CC BY
409
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.517-092:612.017.1.014
Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза
Б.В. Пинегин1, О.Л. Иванов2, В.Б. Пинегин2
1ФГБУ Государственный научный центр Институт иммунологии ФМБА России, Москва, Россия; 2 кафедра кожных и венерических болезней (зав. — проф. О.Ю. Олисова) лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва
Обзор посвящен анализу роли клеток иммунной системы и цитокинов, продуцируемых ими, в патогенезе аутоиммунного заболевания псориаз. Представлена характеристика клеток иммунной системы, инфильтрирующих кожу больных псориазом, и кератиноцитов как составной части врожденного иммунитета и воспалительного процесса. Показана роль провоспалительных цитокинов TNF-a, IFN-y, IL-17, IL-22 и IL-20 в инициации и развитии псориатического воспаления.
Ключевые слова: псориаз, клетки иммунной системы, врожденный и адаптивный иммунитет, ци-токины
THE ROLE OF IMMUNE CELLS AND CYTOKINES IN THE DEVELOPMENT OF PSORIASIS B.V.Pinegin1, O.L.Ivanov2, V.B.Pinegin2
1State Research Center — Institute of Immunology, Moscow, Russia; 2I.M.Setchenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
The role of the immune system cells and cytokines they produce in the pathogenesis of an autoimmune disease — psoriasis — is discussed. The immune cells infiltrating the skin of psoriatic patients and keratinocytes — components of congenital immunity and inflammatory process — are characterized. The role of proinflammatory cytokines TNFa, IFNy, IL-17, IL-22, and IL-20 in initiation and development of psoriatic inflammation is shown.
Key words: psoriasis, immune system cells, congenital and adaptive immunity, cytokines
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ
Псориаз — хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее 1—3% населения Земли. Это заболевание характеризуется интенсивной пролиферацией кератиноцитов, нарушением их дифференцировки и инфильтрацией пораженных участков кожи клетками иммунной системы. Клинически псориаз проявляется папулезно-бляшечными высыпаниями, покрытыми серебристо-белыми чешуйками. В развитии псориаза большое значение придается провос-палительным цитокинам TNF-a, ШЫ-у, ГЬ-17 и ГЬ-22. Выявлена ассоциация псориаза с аллелем HLA-C*0602, коди -рующим молекулу HLA-Cw6.
Целью данного обзора является анализ роли клеток иммунной системы и цитокинов, синтезируемых ими, в патогенезе псориаза.
Клетки врожденного иммунитета
Тучные клетки. Пораженные участки кожи больных псориазом инфильтрированы клетками врожденного иммунитета. Первыми клетками, которые инфильтрируют пораженную кожу, являются тучные клетки и нейтрофилы [1]. В количественном отношении тучные клетки превалируют над ^П-лимфоцитами. Под влиянием ^-23 и ^-ф тучные клетки образуют внеклеточные ловушки, дегранулиру-ют и выделяют большие количества ¿-17 [2]. Они также продуцируют Ш-1р, ¿-6 и TNF-a.
Нейтрофилы. На ранних этапах воспаления эпидермис пораженной кожи интенсивно инфильтрирован CD15+-нейтро-
филами. В результате миграции в роговом слое эпидермиса образуются скопления нейтрофилов, так называемые микроабсцессы Munro. Нейтрофилы экспрессируют IL-17. В количественном отношении нейтрофилы и IL-17-содержащие нейтрофилы превалируют над ^П-лимфоцитами [2]. Нейтрофилы синтезируют IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17 и TNF-a. В свою очередь IL-17A, IL-17F и TNF-a, синтезируемые нейтрофила-ми и другими клетками иммунной системы, индуцируют в кератиноцитах синтез IL-8, вызывающий приток нейтрофи-лов в эпидермис. В эпидермисе нейтрофилы находятся в тесном контакте с кератиноцитами, миелоидными дендритными клетками (ДК) и NK-клетками. Эти контакты существенно повышают устойчивость нейтрофилов к апоптозу.
Макрофаги. В пораженной коже больных псориазом в 3 раза повышено количество CD163+-макрофагов. После лечения этанерцептом, антагонистом TNF-a, их количество возвращается к норме [3]. Как известно, экспрессия CD163 является характерной чертой альтернативно активированных макрофагов, индуцированных противовоспалительными цитокинами IL-4 и IL-13. Однако после обработки IFNy CD163+-макрофаги, выделенные из дермы больных, приобретают черты классически активированных макрофагов. Сохраняя маркер CD163, такие макрофаги синтезируют провоспалительные молекулы IL-23p19, IL12/23p40, TNF, iNOS, способствуя тем самым развитию воспаления.
В пораженной коже выявлена довольно большая популяция CD11c+CD14+CD163--клеток, практически отсут-
Сведения об авторах:
Пинегин Борис Владимирович — доктор мед. наук, профессор ([email protected]); Иванов Олег Леонидович — доктор мед. наук, профессор; Пинегин Владимир Борисович — клинический ординатор ([email protected]).
ствующая в здоровой коже. Вероятно, эти клетки являются промежуточными формами при трансформации моноцитов/ макрофагов в ДК под влиянием провоспалительных ци-токинов, прежде всего ТОТ-а, находящегося в избытке в воспалительном очаге. Другой особенностью пораженной кожи является наличие макрофагов CD163+CD14+, экспрес-сирующих маркер миелоидных ДК CD11c. Такие клетки в здоровой коже встречаются крайне редко [4].
Миелоидные ДК. По сравнению с нормальной кожей в воспаленной дерме больных псориазом в 30 раз повышено количество CD11c+ миелоидных ДК, синтезирующих про-воспалительные цитокины ГЬ-12/ГЬ-23. Но большинство их не являются классическими миелоидными ДК, так как не несут маркера CD1c. Эта популяция CD1c-ДК обозначена как воспалительная и она составляет % от популяции CD11c+-клеток. Часть CD11c+CD1c-ДК синтезируют ТОТ-а, ГЬ-6 и экспрессируют индуцибельную КО-синтазу. Кроме того, эти клетки стимулируют дифференцировку и активацию ТЫ7-клеток [5].
В дерме пораженной кожи выявлена другая популяция миелоидных ДК — 81апДК (от 6-8и11^асКАс), характеризующаяся наличием модифицированной адгезионной молекулы CD162, являющейся основным лигандом селек-тинов. Эти клетки в пораженной коже составляют / от CD11c+ДК. 81апДК экспрессируют модифицированную молекулу CD162 (6-su1foLаcNAc+), имеют фенотип CD1c-CD11c+CD16+CD14-C5aR+CD45RA+; индуцируют ТЫ-дифференцировку; продуцируют IL-23/IL-12p40; в отличие от CD1c+ДК отвечают на лиганды TLR7 и TLR8 [4].
Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC). В псо-риатической дерме находится повышенное количество pDC с фенотипом BDCA-2+ ^303), СD123+ и HLA-DR+. Большинство pDC экспрессируют молекулу ChemR23, являющуюся рецептором для хемотаксического фактора хемерина (сЬетепп). В среднем процент pDC от всех моно-нуклеаров в воспаленной коже составляет 8,6; в коже, не вовлеченной в воспалительный процесс, — 3,1; в коже здоровых людей — менее 0,03. В крови как больных псориазом, так и здоровых людей выявляют pDC, но у первых их количество значимо ниже, чем у вторых. Это, вероятно, является результатом миграции pDC из крови в кожу [6].
Миграция pDC в кожу, так же как и нейтрофилов и тучных клеток, происходит на ранних этапах псориатического воспаления. На этих этапах фибробласты дермы, тучные клетки, клетки эндотелия синтезируют повышенные количества хемотаксического агента хемерина. Как отмечалось выше, CD123+BDCA+pDC экспрессируют рецептор ChemR23 и их миграция в дерму является результатом Chem/ChemR23-взаимодействия [7].
В пораженной коже, в отличие от непораженной, pDC активированы. Они экспрессируют костимуляторные молекулы CD80 и CD86 и повышенный уровень CD83. В пораженной коже синтез осуществляют BDCA-2+-клетки, т.е. pDC. Однако повышенный синтез Ш№а в пораженной коже происходит только на самых ранних этапах развития псориатической бляшки. Но этого времени, вероятно, достаточно для активации патогенных Т-клеток [6].
В целом инфильтрация кожи нейтрофилами, тучными клетками, pDC и синтез фибробластами хемерина являются ранними событиями в развитии псориатического воспаления. При хроническом псориазе эти клетки сравнительно редки. Синтез хемерина существенно снижен. В пораженной коже преобладают клетки адаптивного иммунитета.
ЫК-клетки. Псориатическая бляшка инфильтрирована CD161oCD56hi и CD16hiCD561o CD3-NK-клетками, причем существенно преобладают первые. Большинство CD161oCD56hi-клеток располагается в сосочковом слое участка дермы, ближе к базальной мембране, в зонах, богатых Т-клетками. Как правило, эти клетки экспрессиру-ют СD69.
По-видимому, КЫК-клетки играют важную роль в развитии псориаза. При активации эти клетки продуцируют большие количества таких цитокинов, как ТОТ-а, Ш№у и ГЬ-22 [8], играющих ведущую роль в патогенезе псориаза. Поэтому неудивительным является факт развития типичных псо-риатических поражений на трансплантатах непораженной кожи больного псориазом человека у мышей линии 8СГО при переносе им аутологичных КЫК-клеток больного [9]. Фактом, доказывающим важную роль КЫК-клеток в патогенезе псориаза, является связь генетической предрасположенности к псориазу с этими клетками. Как отмечено выше, развитие псориаза ассоциировано с экспрессией молекулы HLA-Cw6. Эта молекула распознается КЖ-рецепторами КК-клеток. С полиморфизмом КЖ-рецепторов, вероятно, связана предрасположенность к псориазу [10].
Кератиноциты. Кератиноциты синтезируют и секрети-руют конститутивно ряд антимикробных пептидов (АМП), кателицидин hCAP-18/LL-37, р-дефензины HBD2 и HBD3 [11], обладающих антибактериальными, антигрибковыми и противовирусными свойствами. При псориазе уровень всех АМП в кератиноцитах повышен по сравнению с таковым в коже больных атопическим дерматитом или здоровых людей. АМП участвуют в развитии воспаления, они являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов, ДК, Т-лимфоцитов. АМП способствуют созреванию ДК и развитию Т-клеточного иммунного ответа.
Кератиноциты обладают рядом свойств клеток врожденной иммунной системы. При активации они экспрессируют молекулы МНС класса II, молекулы адгезии CD40L, участвующие в образовании иммунологического синапса, являются антиген-презентирующими клетками. В кератино-цитах нормальной кожи экспрессируется мРНК рецепторов врожденного иммунитета TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9 [12, 13], преимущественно в базальном слое. Стимуляция кератиноцитов лигандами TLR3, TLR4, TLR5 и TLR9 вызывает синтез цитокина ТОТ-а, хемокинов СХСЬ8, CCL2 и CCL20. Помимо этого, лиганды TLR3 и TLR9 индуцируют синтез ШК-а.
Кератиноциты конститутивно экспрессируют ГЬ-18 мРНК. Этот цитокин в небольших количествах выявляется в цитоплазме базальных кератиноцитов нормальной кожи. При псориазе его количество в кератиноцитах резко возрастает. При активации форболмиристатацетатом, липо-волисахаридом или контактным сенсибилизатором DNCB кератиноциты синтезируют биологически активный ГЬ-18, способный индуцировать в мононуклеарах крови образование Ш№у [14].
Кератиноциты являются важными участниками псори-атического воспаления. Их функциональная активность в коже больного существенно отличается от таковой в коже эдоровых. В частности, кератиноциты в верхних слоях эпидермиса, в отличие от нормальной кожи или кожи больных атопическим дерматитом, экспрессируют адгезионную молекулу СЕАСАМ1. Такие кератиноциты находятся в контакте с нейтрофилами, что повышает их устойчивость к апоп-тозу и поддерживает воспаление [15].
В воспаленной коже кератиноциты синтезируют практически все провоспалительные цитокины. В частности, они интенсивно синтезируют ГЬ-1 р, количество которого в очагах поражения существенно выше, чем в непораженных участках [16]. В воспаленной коже кератиноциты синтезируют хемокины и цитокины СХСЬ8, СХСЬ20, ГЬ-1, ГЬ-18, ГЬ-17, ГЬ-23, ГЬ-20, Ш№у, привлекающие в псориатический очаг практически все клетки иммунной системы [17, 18].
Промежуточные клетки иммунной системы. В эпидермисе псориатических бляшек имеется повышенное количество по сравнению с нормой КЫКТ-клеток, Т-клеток, экс-прессирующих рецептор КЫК-клеток СD161 (NKR-P1A). Эти клетки распознают гликолипиды, представляемые молекулами CD1d антиген (АГ)-презентирующих клеток. На керати-
ноцитах псориатической кожи, в отличте от нормальной, повышена экспрессия CD1d. Такие кератиноциты агрегируют с NKT-клетками и индуцируют у них синтез IFN-y [19].
В коже больных псориазом идентифицирована популяция у5Т-клеток, T-клеточный рецептор которых состоит из Vy9V52-цепей. Эти клетки выявляются в дерме, локализуются вокруг сосудов, а также беспорядочно "рассыпаны" по эпидермису (23,6 ± 4,95 клетки в 1 мм2). В непораженной коже больных они встречаются значительно реже (8 ± 2,55 клетки в 1 мм2) и практически отсутствуют в коже здоровых людей и больных атопическим дерматитом. Характерной чертой Vy9V52Т-клеток является экспрессия поверхностного рецептора CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen), который способствует хоумингу этих клеток в кожу [20].
Клетки адаптивного иммунитета. Псориатические бляшки инфильтрированы активированными Т-клетками. Их абсолютное количество при псориазе существенно выше, чем при атопическом дерматите, красном плоском лишае, отрубевидном лишае и монетовидной экземе. CD4+ Т-клетки преимущественно локализуются в дерме, CD8+ T- клетки — в эпидермисе [21].
Большинство эпидермальных Т-лимфоцитов являются эффекторными клетками памяти с фенотипом CD45RO+, CCR7-, синтезирующими IFN-y, IL-17, IL-21, IL-22 [22]. Наряду с клетками памяти в псориатических бляшках выявляются и наивные Т-клетки. Под влиянием АГ-презентирующих клеток в дерме и кератиноцитов в эпидермисе наивные Т-клетки активируются, размножаются, синтезируют провоспалительные цитокины и приобретают устойчивость к апоптозу и действию Т-регуляторных клеток — Treg.
Миграция Т-клеток в кожу обусловлена наличием у них соответствующих мембранных рецепторов. Большинство эпидермальных CD8+Т-клеток экспрессируют интегрин CD103, взаимодействующий с Е-кадгерином клеток эпидермиса [23]. Другой причиной преимущественной миграции в эпидермис является экспрессия Т-клетками интегрина а1в1 (VLA-1), который является рецептором для коллагена IV типа. Кроме того, практически все Т-клетки кожи содержат лиганд Р-селектина — гликопротеин-1 (CLA).
Роль T-клеток в патогенезе псориаза доказывается следующими опытами. Из непораженной кожи больного псориазом готовят трансплантат, пересаживают его иммуноде-фицитным мышам линии SCID, у которой отсутствуют Т- и В-клетки. Через 2—3 нед в трансплантат вводят аутологич-ные мононуклеары, предварительно активированные IL-2 и суперантигеном (стафилококковым энтеротоксином). На трансплантате через 6—8 нед развиваются типичные по морфологии псориатические поражения. В контроле на трансплантатах кожи здоровых людей такие поражения не развиваются. Иммуногистохимический анализ показал наличие в пораженной коже как CD4-, так и CD8-клеток, но последние преобладали в гиперплазированном эпидермисе и их появление четко коррелировало с развитием воспаления [24].
Однако при использовании в этой модели Т-клеточных линий, а не мононуклеаров получены парадоксальные на первый взгляд результаты. Мышам на 2—3-й неделе после трансплантации интрадермально вводили CD4+- и CD8+ T-клеточные линии, полученные из аутологичных мононуклеаров. Развитие псориатических поражений вызывали только CD4+T- клетки. Тем не менее в эпидермисе части мышей (у 2 из 4) присутствовали в большом количестве CD8-клетки, несущие ранний активационный маркер CD69. CD4-клетки располагались в верхних слоях дермы, и маркер CD69 у них отсутствовал. Вероятно, цитокины, синтезируемые CD4+T-клетками, играют ведущую роль в развитии псориатического воспаления. Они крайне необходимы для развития CD8+ T-клеток из эндогенных предшественников, исходно присутствующих в трансплантате, и для развития псориатического воспаления [25]. Сход-
ные результаты были получены на другой линии мышей (AGR129), у которой отсутствуют Т-, В- и NK-клетки. Как и при псориазе, эндогенные CD4+-клетки расселялись в дерме, CD8+-клетки — в эпидермисе. Т-клетки интенсивно пролиферировали, и интенсивность пролиферации коррелировала с развитием псориатического поражения. Введение ингибирующих анти-CD3 МАТ на фоне развившегося псориаза нормализовало эпидермис. Происходила редукция акантоза и папилломатоза [26].
T-клетки и прежде всего CD8+, выделенные из псориати-ческих бляшек, характеризуются олигоклональностью ан-тигенраспознающего репертуара. Они возникают в результате размножения ограниченного числа клонов Т-клеток, распознающих бактериальные антигены (стрептококковый М-протеин, пептидогликан стрептококка) или аутоанти-гены (кератины) [27]. Кератин 17, интенсивно продуцируемый при псориазе кератиноцитами, имеет гомологию с М-протеином, и этот кератин селективно связывается с HLA-Cw6 на АГ-презентирующих клетках.
Роль в развитии псориаза цитокинов, синтезируемых П1/П17-клетками. Традиционно псориаз относят к Th1-опосредованным заболеваниям, так как в коже больных псориазом Т-клетки синтезируют большие количества IFN-y [28]. Условия, существующие в воспаленной коже, способствуют этому синтезу и дифференцировке TM-клеток. В частности, в воспаленной коже больных псориазом макрофаги и ДК интенсивно синтезируют IL-12, необходимый для индукции TM-клеток и синтеза IFN-y [29]. Как отмечено выше, кератиноциты конститутивно синтезируют IL-18, являющийся мощным индуктором IFN-y синтеза Т-лимфоцитами.
При анализе биопсийного материала воспаленной кожи больных псориазом с помощью проточной цитометрии установлено, что у 90 и 44% больных псориазом в эпидермисе и дерме соответственно содержатся IFN-y+ CD3+T-клетки. При количественной оценке установлено, что на 1 мм2 эпидермиса воспаленного участка и эпидермиса нормальной кожи приходится соответственно 97 ± 22 и 4,4 ± 1,2 IFN-y+ CD3 T-клетки [30].
Факт повышенной продукции IFN-y в воспаленной коже больных псориазом является бесспорным. Но возникает вопрос, каким образом IFN-y вызывает псориатический процесс. Имеются основания предполагать, что IFN-y играет существенную, но все-таки вспомогательную роль, способствуя развитию ^П-клеток.
В воспаленной коже больных псориазом Th1-клетки колокализуются с Thn-клетками и между ними возникает определенное взаимодействие. Это взаимодействие заключается в том, что IFN-y, синтезируемый TM-клетками, индуцирует синтез IL-1 и IL-23 ДК и кератиноцитами. Как будет показано ниже, эти цитокины способствуют диффе-ренцировке ^П-клеток. Кроме того, IFN-y индуцирует синтез ДК хемокина CCL20, привлекающего в очаг воспаления новые ^П-клетки [31].
Однако IFN-y не является главным индуктором Th17-клеток, что доказывается следующим опытом. При введении суспензии CD4+CD4RBhiCD25-T-клеток от нормальных мышей у иммунодефицитных мышей SCID на 2—3-й неделе после переноса развивается псориатическое воспаление с гиперкератозом, акантозом, инфильтрацией эпидермиса и дермы нейтрофилами и CD4+-клетками. Как и при псориазе у человека, в участках пораженной кожи мышей существенно повышена экспрессия мРНК IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-22, TNF-a, IFN-y. Введение на 7-й день после переноса клеток МАТ против ГЬ-12/ГЬ-23р40, общей субъединицы ге-теродимерных молекул IL-12 и IL-23, полностью отменяет развитие воспаления. С помощью количественной полиме-разной цепной реакции показано, что под влиянием этих антител в пораженных участках кожи существенно понижается экспрессия мРНК IL-1a, IL-6, IL-23p19, IL-17A, IL-17F, IL-22. В то же время экспрессия мРНК IFN-y понижена не-
значительно [32]. Так как антитела анти-р40 ингибируют активность IL-12 и IL-23, нужных для дифференцировки Th1- и 1Ы7-клеток соответственно, то следует, что Th1/ 1Ъ17-кооперация является нужным условием для инициации псориатического воспаления. Из этого опыта также следует, что высокая концентрация IFN-y не является критическим условием для дифференцировки ТЬ17-клеток.
В норме ТЬ17-клетки участвуют в защите организма от внеклеточных бактерий (Kl. pneumoniae) и грибов (Crypto-coccus neoformans, Candida albicans и др.). Маркером этих клеток является антиген CD161 [33]. ТЬ17-клетки дифференцируются из CD4+ Т-клеток под влиянием IL-23, IL-6 и TGF-ß1 [34, 35], причем для развития ТЬ17-клеток нужны небольшие количества TGF-ß1. Большие количества этого цитокина подавляют формирование Th17-клеток, стимулируя развитие Т-регуляторных клеток. Помимо TGF-ß1, IL-6 и IL-23, в индукции Th17-клеток принимает участие IL-1 ß, причем цитокины IL-1 ß и IL-6 одни или совместно с IL-23 могут индуцировать развитие Th17-клеток [36].
Абсолютное количество Th17-клеток на 1 мм2 пораженной кожи существенно выше, чем на 1 мм2 здоровой кожи. Th17-клетки синтезируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 и IL-26 [37] и классические провоспалительные цитокины IL-6 и TNF-a [36, 38].
Th17-клетки не единственный источник IL-17 при псориазе. Этот цитокин синтезируют ССЯ6+Уу9У52Т-клетки, мигрирующие из крови в пораженную кожу. Помимо IL-17, эти клетки синтезируют ряд других провоспалительных цитокинов, включая IFN-y и TNF-a. Исчезновение этих клеток из кожи и восстановление их количества в крови являются показателем успешного лечения псориаза [20]. Интенсивными продуцентами IL-17 являются также СD8T-клетки (Тс17-клетки), как правило, интенсивно инфильтрирующие эпидермис. Помимо IL-17, Тс17-клетки синтезируют IL-22. Показана экспрессия IL-17 нейтрофилами и тучными клетками.
Каждый из цитокинов, синтезируемых Th17- и Тс17-клетками, вносит свой вклад в инициацию, развитие и поддержание псориатического воспаления. Наибольшее значение в поддержании и усилении этого воспаления имеет IL-17A. Эту роль IL-17A осуществляет путем привлечения в воспалительный очаг большого количества нейтрофилов, ДК, Th1- и Th17-клеток. В частности, IL-17A значительно интенсивнее, чем IL-22, индуцирует в кератиноцитах синтез хемокинов, привлекающих нейтрофилы [39]. IL-17A интенсивнее, чем IL-22, индуцирует синтез IL-6 и G-CSF, усиливающих воспаление и образование новых Th17-клеток. В кератиноцитах IL-17A резко усиливает синтез АМП, в коже — ангиогенез. Высокий уровень АМП и гиперплазия кровеносных сосудов являются характерными чертами псо-риатической кожи. IL-17F имеет выраженную гомологию с IL-17A и в такой же степени индуцирует синтез кератино-цитами провоспалительных цитокинов.
Роль IL-21 заключается в поддержании баланса Th17-клеток. Этот цитокин увеличивает экспрессию рецепторов для IL-23 (IL-23R) на Т-лимфоцитах, прибывших в воспалительный очаг, способствуя тем самым вовлечению в патологический процесс новых Th17-клеток [40].
Роль IL-22 в развитии псориаза. IL-22 синтезируют активированные ТЫ-, Th17-, Th22- и NK-клетки, активированные CD8+ (Tc22)- и у5Т-клетки. В отличие от Th1- и Th17-клеток, Th22-клетки синтезируют IL-22 и TNF-a, но не IL-17 и IFN-y [41]. Аналогично Th22-клеткам Tc22-клетки, синтезируя IL-22, не синтезируют IL-17 и IFN-y [42].
Th22- и Тс22-клетки дифференцируются в коже из наивных T-клеток под влиянием цитокинов, продуцируемых клетками Лангерганса. В норме IL-22 участвует в защите слизистых оболочек и кожи человека от внеклеточных бактерий и грибов. В дерме здоровых людей всегда находится некоторое количество Th22-клеток, синтезирующих IL-22, и Th17-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22. Их процент-
ное соотношение в здоровой коже такое же, как и при псориазе. Но из-за интенсивной инфильтрации псориатической кожи Т-клетками их абсолютное количество при псориазе значительно выше, чем в здоровой коже [42].
В противоположность Th17- и 1Ъ22-клеткам в дерме больных псориазом процент CDS-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, значительно выше, в чем в дерме здоровых людей. Соответственно выше и абсолютное количество этих клеток в коже больных. В эпидермисе больных абсолютное количество Тс17-клеток в 2—10 раз выше, чем в соседней дерме [42].
Индукторами синтеза IL-22 являются цитокины IL-23 и IL-6. Под влиянием IL-23 Т-клетки, экспрессирующие IL-23R, начинают интенсивно синтезировать IL-22 [43]. У мышей, дефектных по IL-23, синтез IL-22 существенно понижен. Введение мышам как IL-22, так и IL-23 вызывает гиперплазию кератиноцитов. Но эта гиперплазия отсутствует у мышей, дефектных по IL-22. В отличие от IL-17, для индукции которого нужно участие TGF-P, в инициации синтеза IL-22 TGF-P не участвует, а напротив, его ингибирует [43].
Вероятно, главным отличием IL-22 от других провос-палительных цитокинов, участвующих в псориатическом воспалении, является его способность непосредственно действовать на эпителиальные клетки кожи, кишечника, легких и почек, вызывая их пролиферацию. На кератиноцитах имеются гетеродимерные рецепторы для IL-22 (IL-22R1 и IL-10R2), экспрессия которых в псориатической бляшке несколько увеличена. На клетки иммунной системы этот цитокин влияния не оказывает, так как на них отсутствуют рецепторы для этого цитокина. При связывании с рецептором IL-22 активирует в эпителиальных клетках транскрипционный фактор STAT3, который опосредует практически все эффекты этого цитоки-на. Следствием активации STAT3 является пролиферация кератиноцитов, что ведет к развитию акантоза. Конститутивная экспрессия STAT3 у трансгенных мышей вызывает развитие псориатических поражений кожи [44].
В настоящее время имеется ряд доказательств ведущей роли IL-22 в патогенезе псориаза. Приведем некоторые из них. При исследовании экспрессии генов с помощью ми-кроэррея, позволяющего анализировать 1126 копий, отражающих функциональную активность кератиноцитов, установлено, что в первичной культуре кератиноцитов человека IL-22 вызывал изменения в экспрессии генов, кодирующих АМП, генов, кодирующих белки, связанные с дифферен-цировкой кератиноцитов, и генов, кодирующих белки, связанные с подвижностью и миграцией клеток [45]. Первое изменение проявлялось в повышении экспрессии мРНК псориазина S100A7, кальгранулина А S100A8, кальграну-лина В S100A9, р-дефензинов 2-го и 3-го типов. Повышение уровня АМП в пораженной коже является характерным признаком псориатического воспаления. Другим изменением, возникающим в кератиноцитах под влиянием IL-22 и характерным для псориаза, является подавление экспрессии терминальных дифференцировочных генов кератино-цитов FLG, KRT1, KRT10, CALML5 и др., ответственных за синтез профиллагрина, кератина 1 и 10, калликреина 7 и др. Эти белки ответственны за апоптоз кератиноцитов, их переход из гранулярного слоя в роговой и образование сети из макрофибрилл. Третьим изменением, возникающим в кератиноцитах под влиянием IL-22, является повышение экспрессии мРНК хемокинов IL-8, CXCL1, CXCL7 и CXCL20; металлопротеиназ ММР1 и ММР3; ростовых факторов кератиноцитов IL-20 и HB-EGF. Все эти медиаторы и ростовые факторы вызывают миграцию в кожу клеток иммунной системы и поддерживают воспалительный процесс.
На трехмерной модели человеческого эпидермиса, выделенного из крайней плоти новорожденного — НЕМ (human epidermis mode), показано [46], что IL-22, но не IFN-y или IL-17 вызывает пролиферацию клеток шиповатого слоя, акантоз, потерю гранулярного слоя и белка кератогиалина.
Все эти изменения возникают только в результате прямого действия на кератиноциты IL-22, так как только на этих клетках есть рецептор для этого цитокина. На НЕМ-модели показано, что IL-22, но не IFN-y или IL-17 ингибирует терминальную дифференцировку кератиноцитов, приводящую к образованию рогового слоя.
У IL-22-трансгенных мышей, характеризующихся конститутивным и повышенным синтезом IL-22, развиваются все признаки псориаза: увеличенное количество кератино-цитов, утолщение шиповатого, потеря гранулярного и утолщение рогового слоев [46].
На мышиной модели псориаза, индуцированного введением иммунодефицитным мышам SCID суспензии CD4+CD4RBhiCD25-T-клеток от нормальных мышей, показано, что антитела анти-ГЬ-22, но не анти-IFN-y или анти-IL-17 полностью препятствуют развитию псориатических поражений в коже [32].
В отличие от ряда провоспалительных цитокинов, участвующих в псориатическом воспалении, лишь IL-22 mRNA и белок обнаруживают не только в коже, но и в крови больных. Причем, чем выше уровень IL-22 в псориатической бляшке, тем сильнее экспрессия в этих участках кожи АМП и металлопротеиназ. Имеется четкая корреляция между уровнем IL-22 в крови и тяжестью заболевания [46].
Данные о ведущей роли IL-22 в патогенезе псориаза ставят вопрос о роли TNF-a. Такая постановка вопроса связана с данными о выраженном лечебном эффекте при псориазе антагонистов TNF-a инфликсимаба, этанерцепта и др. Одной из причин этого эффекта является участие TNF-a практически во всех этапах воспалительного процесса. Кроме того, TNF-a усиливает почти все эффекты IL-22 в отношении кератиноци-тов. Так, например, TNF-a усиливает экспрессию рецепторов для IL-22 на кератиноцитах. Следствием этого является резкое увеличение шиповатого слоя эпидермиса при совместном действии TNF-a и IL-22 на эпидермис. Один TNF-a влияния на эпидермис практически не оказывает [41,46].
Роль IL-20 в развитии псориаза. По эффекту на кератиноциты ближе всего к IL-22 находится IL-20. Синтезируют IL-20 эпителиальные клетки, ДК и моноциты. На керати-ноцитах имеется два вида гетеродимерных рецепторов для IL-20: IL-20R1/IL-20R2 и IL-22R1/IL20R2. Связывание IL-20 c этими рецепторами ведет к активации STAT3, хотя в меньшей степени, чем связывание с IL-22 [47].
При сверхэкспрессии IL-20 у трансгенных мышей наблюдаются псориатические поражения, аналогичные изменениям в коже IL-22-трансгенных мышей и в коже больных псориазом [48]. В псориатических бляшках таких мышей повышен уровень IL-20. На НЕМ-модели показано, что IL-20 вызывает акантоз, но в меньшей степени, чем IL-22, при этом наблюдалась менее выраженная потеря гранулярного слоя [46]. Важным доказательством роли IL-20 в псориатическом воспалении явились опыты по пересадке иммунодефицит -ным мышам SCID ксенотрансплантатов пораженной и непораженной кожи больного человека. В первом случае введение рекомбинантного IL-20 вызывало активацию воспалительного процесса, заключающуюся в усилении пролиферации кератиноцитов и утолщении эпидермиса. Во втором случае введение рекомбинантного IL-20 не вызывало явлений псо-риатического воспаления. Но при совместном введении ре-комбинантного IL-20 и неактивированных аутологичных мононуклеаров периферической крови на непораженных ксенотрансплантатах развивалось типичное псориатическое воспаление. Важно отметить, что совместное введение ре-комбинантного IL-20 и аутологичных мононуклеаров не вызывало псориатического воспаления трансплантатов кожи здоровых доноров, что говорит о наличии каких-то первичных дефектов в кератиноцитах больных псориазом. Введение мышам с псориатическими ксенотрансплантатами кожи анти-ГЬ-20-антител вызывало разрешение воспаления: происходило уменьшение толщины эпидермиса [49].
Роль цитокинов семейства IL-1 в развитии псориаза. В развитии псориатического воспаления участвуют цито-кины семейства IL-1 [50]: IL-1 ß, IL-18 и IL-36. IL-1 ß индуцирует и усиливает синтез основных провоспалительных цитокинов — TNF-a, IL-6, IL-1 ß и IL-23; способствует диф-ференцировке, пролиферации ^П-клеток и синтезу ими цитокинов этого профиля [38]. Индуцированное IL-23 развитие ^П-клеток происходит только в присутствии IL-1 ß [51]. Конститутивный синтез IL-1ß вызывает у мышей образование ^П-клеток, синтез цитокинов ^П-профиля и развитие в коже изменений, похожих на псориаз [52].
Активное участие в развитии псориаза принимает и другой член семейства IL-1, а именно IL-36, который преимущественно экспрессируется в эпителиальных клетках и в коже. IL-36 существует в трех формах: IL-36a, IL-36ß, IL-36y. Этот цитокин взаимодействует с теми же рецепторами и активирует те же сигнальные пути, что и IL-1 ß. В псориатической бляшке уровень IL-36 существенно повышен и коррелирует с уровнем основных цитокинов, вовлеченных в псориатиче-ское воспаление: IL-17A, IL-22, IL-23, TNF-a и IFN-y. В первичной культуре кератиноцитов здоровой кожи человека IL-36 самостоятельно индуцирует синтез TNF-a, IL-6, IL-8, IL-36 [53], АМП и металлопротеиназ [54], причем IL-36ß является мощным индуктором всех трех форм IL-36. Этот индуцирующий эффект IL-36 существенно возрастает при добавлении IL-17A или TNF-a, а эффекты, индуцированные IL-17A, существенно повышены в присутствии IL-36.
Таким образом, в развитии этого заболевания участвуют три основных компонента, а именно: кератиноциты, клетки иммунной системы и цитокины, продуцируемые кератиноцитами и клетками иммунной системы. Перед исследователями, изучающими псориаз, встает практически философский вопрос: что первично, а что вторично. Другими словами, вопрос заключается в том, что инициирует воспалительный процесс: кератиноциты или клетки иммунной системы. Имеются данные в пользу и кератиноцитов, и клеток иммунной системы.
Кератиноциты непораженной кожи больного псориазом имеют ряд аномалий. В частности, спонтанно при культивировании in vitro они начинают продуцировать IFN-y [55]. Этот цитокин оказывает антипролиферативный эффект на все клетки, включая кератиноциты. Но этот эффект в псори-атическом очаге не проявляется, несмотря на присутствие в этом очаге больших количеств IFN-y. Это связано с тем, что IFN-y в кератиноцитах псориатической кожи не вызывает активации транскрипционных факторов STAT1 и IRF1, отвечающих за проведение активационного сигнала [56].
К данным, также свидетельствующим о первичности дефекта кератиноцитов, относятся результаты опытов, в которых делеция киназы IkB 2, участвующей в активации провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB в кератиноцитах, вела к развитию Т-независимого псориазо-подобного воспаления кожи [57]. О роли первичности дефекта в кератиноцитах также говорят результаты опытов на мышах с двойным нокаутом по компонентам JunB и c-Jun 1 провоспалительного транскрипционного фактора АР-1 и нокаутом по рекомбиназе Rag2, участвующей в перестройке T- клеточного рецептора. Было показано, что делеция по компонентам фактора АР-1 вела к формированию псориазо-подобного воспаления кожи и артриту. Делеция же по Rag2 не оказывала влияния на развитие воспаления в коже [58]. Мы полагаем, что развитие псориаза является результатом кооперативного взаимодействия кератиноцитов и клеток врожденного и адаптивного иммунитета.
Высокая лечебная эффективность циклоспорина А, эфа-лизумаба, элефацепта и др. свидетельствует о первичной роли Т-клеток. Об этом также свидетельствует высокий уровень инфильтрации кожи клетками иммунной системы. Из клеток иммунной системы инициаторами псориатического воспаления могут быть CD8-клетки. Напомним, что гене-
тическим маркером псориаза является молекула Cw6 MHC класса I. Оказалось, что пептидсвязывающий участок этой молекулы обладает повышенной аффинностью к пептиду, полученному из кератина 17. Уровень этого пептида существенно повышен в псориатической коже. В эксперименте показано, что СВ8+-клетки от HLA-Cw6-положительных больных псориазом отвечают повышенной продукцией IFN-y на этот пептид. Далее важно отметить, что кератин 17 имеет гомологию со стрептококковым М-белком [59]. Так как иногда псориаз развивается после стрептококковой инфекции, можно предположить, что CD8+T-клетки, активированные стрептококковым антигеном, перекрестно реагируют на аутоантигены кожи. В частности, они отвечают повышенным синтезом IFN-y, TNF-a и др. на кератин 17, представляемый молекулой Cw6 кератиноцитов. Комплекс этих цитокинов активирует ТЫЛЫ7ЛЬ22-клетки, инициируя воспалительный процесс.
Предполагается, что на разных стадиях псориатическо-го воспаления разные цитокины играют различную патогенетическую роль. Выделяют две стадии псориатического воспаления: проксимальную и дистальную [46]. В первую стадию происходит инфильтрация кожи клетками иммунной системы. Инициатором воспалительного процесса, вероятно, является TNF-a. Этот цитокин индуцирует хемо-кины, привлекающие Th1- и ТЫ7-клетки, ДК и нейтрофи-лы. IFN-y и IL-17, продуцируемые этими клетками, способствуют дальнейшему развитию воспаления. IFN-y вызывает инфильтрацию кожи ТЫ-лимфоцитами и активирует АГ-презентирующие клетки. IL-17 вызывает инфильтрацию кожи нейтрофилами, стимулирует их и способствует образованию микроабсцессов Munro. Вторая стадия характеризуется развитием повреждения кожи, типичного для псориаза. Ответственными за развитие этих повреждений являются не IFN-y и IL-17, a IL-22 и IL-20.
Хотя в течение многих десятилетий изучаются клеточные и молекулярные механизмы псориаза, до окончательного понимания этиологии и патогенеза этого заболевания еще далеко. Тем не менее выяснение роли клеток иммунной системы и цитокинов, ими продуцируемых, в патогенезе псориаза позволило с помощью методов молекулярной иммунологии создать ряд эффективных лечебных препаратов. Пока неясны механизмы запуска заболевания, но врачи уже сегодня могут существенно помочь больным людям. Идентификация причинного фактора в будущем, возможно, позволит добиться полной победы над псориазом.
Авторы приносят искреннюю благодарность проф. Н.Г. Короткому, проф. А.А. Ярилину и канд. мед. наук М.В. Пащенкову за обсуждение данной статьи и высказанные замечания.
ЛИТЕРАТУРА
1. OzdamarS.O., SeckinD., KandemirB., TuranliA.Y. Mast cells in psoriasis. Dermatology. 1996; 192(2): 190—5.
2. Lin A.M., Rubin C.J., Khandpur R., Wang J.Y., RiblettM., Yala-varthi S., et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. J. Immunol. 2011; 187(1): 490—500.
3. Zaba L.C., Cardinale I., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Suarez-Farinas M., Fuentes-Duculan J., et al. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition in associated with reduced Th17 responses. J. Exp. Med. 2007; 204(13): 3183—94.
4. Günther C., Starke J., Zimmermann N., Schäkel K. Human 6-sulfo LacNAc (slan) dendritic cells are a major population of derma dendritic cells in steady state and inflammation. Clin. Exp. Immunol. 2012; 37: 169—72.
5. ZabaL.C., Krueger J.C., LowesM.A. Resident and inflammatory dendritic cells in human skin. J. Invest. Dermatol. 2009; 129(2): 302—8. doi: 10.1038/jid.2008.225.
6. Nestle F.O., Conrad C., Tun-Kyi A., Homey B., Gombert M., Boy-man O., Burg G., et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-a production. J. Exp. Med. 2005; 202(1): 135—43.
7. Albanesi C., Scarponi C., Bosisio D., Sozzani S., Girolomoni G. Immune functions and recruitment of plasmacytoid dendritic cells in psoriasis. Autoimmunity. 2010; 43(3): 215—9. doi: 10.3109/08916930903510906.
8. Cella M., Fuchs A., Vermi W., Facchetti F., Otero K., Lennerz J.K., et al. A human natural killer cell subset provides an innate source of IL-22 for mucosal immunity. Nature. 2009; 457(7230): 722—5.
9. Gilhar A., Ullmann Y., Kerner H., Assy B., Shalaginov R., Serafi-movich S., Kalish R.S. Psoriasis is mediated by a cutaneous defect triggered by activated immunocytes: induction of psoriasis by cells with natural killer receptors. J. Invest. Dermatol. 2002; 119(2): 384—91.
10. Tobin A.M., Lynch L., Kirby B., O'Farrelly C. Natural killer cells in psoriasis. J. Innate Immun. 2011; 3(4): 403—10. doi: 10.1159/000328011.
11. Lee P.H., Ohtake T., Zaiou M., Murakami M., Rudisill J.A., Lin K.H., Gallo R.L. Expression of an additional cathelicidin antimicrobial peptide protects against bacterial skin infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(10): 3750—5.
12. Baker B.S., Ovigne J.M., Powles A.V., Corcoran S., Fry L. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2, 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br. J. Dermatol. 2003; 148(4): 670—9.
13. Lebre M.C., van der Aar A.M., van Baarsen L., van Capel T.M., Schuitemaker J.H., Kapsenberg M.L., de Jong E.C. Human keratinocytes express functional toll-like receptor 3, 4, 5, and 9. J. Invest. Dermatol. 2007; 127(2): 331—41.
14. Naik S.M., Cannon G., Burbach G.J., Singh S.R., SwerlickR.A., Wilcox J.N., et al. Human keratinocytes constitutively express interleukin-18 and secrete biologically active interleukin-18 after treatment with pro-inflammatory mediators and dinitrochloro-benzene. J. Invest. Dermatol. 1999; 113(5): 766—72.
15. Rahmoun M., Moles J.P., Pedretti N., Mathieu M., Fremaux I., Raison-Peyron N., et al. Cytokine-induced CEACAM1 expression on keratinocytes is characteristic for psoriatic skin and contributes to a prolonged lifespan of neutrophils. J. Invest. Derma-tol. 2009; 129(3): 671—81.
16. Johansen C., Moeller K., Kragballe K., Iversen L. The activity of caspase-1 is increased in lesional psoriatic epidermis. J. Invest. Dermatol. 2007; 127(12): 2857—64.
17. Harper E.G., Guo C., Rizzo H., Lillis J.V., Kurtz S.E., Skorcheva I., et al. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratino-cytes in vitro and in vivo: implication for psoriasis pathogenesis. J. Invest. Dermatol. 2009; 129(9): 2175—83.
18. Suter M.M., Schulze K., Bergman W., Welle M., Roosje P., Müller E.J. The keratinocyte in epidermal renewal and defence. Vet. Dermatol. 2009; 20(5—6): 515—23.
19. Bonish B., Jullien D., Dutronic Y., HuangB.B., Modlin R., Spada F.M. et al. Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma production by NK-T-cells. J. Immunol. 2000; 165(7): 4076—85.
20. Laggner U., DiMeglioP., Perera G.K., Hundhausen C., Lacy K.E., Ali N., et al. Identification of novel proinflammatory human skin-homing Vy9V52 T cell subset with potential role in psoriasis. J. Immunol. 2011; 187(5): 2783—93. doi: 10.4049/jimmunol.1100804.
21. Bos J.D., Hagenaars C., Das P.K., Krieg S.R., Voorn W.J., Kapsenberg M.L. Predominance of "memory" T cells (CD4+, CDw29+) over "naive" (CD4+,CD45R+) in both normal and diseased human skin. Arch. Dermatol. Res. 1989; 281(1): 24—30.
22. Di Cesare A., Di Meglio P., Nestle F.O. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2009; 129(6): 1339—50.
23. Pauls K., Schon M., Kubitza R.C., Homey B., Wiesenborn A., Lehmann P., et al. Role integrin aE (CD103)ß7 for tissue—specific epidermal localization of CD8+ T lymphocytes. J. Invest. Dermatol. 2001; 117(3): 569—75.
24. Wrone-Smith T., Nickoloff B.J. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis. J. Clin. Invest. 1996; 98(8): 1878—87.
25. Nickoloff B.J., Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+ T cells induces psoriasis. Am. J. Pathol. 1999; 155(1): 145—58.
26. Boyman O., Hefti H.P., Conrad C., Nickoloff B.J., SuterM., Nestle F.O. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor alpha. J. Exp. Med. 2004; 199(5): 731—6.
27. Valdimarsson H., Thorleifsdottir R.H., Sigurdardottir S.L., Gudjons-son J.E., Johnston A. Psoriasis as an autoimmune disease caused by molecular mimicry. Trends Immunol. 2009; 30(10): 494—501.
28. Austin L.M., Ozawa M., Kikuchi T., Walters I.B., Krueger J.G. The majority of the epidermal T cells in psoriasis vulgaris lesions can produce type I cytokines, interferon-y, interleukin-2, and tumor necrosis factor-a, defining TC1 (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients. J. Invest. Dermatol. 1999; 113(5): 752—59.
29. Yawalkar N., Karlen S., Hunger R., Brand C.U., Braathen L.R.. Expression of interleukin-12 is increased in psoriatic skin. J. Invest. Dermatol. 1998; 111(6): 1053—7.
30. Szabo S.K., Hammerberg C., Yoshida Y., Bata-Csorgo Z., Cooper K.D. Identification and quantitation of interferon-y producing T cells in psoriatic lesions: localization to both CD4+ and CD8+subsets. J. Invest. Dermatol. 1998; 111(6): 1072—8.
31. Kryczek I., Bruce A.T., Gudjonsson J.E., Johnston A., Aphale A., Vatan L., et al. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: mechanism and pathological relevance in psoriasis. J. Immunol. 2008; 181(7): 4733—41.
32. Ma H.L., Liang S., Li J., Napierata L., Brown T., Benoit S., et al. IL-22 is required for Th17 cell-mediated pathology in a mouse model of psoriasis-like skin inflammation. J. Clin. Invest. 2008; 118(2): 597—607.
33. Cosmi L., De Palma R., Santarlasci V., Maggi L., Capone M., Frosali F., et al. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor. J. Exp. Med. 2008; 205(8): 1903—16.
34. Manel N., Unutmaz D., Littman D.R. The differentiation of human T(H)-17 cells requires transforming growth factor-P and induction of the nuclear receptor RORgammat. Nat. Immunol. 2008; 9(6): 641—9. doi: 10.1038/ni.1610.
35. Volpe E., ServantN., ZollingerR., BogiatziS.I., Hupe P., Barillot
E., Soumelis V. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human T doi: 10.1038/ni.1613.
36. Wilson N.J., Boniface K., Chan J.R., McKenzie B.S., Blumenschein W.M., Mattson J.D., et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T-cells. Nat. Immunol. 2007; 8(9): 950—7.
37. Ivanov I.I., Zhou L., Littman D.R. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation. Semin. Immiunol. 2007; 19(6): 409—17.
38. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto
F. Inteleukin 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat. Immunol. 2007; 8(9): 942—9.
39. Nograles K.E., Zaba L.C., Shemer A., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Kikuchi T., et al. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123(6): 1244—52. e2. doi: 10.1016/j.jaci.2009.03.041.
40. Monteleone G., PalloneF., McDonaldT.T., ChimentiS., CostanzoA. Psoriasis: from pathogenesis to novel therapeutic approaches. Clin. Sci. (Lond). 2011; 120(1): 1—11. doi: 10.1042/CS20100163.
41. DuhenT., Geiger R., Jarrossay D., Lanzavecchia A., Sallusto F. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of a human skin-homing memory T cells. Nat. Immunol. 2009; 10(8): 857—63. doi: 10.1038/ni.1767.
42. Res P.C., Piskin G., de Boer O.J., van der Loos C.M., Teeling P., Bos J.D., Teunissen M.B. Overrepresentation of IL-17A and
IL-22 producing CD8 T cells in lesional skin suggests their involvement in the pathogenesis psoriasis. PloS One. 2010; 5(11): e14108. doi: 10.1371/journal.pone.0014108.
43. Zheng Y., Danilenko D.M., Valdez P., Kasman I., Eastham-An-derson J., Wu J., Ouyang W. Interleukin 22, a T(H)-17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acantosis. Nature. 2007; 445(7128): 648—51.
44. Sano S., Chan K.S., Carbajal S., Clifford J., Peavey M., Kigu-chi K., et al. Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model. Nat. Med. 2005; 11(1): 43—9.
45. Wolk K., Witte E., Wallace E., Döcke W.D., Kunz S., Asadullah K., et al. IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular differentiation and mobility keratinocytes: a potential role in psoriasis. Eur. J. Immunol. 2006; 36(5): 1309—23.
46. Wolk K., Haugen H.S., Xu W., Witte E., Waggie K., Anderson M., et al. IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFNy are not. J. Mol. Med. 2009; 87(5): 523—36.
47. Otkjaer K., Kragballe K., Funding A.T., Clausen J.T., Noerby P.L., Steiniche T., Iversen L. The dynamics of gene expression of interleukin-19 and interleukin-20 and their receptors in psoriasis. Br. J. Dermatol. 2005; 153(5): 911—8.
48. Blumberg H., Conklin D., Xu W.F., Grossmann A., Brender T., Carollo S., et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification, and role in epidermal function. Cell. 2001; 104(1): 9—19.
49. Stenderup K., Rosada C., Worsaae A., Dagnaes-Hansen F., Steiniche T., Hasselager E., et al. Interleukin-20 plays a critical role in maintenance and development of psoriasis in the human xenograft transplantation model. Br. J. Dermatol. 2009; 160(2): 284—96.
50. Nestle F.O., Kaplan D.H., Barker J. Psoriasis. N. Engl. J. Med. 2009; 361(5): 496—509. doi: 10.1056/NEJMra0804595.
51. Ghoreschi K., Laurence A., Yang X.P., Tato C.M., McGeachy M.J., Konkel J.E., et al. Generation of pathogenic TH17 cells in the absence of TGF-ß signaling. Nature. 2010; 467(7318): 967— 71. doi: 10.1038/nature09447.
52. Shepherd J., Little M.C., Nicklin J. Psoriasis-like cutaneous inflammation in mice lacking interleukin-1 receptor antagonist. J. Invest. Dermatol. 2004; 122(3): 665—9.
53. Carrier Y., Ma H.L., Ramon H.E., Napierata L., Small C., O'Toole M., et al. Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokines in vitro and in vivo: implications in psoriasis pathogenesis. J. Invest. Dermatol. 2011; 131(12): 2428—37. doi: 10.1038/jid.2011.234.
54. Johnston A., Xing X., Guzman A.M., Riblett M., Loyd C.M., Ward N.L., et al. IL-1F5, -F6, -F8, and -F9: a novel IL-1 family signaling system that is active in psoriasis and promotes keratinocytes antimicrobial peptide expression. J. Immunol. 2011; 186(4): 2613—22. doi: 10.4049/jimmunol.1003162.
55. McKenzie R.C., Sabin E. Abberrant signaling and transcription factor activation as an explanation for the defective growth control and differentiation of keratinocytes in psoriasis: a hypothesis. Exp. Dermatol. 2003; 12(4): 337-45.
56. Jackson M., Howie S.E., Weller R., Sabin E., Hunter J.A., Mk-Kenzie R.C. Psoriatic keratinocytes show reduced IRF-1 and STAT-1 alpha activation in response to gamma-IFN. FASEB J. 1999; 13(3): 495—502.
57. Pasparakis M., Courtois G., Hafnner M., Schmidt-Supprian M., Nenci A., Toksoy A., et al. TNF-mediated inflammatory skin disease in mice with epidermis-specific deletion of IKK2. Nature. 2002; 417(6891): 861—6.
58. Zenz R., Eferl R., Kenner L., Florin L., Hummerich L., Mehic D. et al. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. Nature. 2005; 437(7057): 369—75.
59. Johnston A., Gudjonsson J.E., Sigmundsdottir H., Love T.J., Valdimarsson H. Peripheral blood T cell response to keratin peptides that share sequences with streptococcal M proteins are largely restricted to skin-homing CD8(+) T cells. Clin. Exp. Immunol. 2004; 138(1): 83—93.
Поступила 11.12.12
