CC BY
30
УДК 61.616-002-008.953-092
М.М. Батюшин12, А.В. Пасечник1, В.А. Чистяков2
РЕГУЛЯТОРНАЯ РОЛЬ ХЕМЕРИНА В ПРОЦЕССАХ ВОСПАЛЕНИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ. ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ ИЗУЧЕНИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПОЧЕК
Ростовский государственный медицинский университет, Кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии № 2 Южный федеральный университет, Научно-исследовательский институт биологии
Статья представляет собой обзор о биологической роли хемерина. Хемерин является гормоном жировой ткани и входит в семейство адипокинов. Однако его роль гораздо шире влияния на дифференцировку адипоцитов и процесс инсулинорезистентности. Хемерин оказывает влияние на фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, реакции гиперчувствительности, способен активировать выработку провос-палительных цитокинов и миграцию иммунокомпетентных клеток в очаги воспаления. Хемерин оказывает свое влияние на рецепторы CMKLR1, экспрессирующиеся на поверхности иммунокомпетентных клеток, адипоцитов, фибробластов и др. Описаны две активные формы хемерина, обладающие как противовоспалительными, так и провоспалительными эффектами. Образование той или иной изоформы зависит от вида протеаз. Рассматриваются потенциальные механизмы участия хемерина в процессе воспалительного ремоделирования почечной ткани при нефрите.
Ключевые слова: хемерин, адипокины, патология почек.
М.М. Batyushin1,2, А.V. Pasechnik1, V^. Chistyakov2
REGULATORY ROLE OF THE HEMERIN DURING INFLAMMATION AND REMODELING. PROSPECTS FOR ITS STUDY IN KIDNEY
DISEASE
Rostov State Medical University 2South Federal University
The article presents an overview of the biological role of the hemerin. Hemerin is adipose tissue hormone belongs to a family of adipokines. However, its role is much broader impact on the process of adipocyte differentiation and insulin resistance. Hemerin influence on the phagocytic activity of macrophages and neutrophils , hypersensitivity reactions , can activate the production of proinflammatory cytokines and migration of immune cells to sites of inflammation . Hemerin exerts its effects on receptors CMKLR1, expressed on the surface of immune cells, adipocytes , fibroblasts, and others described hemerin two active forms, having both anti-and pro-inflammatory effects. Education varying isoforms depends on the type of proteases. We consider the potential mechanisms of participation in the process hemerin inflammatory kidney tissue remodeling in nephritis.
Keywords: hemerin, adipokines, kidney disease.
Жировая ткань организма является не только энергетическим депо, но и эндокринной тканью, продуцирующей большое количество цитокинов (адипокинов), регулирующихобменные процес-сыв организме. К числу таких адипокинов относятся адипонектин, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6), моноцитарный хемоаттактантный протеин-1 (МХП-1), ингибитор активатора плазминогена-1 (ПАИ-1). В последнее десятилетие были описаны новые ади-покины, роль которых в процессах метаболизмав настоящее время детально изучается. К числу таких факторов относятся оментин, висфатин, несфатин, васпин, хемерин и другие. Адипоки-ны способны оказывать влияние не только на процессы формирования инсулинорезистентно-сти, но и обладают вазомоторными эффектами и влиянием на течение воспалительного процесса и органного ремоделирования[1]. В данной статье представляется целесообразным рассмотреть эффекты хемеринана процессы воспаления и сосудистого ремоделирования и его потенциальную в роль в развитии и прогрессировании патологии почек у лиц с избыточным весом и гиперпродукцией этого адипонектина.
Исходно хемерин был описан как продукт ретиноидного гена-ответчика в коже человека с предполагаемой ролью в межклеточном и клеточно-межклеточном взаимодействии [2]. И только позже хемерин был идентифицирован в качестве белка, состоящего из 131-137 аминокислот и экспрессирующегося преимущественно в жировой ткани[3-5]. Высокая экспрессия хеме-рина в адипоцитах была продемонстрирована у мышей на высокожировой диете [3]. Активность хемерина регистрируется на стадии дифферен-цировки адипоцитов и повышается в ответ на стимулированное инсулином поглощение глюкозы адипоцитами[6]. В исследованиях на человеке было показано, что плазменные концентрации хемерина находятся в связи с такими показателями, как индекс массы тела(ИМТ), уровень артериального давления, концентрация тригли-церидов крови [3,7]. По мере роста массы тела уровень хемерина возрастает. Это было показано в исследованиях как на взрослых, так и на детях [8]. Также уровень хемерина в крови возрастает при увеличении концентрации глюкозы на 120-й минуте глюкозотолерантного теста, повышении уровня тощакового и пикового инсулина крови, росте НОМА-индекса, повышении артериального давления [8]. Иными словами, усугубление явлений метаболического синдрома ассоциируется с ростом плазменных концентраций хемерина.
Хемерин является хемоаттактантом для макрофагов и дендритных клеток. Его эффекты реализуются посредством воздействия на хемо-киноподобный рецептор - Летокте-НкегесерШг 1 (CMKLR1 или ChemR23).В экспериментах на
эндотелиальных клетках из пупочной венозной крови было показано, что хемерин не оказывал эффекта на базальный воспалительный статус, однако способствовал продукции оксида азота (N0) и активации PI3K/Akt/eNOS-пути[1]. Продуцируемый N0 обладал противовоспалительным потенциалом за счет подавления ФНО-а-опосредованной индукции молекулы адгезии клеток сосудов-1 - vasculaгcelladhesionmolecule-1 ^САМ-1), способной активировать лимфоциты, и супрессии активации р38 и NF-kB.Хемерин играет роль в дифференцировке адипоцитов, а также взаимодействует с рецепторами активатора про-лифераторапероксисом - peгoxisomepгolifeгatoг-асйуа1е^есер1ог-у (PPAR-y) [5,9].
В норме хемеринпродуцируется в виде неактивной формы —прохемерина, состоящего из 163 аминокислот, затем под воздействием неизвестной протеазы преобразуется в слабо активную форму прохемерина из 144 аминокислот, циркулирующую в крови (рис. 1). Дальнейшая активация прохемерина в хемерин происходит путем удаления с С-концевого участка фрагмента с помощью протеаз, участвующих в реакциях коагуляции, фибринолизаили воспаления [10,11]. Факторы свертывания VIIа и Х11а способны активно конвертировать прохемерин в активный хемерин. Из фибринолитических протеаз такой способностью обладают непосредственно плазмин и опосредованно урокиназный и тканевой активатор плазминогена[10].Карбоксипептидазь^и В (КПВ — также ингибитор активации фибринолиза) способны повышать активность хемерина за счет отщепления лизина от плазмин-преобразованного хемерина, повышая его хемотаксические свойства [11,12].
С-концевые участки хемерина практически не имеют межвидового разнообразия и очень похожи у человека и животных (рис. 1). Было также установлено, что в случае участия цистеиновых протеаз в формировании хемерина образуетсяи-зоформа, связывающаяся с ChemR23 и реализующая хемотаксические эффекты, в случае участия сериновых протеаз — изоформа, участвующая в воспалительном ответе[10,13,14]. Схема активации хемерина представлена на рис. 2.
На процесс конвертации прохемерина в хеме-рин способны оказывать влияние нейтрофилы в период острой воспалительной реакции. Как известно, ChemR23 экспрессируются на дендритных клетках как миелоидного, так и плазмоид-ного ряда, тем самым участвуя в реакциях как врожденного, так и приобретенного иммунитета [15]. Богатым источником хемерина помимо ади-поцитов являются также тромбоциты, при активации которых происходит его высвобождение [11,12]. Недавно хемерин был обнаружен и в фи-бробластах, способных его продуцировать [16].
Signal peptide
Human Pig
Cattle
Rat
Mouse
MRRLLIPLAL WLGAVGVC-. .VA MHQLLLPLAL WLGTMGLG..RA MWQLLLPLAL GLGTMGLG..RA MKCLLISLAL WLGTADIHGTEL
MKCLLISLAL 3LGTVCTRGTE?
ELTEAQRRGL ELTAAQLRGL ELTTAQHRGL ELSETQRRGL ELSETQRRSL
QVALEEFHKH QVALEEFHKH QVALEEFHKH QVALEEFHRH QVALEEFHKH
PPVQWAFQET PPVQWAFRET PPVLWAFQVT PPVQWAFQEI PPVQLAFQEI
SVESAVDTPF 60
GVWSAMDTPF 60
SVDNAADTLF 60
GVDSADDLFF 62
GVDRAEEVLF 62
Human Pig
Cattle
Rat
Mouse
Human
Pig
Cattle
Rat
Mouse
PAGIFVKLEF PAGTFVRLEF PAGQFVRLEF SAGTFVRLEF SAGTFVRLEF
TQVLREAEEH TQVQREPEER TQVQRELDDA KQGPQQ..EP KQGPQ...DP
KLQQT3CRKR KLQQTSCRKR KLQQTSCRKK KLQQTSCLKK KLQQTMCPKK
QETQCLRVQR QEAQCSRVER QDAQCSRVER QESQCSKIAQ QELQCIKIAQ
DWKKPECKVR PNGRKRKCLA CIKLGSEDKV DWKKAECKVK PNGRKRKCLA CIKLNSEDKV DWRKEOCKVK PNGRKRKCLA CIKLD5KDQV DWKKPECTIK PNGRKRKCLA CIKLDPKGKV DWKKPECTIK PNGRRRKCLA CIKLDPKGKI ^chemotaxis
LGRLVHCPIE LGRMVHCPIE LGRMVHCPIQ LGRMVHCPIL LGRIVHCPIL
AGEDPHSFtVF. AGEDPHSYYF AGEDPHSYYL AGEDSRIYFF
PGQFAFSKAL PRS PGQFAFFKAL PPS PGQFAFIKAL SP. PGQFAFSPAIi QSK
AGEDPHGYFL PGQFiFSRAL P.TK
T
120 120 120 122 122
163 163 162 163 162
An t i- i nf lammat i on
Рис. 1. Сиквенсы аминокислотных последовательностей хемеринов из различных доменов, отмечена зона сигнального пептида, зона хемотаксиса и противовоспалительная зона
(DuX.-Y., LeungL.L.K., 2009)
Описано влияние пищевых добавок, включающих в себя эйкозопентаеновую кислоту (ЭПК) на воспалительные процессы, включая артрит [17-19]. Механизмы этого влияния не являются до конца понятными. Изначально считалось, что ЭПК препятствует окислению арахидоновой кислоты посредством конкурентного ингибирования[17]. Помимо этого продукты ЭПК, образуемые при об-
работке ее 15-липоксигеназой, способны оказывать влияние на NF-kB, предотвращая активацию ряда провоспалительных генов[20-22]. Интересным является то, что ChemR23 способен связывать эндогенный медиатор липидов, полученный из ЭПК — резолвин Е1 (^оЫпЕ1 - RvE1), воздействующий на лейкоциты и способный активировать противовоспалительные сигналы[20,21].
Прохемерин
__/СООН
Сериновая протеаза
Цистеиновая протеаза
ГО-Л
9 CMKLR1 |
О
CMKLR1
Клеточная миграция, активация внутриклеточных потоков кальция
М-концевой участок связывается с ССЯЬ2, С-концевой участок -с СМКЬЮ, стимуляция кальциевых потоков в СМКЬЯ1 -клетках
Подавление продукции провоспалительных факторов в ответ на стимуляцию липополисахаридами или интерфероном-у
Рис. 2. Схема активации рецепторного взаимодействия хемерина
Эффекты хемерина реализуются при воздействии на CMKLR1. CMKLR1 экспрессируются на поверхности макрофагов, дендритных клеток и адипоцитов [10,23,24]. Помимо этого CMKLR1 обнаружены на поверхности эндотелиальных клеток, в тимусе, костном мозге, селезенке, лимфоидной ткани, печени плода, и их экспрессия регулируется провоспалительными цитокинами, такими как ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6 [25,26]. Следует отметить, что CMKLR1 (ChemR23) конформационно схожи с хемоаттрактантными рецепторами С5аRC3aR. Растворимый Е1 — резолвин Е1, является известным лигандом CMKLR1, реализующим свои противовоспалительные эффекты в том числе через связывание с CMKLR1 [21]. CMKLR1 также используется в качестве ко-рецептора для ряда вирусов иммунодефицита и в частности для ВИЧ-1 [27,28]. В целом CMKLR1 и CCRL2 (^етокте С-С тойЛ-есерШг-like 2) являются трансмембранными рецепторами, открытыми в конце 90-х годов. Ген, кодирующий CMKLR1, был открыт в 1996 году. Он локализуется в хромосоме 12q.24.1. Интересно, что наряду с провоспалительными свойствами CMKLR1 описаны и его потенциальные противовоспалительные эффекты. В исследовании CashJ.L. и соавт. [14] было показано, что обработка мышиных макрофагов, взятых из брюшины, хемерином, приводила к подавлению выработки ими медиаторов воспаления в ответ на стимуляцию липополисахаридами и интерфероном-у. Этот эффект реализуется с помощью изоформыхемерина, полученной в результате обработки сериновыми протеазами, в отличие от изоформыхемерина, обработанной сериновой про-теазой и обладающей провоспалительной активностью.
Провоспалительные эффекты хемерина реализуются в активации полимеризации актина и его перемещении в фагоцитарную вакуоль, что является индикатором фагоцитарной активностииммуно-компетентных клеток [29]. При этом обработка материала лейпептином, ингибирующим цистеиновые и сериновые пептидазы, приводила к снижению хемерин-обусловленной фагоцитарной активности. Двойственность эффектов разных изоформхе-мерина демонстрирует особенности двойственной активности CMKLR1. Это же просматривается в случае воздействия на CMKLR1резолвина Е1. Данный лиганд обладает противовоспалительной активностью, подавляя лейкоцитарную инфильтрацию в эксперименте, а также ингибируя ФНО-индуцированную активацию NFкB в иммунокомпе-тентных клетках[21]. Резолвин Е1 также подавляет выработку ИЛ-12р40 дендритными клетками селезенки, активируемыми растворимым тахизоитным антигеном Toxoplasmagondii и их миграцию в зоны лиенальной инфильтрации Т-лимфоцитов. Резол-вин Е1 также способствует очистке слизистых оболочек от полиморфноядерных лейкоцитов за счет индукции антиадгезионной молекулы CD55 на CMKLR1-экспрессирующих эпителиальных клетках [30].
Провоспалительные свойства хемерина могут реализовываться также за счет его эндотели-отропных свойств. В частности, хемеринспособен
индуцировать желатинолитическую активность эндотелиальных клеток (металлопротеиназы 2 и 9) и активировать Akt- иМАРК-пути ангиогенеза[26]. Хемерин является лигандом для CMKLR1, однако он также связываети CCRL2, активация которых напрямую связана с активацией воспалительных реакций [31,32]. В исследованиях ZabelB.A. и соавт. [31] было показано, что у CCRL2-дефицитных мышей развивается слабая реакция тучных клеток при атопии. CCRL2 активируют МХП-1, 2, 3, способствуют миграции дендритных клеток в зоны воспаления [33]. Хемерин также связывает антитела к CCRL2 на тучных клетках брюшины мышей. Несмотря на связывание CCRL2,хемерин не вызывал какого-либо ответа со стороны клеток, экспрессирующих CCRL2, включая внутриклеточную мобилизацию кальция, хемотаксис или интер-нализацию CCRL2. Вместо этого, инкубирование CMKLR2-содержащих клеток вместе с хемерином приводило к связыванию хемерина на поверхности клеток. Эти нагруженные хемерином клетки далее стимулировали кальциевый поток в клетках, экспрессирующихCMKLR1. Т.о. хемерин является одним из наиболее эффективных стимуляторов активности CMKLRI-иммунокомпетентных клеток в части опосредованного воздействия через CCRL2-клетки.
Развитие ожирения приводит к изменению гормональной активности жировой ткани. В частности, происходит повышение выработки хемерина, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, С-реактивного белка, моно-цитарного хемотаксического протеина-1, сывороточного амилоида А, ретинол-связывающего про-тениа-4, ПАИ-1. Повышение экспрессии хемерина отмечено также в зонах воспаления. В частности в коже при псориазе, синовиальной жидкости пораженных суставов при артрите, асцитической жидкости при раке печени или яичников[16,34,35]. При псориазе резкое повышение экспрессии хеме-рина на CD^+^ейтрофилах и CD123-дендритных клетках дермы более выражено в острую фазу и мене выражено в фазу хронического воспаления [16,36].
Рекомбинантный хемерин способен стимулировать продукцию ФНО-а, ИЛ-Iß, ИЛ-6 и ИЛ-8, а также металлопротеиназ (ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР 8 и ММР-13) хондроцитами суставов человека [37]. Этот фактор играет большую роль в деградации экстрацеллюлярного матрикса при остеоартрозе и ревматоидном артрите. Повышенная экспрессия хемерина выявлена также в дерме больных с системной красной волчанкой[38]. Локализуясь на люминальной части клеточной выстилки сосудов, хемерин стимулирует миграцию плазмоцитоидных дендритных клеток, усиливая воспалительную инфильтрацию. Исследование экспрессии хемерина в клетках канальцевого эпителия почек при системной красной волчанке позволило выявить трансэпителиальный хемотаксис, опосредованный хемерином при активном содействии проксимального канальцевого эпителия, продуцирующего сериновые протеазы[10,39].
Т.о. ожирение с развитием инсулинорезистент-ности и системный воспалительный процесс явля-
ются обстоятельствами, активизирующими выработку провоспалительнойизоформыхемерина.
Анализ роли хемерина в воспалительном процессе, позволяет предполагать его значение в развивающемся воспалении в почечной ткани при гломерулонефрите и тубулоинтерстициальном нефрите. Исследований по данной проблеме в настоящее время не имеется. Существует несколько работ, в которых анализируется уровень хемерина у больных с хронической почечной недостаточностью. В частности, по даннымPfauD. и соавт.[40] в крови больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, концентрация хемерина существенно выше, чем у пациентов с почечной патологией и СКФ более 50 мл/мин/1,73м2 (542,2+98,1 против 254,3+88,7 мкг/л, р<0,05). При этом ИМТ в обеих группах не различался (27,0+7,5 против 28,7+5,2 кг/м2). Т.е. по мере снижения почечной функции нарастает уровень хемерина в крови. В исследовании YamamotoT. и соавт. [41]было показано, что высокий уровень хемерина ассоциируется с лучшей выживаемостью больных на гемодиализе (log-rank □2=3.85; P<0.05), при этом корреляционные связи хемерина с параметрами липидного и углеводного обмена в условиях выраженной почечной дисфункции сохраняются. Авторами также показано наличие отрицательной обратной связи между уровнем хемерина крови и СКФ (r=-0,28, р=0,007).Было также показано, что у диализных больных повышенная концентрация хемерина ассоциируется с риском развития стеатогепатоза, а также ожире-ния[42].
Возвращаясь к вопросу об исследовании плазменных концентраций хемерина при нефритах,
следует отметить, что, несмотря на отсутствие результатов таких исследований, в настоящее время существуют основания для анализа влияния хемерина на почечный процесс. В частности, имеются данные о роли металлопротеиназ в прогрессиро-вании нефритов[43-47]. Поскольку протеазы непосредственно участвуют в активации прохемерина, связь их высоких концентраций с почечным повреждением, в т.ч. макрофагальной инфильтрацией и увеличением объема межуточного пространства почечной ткани, может опосредоваться повышенным уровнем активированного хемерина.
Целесообразным является оценка влияния хе-мерина на характер и выраженность почечного повреждения с оценкой состояния клеточных инфильтратов и выраженности некротических и фи-бротических изменений почечной паренхимы при нефритах.
Таким образом, хемерин является субстанцией с разнообразными вариантами влияния на процессы углеводного обмена и воспаления. Обладая провоспалительными свойствами,хемеринспособен стимулировать миграцию иммунокомпетентных клеток в зону повреждения и активировать фагоцитарную готовность макрофагов и нейтрофилов. Показано участие хемерина в реакциях гиперчувствительности. Хемерин является потенциальным маркером выраженности воспаления почечной паренхимы и ассоциативно связан с уровнем скорости клубочковой фильтрации. Активация хемерина системой карбоксипептидаз, играющих важную роль в процессах почечного воспалительного ре-моделирования, свидетельствует в пользу его потенциальной активности в очагах повреждения при почечном процессе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yamawaki H. Vascular Effects of Novel Adipocytokines: Focus on Vascular Contractility and Inflammatory Responses // Biol. Pharm. Bull. - 2011. - №34(3). - P. 307—310.
2. Nagpal S., Patel S., Jacobe H. et al. Tazarotene-induced gene 2 (TIG2), a novel retinoid-responsive gene in skin // J. Invest. Dermatol. - 1997. - № 109. - P. 91-95.
3. Bozaoglu K., Bolton K., McMillan J. et al. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome // Endocrinology. - 2007. - №148. - P. 4687—4694.
4. Goralski K.B., McCarthy T.C., Hanniman E.A. et al. Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism //J. Biol. Chem. -2007. - № 282. - P. 28175—28188.
5. Roh S.G., Song S.H., Choi K.C.et al. Chemerin - A new adipokine that modulates adipogenesis via its own receptor //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - № 362. - P. 1013—1018.
6. Takahashi M., Takahashi Y., Takahashi K. et al. Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes //FEBS Lett. 2008. - №582. - P. 573—578.
7. Sell H., Divoux A., Poitou C. et al. Chemerin correlates with markers for fatty liver in morbidly obese patients and strongly decreases after weight loss induced by bariatric surgery //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - №95. - P. 2892—2896.
8. Landgraf K., Friebe D., Ullrich T. et al. Chemerin as a Mediator between Obesity and Vascular Inflammation in Children // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - № 97(4). - P. 556-E564.
9. Muruganandan S., Parlee S.D., Rourke J.L. et al. Chemerin, a novel peroxisome proliferator-activatedreceptor-y (PPAR-y) target gene that promotes mesenchymal stemcell adipogenesis // J. Biol. Chem. 2011. - № 286. - P. 23982-23995.
10. Zabel B.A., Allen S.J., Kulig P. et al. Chemerin activation by serine proteases of the coagulation, fibrinolytic, and inflammatory cascades// J. Biol. Chem. - 2005. - № 280. - P. 34661—34666.
11. Du X.-Y., Leung L.L.K. Proteolytic regulatory mechanism of chemerin bioactivity // ActaBiochim. Biophys. Sin. - 2009. -973-979.
12. Du X.Y., Zabel B.A., Myles T. et al. Regulation of chemerin bioactivity by plasma carboxypeptidase N, carboxypeptidase B (activated thrombin-activable fibrinolysis inhibitor), and platelets // J. Biol. Chem. - 2009. - № 284. - P. 751-758.
13. Wittamer V., Bondue B., Guillabert A. et al. Neutrophil-mediated maturation of chemerin: a link between innate and adaptive immunity // J. Immunol. - 2005. - № 175. - P.487-493.
14. Cash J.L., Hart R., Russ A. et al. Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammation through ChemR23 // J. Exp. Med. - 2008. - № 205. - P. 767-775.
15. Vermi W., Riboldi E., Wittamer V. et al. Role of ChemR23 in directing the migration of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to lymphoid organs and inflamed skin // J. Exp. Med. -2005. - № 201. - P. 509-515.
16. Albanesi C., Scarponi C., Pallotta S. et al. Chemerin expression marks early psoriatic skin lesions and correlates with
plasmacytoid dendritic cell recruitment // J. Exp. Med. - 2009. -№ 206. - P. 249-258.
17. Flower R.J., Perretti M. Controlling inflammation: a fat chance? // J. Exp. Med. - 2005. - № 201. - P. 671-674.
18. Wann A.K., Mistry J., Blain E.J. et al. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid reduce interleukin-1beta-mediated cartilage degradation // Arthritis Res. Ther. - 2010. - № 12. -P. 207.
19. Zainal Z., Longman A.J., Hurst S. et al. Relative efficacies of omega-3 polyunsaturated fatty acids in reducing expression of key proteins in a model system for studying osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. - 2009. - № 17. - P. 896-905.
20. Arita M., Bianchini F., Aliberti J. et al. Stereochemical assignment, anti-inflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin E1 // J. Exp. Med. - 2005. -№ 201. - P. 713-722.
21. Arita M., Yoshida M., Hong S. et al. Resolvin E1, an endogenous lipid mediator derived from omega-3 eicosapentaenoic acid, protects against 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2005. - № 102. - P. 76717676.
22. Sethi S. Inhibition of leukocyte-endothelial interactions by oxidized omega-3 fatty acids: a novel mechanism for the anti-inflammatory effects of omega-3 fatty acids in fish oil // Redox Rep. - 2002. - № 7. - P. 369-378.
23. Wittamer V., Franssen J.D., Vulcano M. et al. Specific recruitment of antigenpresenting cells by chemerin, a novel processed ligand from human inflammatory fluids // J. Exp. Med. - 2003. - № 198. -P. 977-985.
24. Davenport A.P., Alexander S/P.H., Sharman J.L. et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVIII. G Protein-Coupled Receptor List: Recommendations for New Pairings with Cognate Ligands // Pharmacol. Rev. - 2013. -№ 65. - P. 967-986.
25. Gantz I., Konda Y., Yang Y.K. et al. Molecular cloning of a novel receptor (CMKLR1) with homology to the chemotactic factor receptors // Cytogenet. Cell Genet. - 1996. - № 74. - P. 286-290.
26. Kaur J., Adya R., Tan B.K. et al. Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - № 391. - P. 1762—1768.
27. Samson M., Edinger A.L., Stordeur P. et al. ChemR23, a putative chemoattractant receptor, is expressed in monocyte-derived dendritic cells and macrophages and is a coreceptor for SIV and some primary HIV-1 strains // Eur. J. Immunol. - 1998. - № 28. -P. 1689-1700.
28. Martensson U.E., Fenyo" E.M., Olde B. and Owman C. Characterization of the human chemerin receptor— ChemR23/CMKLR1—as co-receptor for human and simian immunodeficiency virus infection, and identification of virus-binding receptor domains // Virology. - 2006. - № 355. - P. 6-17.
29. Yoshimura T., Oppenheim J.J. Chemokine-like Receptor
1 (CMKLR1) and Chemokine (C-C motif) Receptor-like
2 (CCRL2); Two Multifunctional Receptors with Unusual Properties // Exp. Cell. Res. - 2011. - № 5. - P. 674-684.
30. Campbell E.L., Louis N.A., Tomassetti S.E. et al. Resolvin E1 promotes mucosal surface clearance of neutrophils: a new paradigm for inflammatory resolution // FASEB J. - 2007. - № 21. - P. 3162-3170.
31. Zabel B.A., Nakae S., Zuniga L. et al. Mast cell-expressed orphan receptor CCRL2 binds chemerin and is required for optimal
induction of IgE-mediated passive cutaneous anaphylaxis // J. Exp. Med. - 2008. - № 205. - 2207-2220.
32. Yoshimura T., Oppenheim J.J. Chemerin reveals its chimeric nature // J. Exp. Med. - 2008. - № 205. - P. 2187-2190.
33. Leick M., Catusse J., Follo M. et al. CCL19 is a specific ligand of the constitutively recycling atypical human chemokine receptor CRAM-B // Immunology. - 2009. - № 129. - P. 536-546.
34. Huss R.S., Huddleston J.I., Goodman S.B. et al. Synovial tissue-infiltrating natural killer cells in osteoarthritis and peri-prosthetic inflammation // Arthritis. Rheum. - 2010. - № 62. -P. 3799-3805.
35. Wittamer V., Franssen J. D., Vulcano M. et al. Specific Recruitment of Antigen-presenting Cells by Chemerin, a Novel Processed Ligand from Human Inflammatory Fluids // J. Exp. Med. - 2010. - №198. - P. 977—985.
36. Skrzeczynska-Moncznik J., Wawro K., Stefanska A. et al. Potential role of chemerin in recruitment of plasmacytoid dendritic cells to diseased skin // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. -№ 380. - P. 323-327.
37. Berg V., Sveinbjornsson B., Bendiksen S. et al. Human articular chondrocytes express ChemR23 and chemerin; ChemR23 promotes inflammatory signalling upon binding the ligand chemerin(21-157) // Arthritis Research & Therapy. 2010. - V.12. -P. 228.
38. Vermi W., Riboldi E., Wittamer V. et al. Role of ChemR23 in directing the migration of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to lymphoid organs and inflamed skin // J. of Experim. Med. -2005. - V. 201. - № 4. - P. 509-515.
39. De Palma G., Castellano G., Del Prete A. et al. The possible role of ChemR23/Chemerin axis in the recruitment of dendritic cells in lupus nephritis // Kidney Int. - 2011. - V. 79. - № 11. -P. 1228-1235.
40. Pfau D., Bachmann A., L'Ossner U. et al. Serum Levels of the AdipokineChemerin in Relation to Renal Function // Diabetes Care. - 2010. - V. 33. - № 1. - P. 171-173.
41. Yamamoto T., Qureshi A.R., Anderstam B. et al. Clinical importance of an elevated circulating chemerin level in incident dialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - V. 25. -P. 4017-4023.
42. Chen H.Y., Lin C.C., Chiu Y.L. et al. Serum Fetuin A and Chemerin Levels Correlate with Hepatic Steatosis and Regional Adiposity in Maintenance Hemodialysis Patients // PLoS ONE. 2012. - V. 7. - № 7. - P. 38415.
43. Carmago S., Shah S.V., Walker P.D. Meprin, a brush-border enzyme, plays an important role in hypoxic/ischemic acute renal tubular injury in rats // Kidney Int. - 2002. - V. 61. - P. 959-966.
44. Zeisberg M., Khurana M., Rao V.H. et al. Stage-specific action of matrix metalloproteinases influences progressive hereditary kidney disease // PLoS Med. - 2006. - № 3. - P. 100.
45. ChromekM., Tullus K., Hertting O. et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in acute pyelonephritis and renal scarring //Pediatr Res. - 2003. -V. 53. - № 4. - P. 698-705.
46. Norman L.P., Jiang W, Han X. et al. Targeted disruption of the meprin beta gene in mice leads to underrepresentation of knockout mice and changes in renal gene expression profiles. Mol. Cell Biol. - 2003. - V. 23. - P. 1221-1230.
47. RaoV.H., Meehan D.T., Delimont D. et al. Role for macrophage metalloelastase in glomerular basement membrane damage associated with alport syndrome // Am. J.Pathol. - 2006. -V 169. - P. 32-46..
