CC BY
110
- в группах лиц с повышенным онкологическим риском цитологический скрининг проводить 2 раза в год;
- в условиях общей лечебной сети территорий, не входящих в зону повышенного риска, при трехкратном отрицательном результате цитологического исследования в дальнейшем скрининг проводить один раз в 3 года.
Таким образом, профилактика РШМ всецело зависит от комплекса организационных форм возможного обращения к высококвалифицированным специалистам (онкогинекологам), доступности высокоинформативных методов исследования, необходимости использования методов индивидуального прогнозирования риска его возникновения у данного контингента женщин и обеспечения своевременного лечения предра-
ковой патологии шейки матки в современных условиях здравоохранения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов // Опухоли женской репродуктивной системы. Маммология // Онкогинекология. - 2009. - № 1-2. - С. 76-80.
2. Григорьева И. Н., Кедрова А. Г., Глазкова О. А. и соавт. Противовирусное лечение в комплексной терапии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы. Маммология / Онкогинекология. - 2007. -№ 3. - С. 54-57.
3. Новикова Е. Г., Чиссов В. И., Чулкова О. В., Ронина Е. А., Антипов В. А. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. -М., 2000. - 108 с.
Поступила 24.12.2009
В. И. ШУЛЬЖЕНКО1, Ю. А. ВАСИЛЬЕВ1, О. Л. КУРБАТОВА2, О. Н. ХОЛОД2, Е. Ю. ПОБЕДОНОСЦЕВА2, В. С. УЧАЕВА2, А. Ф. ВЕРАПАТВЕЛЯН1, И. Г. УДИНА2
РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ОЦЕНКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЁННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ
Кафедра детской стоматологии, ортодонтии и челюстно-лицевой хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО КГМУ),
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. (861) 2680902. E-mail: [email protected];
2Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН (ИОГен РАН),
Россия, 119991, г. Москва, ул. Губкина, 3, тел. 84991355111. E-mail: [email protected]
Изучено 96 семей с детьми с врожденным несращением губы, неба или сочетанной патологией (23%, 20% и 57% соответственно), родившимися в период 2000-2009 гг. За последние годы отмечено увеличение доли рождения детей с более тяжелой патологией. Мы наблюдали более частое рождение мальчиков с несращениями губы и неба по сравнению с девочками. Не выявлено различий в спектрах рассмотренных диагнозов врожденных пороков развития в зависимости от пола. Установлены особенности распределения возраста матерей (N=999), имеющих детей с ВПР челюстно-лицевой области (1978-2009 гг.), по которым выявили основную группу риска матерей (в возрасте более 35 лет), а также группу с меньшим риском - молодых матерей (в возрасте менее 20 лет), что предопределяет включение возраста матери в программу медико-генетического консультирования для снижения риска рождения детей с пороками челюстно-лицевой области в Краснодарском крае. Впервые в Краснодарском крае в двух семьях с детьми с ВПР выявлена замена C(-1204)G в промоторе гена FOXE1, роль которого в развитии данной патологии была показана ранее.
Ключевые слова: врожденные пороки развития челюстно-лицевой области, ВПР, несращение губы, неба, генетические факторы риска, возраст матери, FOXE1, MTHFR.
V. I. SHULZHENKO1, YU. A. VASILIEV, O. L. KURBATOVA2,
O. N. KHOLOD2, E. YU. POBEDONOSTSEVA2,
V. S. UCHAEVA2, A. F. VERAPATVELYAN1, I. G. UDINA2
APPROACH DEVELOPiNG FOR ESTiMATiON GENETiC RiSK FACTORS FOR THE BiRTH OF CHiLDREN WiTH CONGENiTAL DEFECTS OF OROFACiAL AREA iN KRASNODARSKii KRAI
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010 УДК 616.716.1Л716.4-053.2:575(470.62)
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010
1Chair of children's stomatology, ortodontii and maxillofacial surgery of the State educational Institution of the high professional education Kubankii state medical university of the Federal agency of public health services and social development (GOU VPO KGMY),
Russia, 350063, Krasnodar, Sedin str., 4, tel. (861) 2680902. E-mail: [email protected];
2Intitution of the Russian academy of sciences N. I. Vavilov general genetics Institute RAS (IOGen),
Russia, 119991, Moscow, Gubkin str., 3, tel. 84991355111. E-mail: [email protected]
We studied 96 families of children (with birth data from 2000 to 2009 years) with congenital cleft lip, cleft palate or both (23%, 20% and 57% correspondingly), increasing per cent of more hard pathology during last years was revealed. We observed more frequent birth of boys with orofacial clefts compared to girls. However, we observed no sex dependent differences in spectrum of diagnosis of the congenital orofacial clefts. The peculiarities of age distribution of mothers for children with cleft (N=999) born 1978-2009 were studied which revealed age group from 35 and higher with the highest respective risk, the group of young mothers was also detected as group of slightly increased risk. Therefore, factor of age ought to be included into medical genetic consultation program to reduce risk of clefts birth Krasnodarskii krai. For the first time, SNP C(-1204)G in promoter of gene FOXE1 was detected in two families with children with cleft palateB studied in Krasnodarskii krai, which was earlier identified mediating cleft palate.
Key words: cleft lip, cleft palate, congenital orofacial clefts, mother' age, genetic risk factors, FOXE1, MTHFR.
В европейских странах на каждые 700 родившихся (по оценкам разных авторов) приходится один случай рождения ребенка с врожденным пороком развития (ВПР) челюстно-лицевой области с несращением губы или неба. Относительно широкое распространение этих ВПР (каждые 2,5 минуты в мире рождается один ребенок с таким дефектом) обусловило интерес ученых разных стран к изучению причин рождения детей с несращением губы и неба. В качестве причин изучают влияние окружающей среды и образа жизни, вредных привычек, а также генетические факторы, так как рассматриваемые ВПР относятся к мультифакториальным заболеваниям, в этиологии которых важную роль играет и наследственность [5].
Особенно интенсивно ведется поиск генетических маркеров, которые вовлечены в развитие рассматриваемых ВПР. В этих исследованиях применяются самые современные ДНК-технологии. В частности, сканирование всего генома членов семей с детьми с ВПР с помощью однонуклеотидных полиморфизмов (ОДНП или SNP), распределенных по всему геному. Такие исследования проведены в отношении рассматриваемых нами ВПР как в масштабе Европы в выборке из 91 семьи [5], так и в масштабе всего мира в выборке из 820 семей [6]. В результате этих исследований были выявлены несколько областей генома, где расположены гены, участвующие в формировании рассмотренных ВПР (1я32, 2р13, 3q27-28, 9я21, 12р11, ^21-24 и 16q24) [6]. В ряде случаев установлены непосредственно и те гены, дефекты в которых обусловливают развитие ВПР челюстно-лицевой области. Например, гены IFR6 (^32) и РОХЕ1 (9я21), а в некоторых случаях выявлены предопределяющие генетические маркеры (конкретные SNP). Среди установленных генов многие являются факторами транскрипции, а выявленные маркеры приводят к снижению экспрессии генов, нарушению структуры сайтов для прикрепления факторов транскрипции или к нарушению функционирования гена. Интересно, что у представителей различных рас установлен единый спектр вовлеченных в развитие рассматриваемого спектра ВПР областей генома. Хотя спектры самих маркеров выявленных генов у представителей различных рас или этнических групп могут отличаться как по самим генетическим маркерам, так и по частоте их встречаемости в разных популяциях человека. Помимо этого по всему миру проводятся широкие ассоциативные
исследования по изучению вклада конкретных генетических маркеров в развитие ВПР. Участие некоторых генов показано в результате проведения ассоциативных исследований по маркерам одного или нескольких генов в конкретных популяциях, например гена MTHFR (1р36.3) (см. Интернет-базу данных ОМ1М).
Недавно в результате проведенного молекулярногенетического исследования в Италии была выявлена замена С(-1204)С в промоторе гена FOXE1 как влияющая на развитие изолированного несращения неба [6]. Так как авторами был показан механизм развития патологии из-за данной замены, мы сочли возможным включить изучение данного полиморфизма в наше исследование.
В Краснодарском крае в ГОУ ВПО КГМУ ведется многолетний мониторинг ВПР челюстно-лицевой области и накоплен большой клинический опыт по их коррекции, что послужило предпосылкой для данного исследования [4].
Материалы и методы
На базе ГОУ ВПО КГМУ сформирована выборка семей с детьми, имеющими ВПР челюстно-лицевой области. Разработана анкета, включающая генетикодемографические данные о пациенте, его родителях и более отдаленных предках (дата рождения, место рождения и жительства, национальная принадлежность), диагноз пробанда при рождении.
В анкету включены также данные о профессии родителей, о работе во вредных условиях, а также вредные привычки: курение, наркомания и алкоголизм. В некоторых семьях проанкетированы также и ближайшие родственники (бабушки, дедушки, братья, сестры и пр.) пациентов с ВПР челюстно-лицевой области.
В течение 2009 г. проведено анкетирование 121 семьи, имеющей детей с ВПР челюстно-лицевой области: с врожденным несращением неба (ВНН), губы (ВНГ) или с сочетанным врождённым несращением губы и неба (ВНГН). Диагностика этих пороков базируется на Девятой пересмотренной Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, МКБ-10 (ВОЗ, 2003). В соответствии с МКБ-10 мы руководствовались классом XVII «Врождённые аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения ^00^99)» по следующим кодам: Q35-Q37 - расщелина нёба (волчья пасть), расщелина
губы (заячья губа), а также расщелина неба и губы (волчья пасть с заячьей губой).
Нами создана компьютерная база данных, включающая анкетную информацию об изученных семьях с ВПР челюстно-лицевой области ^ = 121). Кроме того, в анализ включена диспансерная база детей с ВПР челюстно-лицевой области (N=999) (включая изученных нами в 2009 г.), родившихся с 1978 по 2009 г., составленная на основе имеющихся в ГОУ ВПО КГМУ списков пациентов, состоящих на диспансерном учете с диагнозами ВНГ, ВНН и ВНГН. В качестве источников данных о возрасте матерей и его динамики в Краснодарском крае использованы статистический бюллетень Федеральной службы государственной статистики о естественном движении населения Краснодарского края в 2008 г. [2] и аналитическая записка о демографической ситуации в Краснодарском крае [3].
Для части изученных семей собраны образцы крови и выделена ДНК стандартным методом. Проведено изучение замены С(-1204)С в промоторе гена FOXE1 методом полимеразной цепной реакции в сочетании с последующим рестрикционным анализом длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) с рестриктазой PstI аналогично [8]. Рассматриваемая мутация нарушает структуру сайта прикрепления транскрипционного фактора и, таким образом, приводит к значительному снижению уровня экспрессии гена. Кроме того, изучали два SNP С677Т и А1298С в гене MTHFR методом ПЦР-ПДРФ с рестриктазами НтА и МЬо11 соответственно [7]. Обе мутации в гене MTHFR приводят к снижению активности фермента, кодируемого геном. Вовлеченность двух генов в развитие ВПР челюстно-лицевой области и их локализация на хромосомах описаны выше.
Для статистической обработки материалов применяли стандартные программы пакета «Статистика», а также вели расчеты по базам данных в компьютерной программе «Ехсе1».
Результаты и обсуждение
Первоначально в выборке из 96 детей (из группы изученных в 2009 г. семей с детьми с ВПР челюстнолицевой области) с датой рождения с 2000 по 2009 г. мы изучили распределение диагнозов в целом и в зависимости от половой принадлежности. Соотношение полов составило 1:46, что свидетельствует о большей подверженности данному заболеванию детей мужского пола и соответствует многим более ранним данным о встречаемости этой патологии [1, 4]. Установлено следующее распределение диагнозов: ВНГ - 23%, ВНН - 20% и ВНГН - 57%, в том числе 59% мальчиков (соответственно 23%, 19% и 58%) и 41% девочек (соответственно 23%, 21% и 56%). Таким образом, в выборке 77% детей имеют расщелину неба - либо изолированную, либо в сочетании с расщелиной верхней губы. Однако не обнаружено отклонений в распределении соответствующих диагнозов ВПР по полу. Спектры диагнозов у представителей различных полов примерно соответствовали распределению в суммарной выборке, где наблюдали следующее соотношение: 1,15:1:2,85 для детей с диагнозами ВНГ, ВНН и ВНГН соответственно. В нашей выборке мы наблюдали увеличение процента детей с диагнозом ВНГН (до 57%), которое ранее, по данным В. И. Шульженко и др., составляло 38% на период 1985-2004 гг. [3]. Это свидетельствует о тенденции увеличения доли рождения де-
тей с более тяжелыми ВПР челюстно-лицевой области в последние годы.
По поводу распределения рассматриваемых диагнозов ВПР внутри групп, сформированных по полу, существуют различные мнения. В ряде работ отмечали достоверные различия по соотношению диагнозов у мальчиков и девочек [3, 2], что несколько отличается от наших данных.
Затем мы изучили такой параметр, как возраст матери при рождении ребенка с ВПР челюстно-лицевой области в Краснодарском крае. Возраст матери при рождении ребенка является важным генетически значимым демографическим фактором. В этой связи рассмотрено влияние возраста матери на момент рождения ребенка на риск рождения ребенка с ВПР челюстно-лицевой области.
На основе имеющихся в ГОУ ВПО КГМУ списков пациентов, состоящих на диспансерном учете с диагнозами ВНГ, ВНН и ВНГН для выборки пациентов (п = 999), родившихся с 1978 по 2009 г., проведена оценка среднего возраста матерей на момент рождения ребенка с ВПР. Проанализировано возрастное распределение матерей, родивших детей с ВПР ^= 999). Для всей группы средний возраст матери составляет 25,99 ± 0,18 года (а = 5,72): для матерей, родивших детей с ВПР челюстно-лицевой области в 2002-2009 гг., средний возраст составляет 26,38±0,27 года (а = 5,73).
Для оценки влияния фактора возраста матери на риск рождения ребенка с ВПР распределение возрастов матерей детей с ВПР в 2002-2009 гг. было разделено на возрастное распределение матерей в Краснодарском крае по данным Краснодарстата за аналогичные годы [2, 3]. Важно отметить, что, по данным демографической статистики, за последнее десятилетие в Краснодарском крае наблюдается устойчивое увеличение среднего возраста матерей (рис. 1), которое составило за период с 2001 по 2008 г. ровно год [3].
Результаты наших расчетов, представленные на рисунке 2, показывают, что риск рождения ребенка с ВПР возрастает для матерей старше 35 лет, особенно значительно - для матерей старше 40 лет; небольшое увеличение риска отмечается и для очень молодых матерей (моложе 20 лет). Таким образом, при сохранении этой тенденции можно ожидать некоторого роста частоты рождения детей с данной патологией, так как наибольшее возрастание относительного риска наблюдали в группе матерей в группе возрастов более 40 лет. Таким образом, можно сделать вывод о том, что возраст матери действительно является фактором риска для рождения ребенка с ВПР челюстно-лицевой области в Краснодарском крае.
Для изученных семей в настоящее время проводятся молекулярно-генетические исследования по маркерам генов FOXE1 (С(-1204)С) и MTHFR(2SNP), вовлеченных в развитие ВПР челюстно-лицевой области, что в совокупности с собранными генетико-демографическими данными позволит сформировать спектр факторов риска. В частности, нами была выявлена замена С(-1204)С в промоторе гена FOXE1 в двух из 35 изученных семей с детьми с ВНН в Краснодарском крае. В остальных семьях с ВПР мутация выявлена не была. Следовательно, в Краснодарском крае изученная замена распространена гораздо реже, чем в Италии, где она была впервые выявлена как ассоциированная с развитием ВНН [8]. Таким образом, можно сделать
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010
Годы ро>кдения детей
Рис. 1. Динамика среднего возраста матерей в Краснодарском крае (по данным Краснодарстата [3])
Рис. 2. Относительный риск ВПР у ребенка в зависимости от возраста матери. Относительный риск, равный 1, является точкой отсчета, снижение риска и повышение риска измеряются по отношению к 1
вывод о том, что в Краснодарском крае могут быть более широко распространены другие мутации гена FOXE1, которые влияют на развитие рассматриваемых ВПР челюстно-лицевой области, поиск которых необходимо провести.
По С677Т MTHFR у 25 детей с ВПР установлены частоты аллелей (С=0,70 и T=0,30) (генотип T/T пока не был выявлен), по A1298C MTHFR (A=0,65, C=0,35) (генотип С/С пока не был обнаружен). С учетом генотипов по двум SNP выявлены гаплотипические сочетания
СА, ТА, СС, СА. Дальнейший анализ с увеличением выборки и подключением контрольной группы и семейного анализа генотипов в триадах «мать - отец - ребенок» позволит ответить на вопрос о роли изучаемых SNP в развитии ВПР челюстно-лицевой области в Краснодарском крае.
Отмечен более высокий процент диагнозов ВРГН (до 57%) за последние годы, что указывает на рост более тяжелой патологии среди изученных ВПР челюстно-лицевой области.
Впервые выявленные особенности распределения среднего возраста матери на момент рождения ребенка с ВПР челюстно-лицевой области особенно актуальны в связи с достоверной тенденцией «постарения» матерей в Краснодарском крае по данным Красно-дарстата [3]. Полученные нами результаты позволяют предполагать вероятное прогрессирующее увеличение процента рождения детей с ВПР в Краснодарском крае в последующие годы из-за установленного наиболее выраженного возрастания относительного риска рождения ребенка с ВПР челюстно-лицевой области начиная с 35 лет.
В этой связи возраст матери правомерно должен быть включен в программу медико-генетического консультирования в Краснодарском крае для разработки мер профилактики рождения детей с ВПР челюстно-лицевой области. Отдельное внимание должно быть уделено также некоторому возрастанию относительного риска у молодых матерей в возрастной группе ниже 20 лет.
Впервые в Краснодарском крае в двух семьях с детьми с врожденным несращением неба было выявлено присутствие замены С(-1204)С в промоторе гена РОХЕ1, для которого ранее показана его роль в развитии данной патологии [8].
Исследование поддержано грантом РФФИ 09-04-96600-р_юг_а.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белякова С. В., Фролова Л. Е., Загирова А. Ф. Врожденные пороки развития лица и челюстей у детей // Стоматология. - 1996. -№ 1. - С. 61-63.
2. Естественное движение населения Краснодарского края в 2008 году. Статистический бюллетень. Федеральная служба государственной статистики. Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Краснодарскому краю (Краснодарстат). - Краснодар, 2009. - 102 с.
3. О демографической ситуации в Краснодарском крае в 2008 году. Аналитическая записка. Федеральная служба государственной статистики. Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Краснодарскому краю (Краснодар-стат). - Краснодар, 2009. - 61 с.
4. Шульженко В. И., Верапатвелян А. Ф., Плечова Е. А., Гну-чевскаяЮ. И., Васильев Ю. А. Статистический анализ врожденной патологии лица у детей Краснодарского края // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 5-6 (86-87). - С. 122-123.
5. Marazita M. L., LidralA. C., Murray J. C. et al. Genome scan, fine-mapping, and candidate gene analysis of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate reveals phenotype specific differences in linkage and association results // Hum. Hered. - 2009. - № 68 (3). - P. 151-160.
6. Mangold E., Reutter H., Birnbaum S. et al. Genome-wide linkage scan of nonsyndromic orofacial clefting in 91 families of Central European origin // American Journal of Medical Genetics Part A (Am J Genet Part A). - 2009. - P. 2680-2694.
7. Micheal Sh., Qamar R., Akhtar F. et al. MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and homocysteine levels in primary open angle and primary closed angle glaucoma // Molecular Vision. -2009. - № 15. - P. 2268-2278.
8. Venza M., Visalli M., Venza I. et al. Altered binding of MYF-5 to FOXE1 promoter in non-syndromic and CHARGE-associated cleft palate // J Oral Pathol Med. - 2009. - № 38. - P. 18-23.
Поступила 15.12.2009
Ю. Г. ЭЛЛАНСКИЙ, Е. Н. ПАКУС
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА СРЕДИ ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ
Кафедра общественного здоровья и здравоохранения ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Росздрава»,
Россия, 344718, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел. 8-918-55593-94
По результатам отчетов официальной статистики, в Ростовской области в 2009 году среди взрослого населения были изучены демографические особенности сахарного диабета (СД) 2-го типа. Установлено, что наибольшее число заболевших СД 2-го типа наблюдается в возрасте 55-59 и 70-74 лет. Начиная с 45-летнего возраста, заболеваемость СД 2-го типа среди женщин выше по сравнению с мужчинами. Среди осложнений СД 2-го типа в 2009 году в Ростовской области чаще встречаются гипертония, ретинопатии, сенсорная нейропатия, микроангиопатия нижних конечностей, стенокардия.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, распространенность, Ростовская область, встречаемость осложнений.
У. G. ELLANSKIY, E. N. PAKUS PREVALENCE OF DiABETES 2 TYPES AMONG ADULT POPULATiON OF THE ROSTOV AREA
Department of social health & public health of Rostov state medical university,
Russia, 344718, Rostov-on-Don, street Nakhichevan, 29, tel. 8-918-55593-94
By results of reports of official statistics in the Rostov area in 2009 among adult population demographic features of a diabetes 2 types have been studied. It is established, that the greatest number 2 types which have ill a diabetes is observed in the age of 55-59 years and 70-74 years. Since 45-years age, desease of a diabetes 2 types among women above in comparison with men. Among complications of a diabetes 2 types in 2009 in the Rostov area meet an arterial hypertensia, retinopathies, touch neuropathies, microangiopathies the bottom finitenesses, a stenocardia is more often.
Key words: a diabetes 2 types, prevalence, the Rostov area, occurrence of complications.
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010 УДК 616-379-008.64
