессии Pgp на 21-й день эксперимента в печени и почках. Введение тестостерона в дозе 6 мг/кг массы тела нормализовало данный показатель.
Установлено, что введение тестостерона в дозах 12 и 24 мг/кг массы тела вызывало снижение функциональной активности Pgp, что проявлялось повышением Стах фексофенадина на 7-е и 14-е сутки, AUC0—t — на 14-е сутки, снижением Cl на 14-е сутки (доза 12 мг/кг), повышением С на 7-е сутки, AUC0—t — на 7-е, 14-е
max J ' '
и 21-е сутки, и снижением Cl на 7-е и 14-е сутки (доза 24 мг/кг). При этом введение тестостерона в дозе 12 мг/кг массы тела сопровождалось снижением экспрессии Pgp в печени на 14-е и 21-е сутки, в тонком кишечнике — на 7, 14 и 21-е сутки, а в дозе 24 мг/кг массы тела — снижением экспрессии в печени и тонком кишечнике на 7, 14, 21-е сутки.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект 16-04-00320_а).
х ш
и
