CC BY
51
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-1
УДК 616.5-006.81.04-089 : 612.017.1 ] - 076.5-073.537 DOI 10.23683/0321-3005-2017-3-1-49-55
РАЗРАБОТКА МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ РАСЧЕТА ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
© 2017 г. С.С. Кочуев1, Е.Ю. Златник1, А.А. Демидова2, И.А. Новикова1, Ю.В. Пржедецкий1, В.В. Позднякова1, О.В. Хохлова1, Г.И. Закора1, В.Ю. Пржедецкая1, Е.М. Непомнящая1, Е.П. Лысенко1
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия, 2Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия
DEVELOPMENT OF MATHEMATICAL MODEL FOR CALCULATION OF CUTANEOUS MELANOMA PROGNOSIS
S.S. Kochuev1, E.Yu. Zlatnik1, A.A. Demidova2, I.A. Novikova1, Yu.V. Przhedetsky1, V.V. Pozdnyakova1, O. V. Khokhlova1, G.I. Zakora1, V.Yu. Pzhedetskaya1, E.M. Nepomnyashchaya1, E.P. Lysenko1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia, 2Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
Кочуев Сергей Сергеевич - аспирант, отделение опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Златник Елена Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, лаборатория имму-нофенотипирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-mail: [email protected]
Демидова Александра Александровна - кандидат медицинских наук, доцент, кафедра медицинской и биологической физики, Ростовский государственный медицинский университет, пер. Нахичеванский, 29, г. Ростов-на-Дону, 344022, Россия, e-mail: [email protected]
Новикова Инна Арнольдовна - кандидат медицинских наук, руководитель лаборатории иммунофенотипирова-ния опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-mail: [email protected]
Пржедецкий Юрий Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: yurypr@gmail. com
Позднякова Виктория Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор, отделение опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Хохлова Ольга Викторовна - кандидат медицинских наук, отделение опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected].
Sergey S. Kochuev - Postgraduate, Department of Tumors of Skin, Soft Tissues and Breast, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Elena Yu. Zlatnik - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Laboratory of Immunophenotyping of Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Aleksandra A. Demidova - Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Medical and Biological Physics, Rostov State Medical University, Nakhichevanskii Lane, 29, Rostov-on-Don, 344022, Russia, e-mail: [email protected]
Inna A. Novikova - Candidate of Medicine, Head of Laboratory of Immunophenotyping of Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Yuri V. Przhedetsky - Doctor of Medicine, Professor, Head of Department of Tumors of Skin, Soft Tissues and Breast, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Victorija V. Pozdnyakova - Doctor of Medicine, Professor, Department of Tumors of Skin, Soft Tissues and Breast, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Olga V. Khokhlova - Candidate of Medicine, Department of Tumors of Skin, Soft Tissues and Breast, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail:[email protected].
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-1
Закора Галина Ивановна - научный сотрудник, лаборатория иммунофенотипирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-mail: [email protected]
Пржедецкая Виктория Юрьевна - врач, отделение опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Непомнящая Евгения Марковна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-mail: [email protected]
Лысенко Екатерина Петровна - кандидат медицинских наук, отделение опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Galina I. Zakora - Researcher, Laboratory of Immunopheno-typing of Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Victoria Yu. PKzhedetskaya - Doctor, Department of Tumors of Skin, Soft Tissues and Breast, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: przhedetskaya_ [email protected]
Evgeniya M. Nepomnyashchaya - Doctor of Medicine, Professor, Chief Researcher, Laboratory of Immunophe-notyping of Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Ekaterina P. Lysenko - Candidate of Medicine, Department of Tumors of Skin, Soft Tissues and Breast, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Изучены состав цитокинов в ткани опухоли и перитуморальной области, а также ДНК-цитометрические параметры у 56 больных меланомой кожи. Уровни цитокинов (TNF-a, IL-1fi, IL1-RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-a, IFN-y) определяли методом иммуноферментного анализа, результаты выражали в пг/мг/г белка. Для анализа ДНК в ткани опухоли использовали проточный цитометр FACS CantoII. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерной программы ModFit LT, позволяющей анализировать плоидность и распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла. Результаты исследования подвергли статистическому анализу в программе STATISTICA 10.0. Математическая модель разработана при помощи метода логистической регрессии. Поиск предикторов прогресси-рования онкологического заболевания осуществлен посредством ROC-анализа при оценке уровней провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов в ткани опухоли и перитуморальной зоне клинических данных больных, ДНК-цитометрических параметров опухоли у пациентов с учетом наличия и отсутствия прогрессирования заболевания. Для каждого предиктора была определена дифференциальная точка, позволяющая с максимальной диагностической чувствительностью и диагностической специфичностью сформировать заключение о риске (либо его отсутствии) в отношении изучаемого события. По величине площади под ROC-кривой (AUC) оценивали информативность каждого лабораторного теста и выявили прогностическую значимость содержания IL-6 в ткани опухоли, IL-lft и IL-2 - в ткани перитуморальной зоны. В программе Microsoft Exeel 2010 создано окно автоматического расчета риска прогрессирования меланомы кожи по этим, а также по номинальным показателям.
Ключевые слова: меланома кожи, микроокружение опухоли, цитокины, прогноз заболевания, ДНК-цитометрия, иммуноферментный анализ, ROC-анализ, логистическая регрессия, математическая модель.
Cytokines in tumor andperitumoral area, as well as DNA cytometry parameters, were studied in 56 patients with cutaneous melanoma. Levels of cytokines (TNF-a, IL-1fi, IL1-RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-a, IFN-y) were determined by ELISA, results were presented in pg/mg/g ofprotein. DNAs in tumor tissue were analyzed using the FACS CantoII flow cytometer. The data were processed using the ModFit LT program allowing an analysis of ploidy and distribution of tumor cells in cell cycle phases. The results of the study were processed using the STATISTICA 10.0 program. A mathematical model was developed with the logistic regression method. The search for predictors of cancer progression was performed using the ROC analysis with an assessment of levels of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in tumor tissues and peritumoral area, clinical data of patients and DNA cytometry parameters of tumors with and without progression. The differential point was determined for each predictor that allowed conclusion about an event and its risk or its absence with the maximal diagnostic sensitivity and specificity. Informativity of each laboratory test was evaluated according to the area under the ROC curve (AUC), and prognostic significance of IL-6 content in tumor tissue and of IL-1ft and IL-2 in the peritumoral area was determined. A window in Microsoft Exсel 2010 was createdfor automatic calculation of the risk of melanoma progression by these parameters and by nominal indices.
Keywords: cutaneous melanoma, tumor microenvironment, cytokines, disease prognosis, DNA cytometry, ELISA, ROC analysis, logistic regression, mathematical model.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Введение
Меланома кожи (МК) является одной из самых опасных злокачественных опухолей. Стремительное развитие заболевания и неудовлетворительные результаты консервативного лечения ставят мела-ному на первое место в структуре смертности больных с онкологической патологией кожи. Хотя основными факторами, которые используются для определения прогноза заболевания, являются гистологическое заключение с определением толщины опухоли и распространенность опухолевого процесса, клиницистам хорошо известно, что течение МК бывает непредсказуемым, в частности, толщина опухоли и глубина ее инвазии не гарантированно значимы при оценке прогноза заболевания. Известны различные клинические наблюдения, при которых пациенты с высокими критериями Бреслоу (толщина опухоли) и Кларка (глубина инвазии в слои кожи) после проведенного радикального лечения вступали в период стойкой ремиссии, и наоборот, у больных с тонкими опухолями наблюдалась их прогрессия в короткие сроки после лечения [1]. Кроме клинических характеристик, давно показано прогностическое значение некоторых особенностей опухоли, в частности наличия в ней анеуплоидных клеток [2, 3].
Ввиду доказанного наличия опухолевых антигенов в клетках МК она считается иммуногенной опухолью, о чем свидетельствуют многочисленные исследования [4-6]. Несмотря на системный характер иммунного ответа, важность локальных иммунных реакций, развивающихся в опухолевом микроокружении, не подлежит сомнению. Именно от их эффективности зависят развитие опухоли, результат лечения, в частности, иммунотерапии, а также прогноз заболевания. Поэтому изучение показателей факторов локального иммунитета в микроокружении опухоли может являться, по нашему мнению, важным критерием, позволяющим оценить прогноз заболевания. Среди этих факторов особую роль играют цитокины - посредники межклеточных взаимодействий и иммунных реакций [7-10]; их присутствие описано в [11, 12]; нарушение их продукции лежит в основе патогенеза ряда кожных заболеваний [13, 14]; отмечены высокие тканевые уровни некоторых из них в опухолях больных базальноклеточным раком кожи [15]; нарушения факторов локального клеточного иммунитета при МК также предполагают цитокиновый дисбаланс [16].
Цель исследования - разработка математической модели прогнозирования клинического течения МК на основе изучения локального тканевого цитокино-вого состава опухоли и ее микроокружения.
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-1
Материалы и методы
Объектом исследования послужили образцы тканей опухоли и перитуморальной зоны (ПЗ). Изучение факторов локального клеточного иммунитета проводили не позднее чем через час после хирургического лечения в свежем послеоперационном материале.
Больным проводилось хирургическое лечение МК в объеме широкого иссечения с пластикой местными тканями, свободным кожным лоскутом, встречными кожно-жировыми лоскутами, ротационным кожно-жировым лоскутом, серповидным кожно-жировым лоскутом, скользящим кожно-жировым лоскутом с соблюдением всех правил онкологической радикальности. Далее при помощи скальпеля или ножниц отделялся участок ткани опухоли и ПЗ (отступя 0,5 см от края опухоли) в объеме, необходимом для осуществления нашей работы и не препятствующем гистологическому исследованию с определением толщины опухоли по Бреслоу и глубины инвазии по Кларку. При поражении регионарного лимфатического коллектора проводилась лимфодиссекция, в зависимости от стадии заболевания - адъювантная иммуно-, хи-мио- и лучевая терапия в различных комбинациях. Пациенты наблюдались по стандартному плану один раз в три месяца. Назначались ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография органов грудной клетки и магнитно-резонансная томография головного мозга, а также объективный осмотр. Исходя из данных обследования, устанавливали наличие или отсутствие прогрессирования заболевания.
Уровни провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1B, IL1-RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-a, IFN-y) определяли в гомогена-те опухоли и ПЗ методом ИФА («Вектор-Бест», Новосибирск). Результаты выражали в пг/мл, кроме того, в виде удельного содержания в пересчете на 1 г белка гомогената, определяемого биуретовым методом (пг/мг/г белка).
Для анализа ДНК в ткани опухоли использовали проточный цитометр FACS CantoII (Becton Dickinson, USA) и CycleTESTTMPLUS DNA ReagentKit. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерной программы ModFit LT, позволяющей анализировать плоидность и распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла и детализировать число клеток в фазах S и G2 + М. Долю клеток с различным содержанием ДНК на гистограмме вычисляли как процент от общего числа исследованных клеток. Опухоль считали диплоидной, если выявлялся один пик, который соответствовал нормальному содержанию ДНК в ядрах клеток. При наличии
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2017. No. 3-1
пиков, отличающихся от диплоидного, опухоль расценивалась как анеуплоидная.
Статистическая обработка полученных результатов была проведена с помощью программы STATISTICA 10.0 (StatSoft, США). Математическая модель расчета риска прогрессирования МК разработана посредством метода логистической регрессии при анализе полученных нами результатов обследования пациентов [17]. Поиск предикторов прогрессирования МК был осуществлен с помощью ROC-анализа при оценке уровней локальных тканевых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, клинических данных больных, ДНК-цитометрических параметров опухоли с учетом наличия и отсутствия у пациентов прогрессирования заболевания. Время наблюдения - от 3 до 24 мес. В течение этого времени оценивали длительность бессобытийного периода. С помощью ROC-анализа для каждого предиктора определяли дифференциальную точку разделения (cut-off), позволяющую с максимальной диагностической чувствительностью (ДЧ) и диагностической специфичностью (ДС) сформировать заключение о риске (либо его отсутствии) в отношении изучаемого события. На ROC-кривой выстраивали соотношение между ДЧ и ДС при различных уровнях показателя и находили точку с максимальной ДЧ и ДС, соответствующую cut-off. Величина площади под ROC-кривой (AUC) позволила оценить информативность лабораторного теста по стандартной шкале. Доверительная вероятность р по z-критерию служила основанием для заключения о статистической значимости прогностической ценности каждого предиктора.
Результаты исследования
При определении риска прогрессирования МК статистическая значимость (p<0,05) прогностической ценности была установлена для следующих предикторов: количественные показатели - содержание IL-6 в ткани опухоли, IL-1P и IL-2 в ткани ПЗ; номинальные - распространенность опухолевого процесса, наличие или отсутствие анеуплоид-ных клеток.
Методом логистической регрессии на основании анализа определенных для пациентов данных было получено уравнение расчета индивидуального риска прогрессирования МК по прогностическому коэффициенту К.
exp(z)
Общий вид уравнения: K = ■
где К -
1 + ехр^)
коэффициент прогноза; z - коэффициент линейной регрессии, рассчитываемый по формуле
z = (- 4,06+0,065 -Х1+0,037-Х2+ +1,06Х3+3,81Р-5,56А); Х1 - содержание IL-6 в ткани опухоли, пг/мг/г; Х2 - содержание IL-1 Рв ткани ПЗ, пг/мг/г; Х3 -содержание IL-2 в ткани ПЗ, пг/мг/г.
Номинальные показатели ранжировали следующим образом: распространенность опухолевого процесса (Р): 0 - местный; 1 - распространенный; 2 - генерализованный (Г). Наличие анеуплоидного или диплоидного клона клеток (А): 1 - анеуплоид-ный клон; 0 - диплоидный.
Разработанная модель статистически значима: Х2=14,2 при р=0,014.
Методом ROC-анализа определяли критическое значение К, при превышении которого с максимальной ДЧ и ДС делали заключение о высоком риске прогрессирования МК. Если К более 0,64, делается заключение о высоком риске прогрессирования МК у больного.
В программе Microsoft Exсel 2010 было создано окно автоматического расчета риска прогрессиро-вания МК по вышеперечисленным критериям содержания цитокинов в ткани опухоли и ПЗ и номинальным показателям (рис. 1). После внесения индивидуальных показателей больного в маркированную область автоматически в соответствующей ячейке, отмеченной стрелкой, рассчитывался коэффициент К.
На следующем этапе для каждого количественного показателя модели была определена дифференциальная точка разделения, которая позволяла при сопоставлении с индивидуальным значением параметра у пациента сформировать вывод о риске прогрессирования МК.
Определение дифференциальной точки содержания IL-6 в ткани опухоли (выделено жирным шрифтом и обозначено *) и иллюстрация качества теста отражены в табл. 1 и на рис. 2.
При превышении содержания IL-6 в ткани опухоли более 4,45 пг/мг/г с диагностической чувствительностью 90 % и специфичностью 60,6 % (табл. 1) увеличивается риск прогрессирования МК (р=0,002). Площадь под ROC-кривой - 0,742±0,079 (рис. 2), что свидетельствовало об удовлетворительном, но статистически значимом качестве теста.
Этапы расчета дифференциальной точки IL-1P в ткани ПЗ меланомы кожи представлены в табл. 2 (выделено жирным шрифтом и обозначено *) и на рис. 3. При превышении содержания IL-1P в ткани ПЗ более 11,03 пг/мг/г белка с ДЧ 81 % и ДС 60,6 % (табл. 2) можно судить о риске прогрессировании МК (р=0,005). Площадь под ROC-кривой составляет 0,760±0,09 (рис. 3), что свидетельствует о статистически значимом качестве теста (р=0,005).
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2017. No. 3-1
Вносить данные пациента только в серую область
Параметры IL-6 Оп IL-1 ß ПЗ IL-2 ПЗ Р А
Коэффициенты 0,065 0,037 1,06 3,81 -5,56
Данные больных 0,6 17,2 1,42 0 1 I
const -4,1 0,039 0,636 1,505 0,000 -5,560 -7,4
ехр 0,0 0,001
Расчетное значение коэффициента прогноза прогрессирования
Рис. 1. Окно для автоматического расчета коэффициента К по индивидуальным параметрам больного / Fig. 1. A window for automatic calculation of K coefficient by individual parameters of the patient
Рис. 2. ROC-кривая для расчета риска прогрессирования МК по результатам содержания IL-6 в ткани опухоли / Fig. 2. A ROC curve for calculation of the risk of melanoma progression by the results of IL-6 determination in tumor tissues
Таблица 1
Соотношение чувствительности и специфичности содержания IL-6 в ткани опухоли для определения риска прогрессирования МК / Sensitivity and specificity of IL-6 content in tumor tissues for determination of the risk of melanoma progression
Показатель Доверительный интервал (ДИ) для 95%-й достоверности
IL-6, пг/мг/г ДЧ ДС ДИ ДЧ ДИ ДС
>2,89 90,00 51,52 55,5-99,7 33,5-69,2
>4,05 90,00 54,55 55,5-99,7 36,4-71,9
>4,45 * 90,00 60,61 55,5-99,7 42,1-77,1
>5,27 80,00 60,61 44,4-97,5 42,1-77,1
>6,68 80,00 63,64 44,4-97,5 45,1-79,6
Рис. 3. ROC-кривая для расчета риска прогрессирования МК по результатам содержания IL-1 в в ткани ПЗ / Fig. 3. A ROC curve for calculation of the risk of melanoma progression by the results of IL-1 в determination in perifocal tissues
Определение дифференциальной точки для IL-2 в ткани ПЗ меланомы кожи представлено в табл. 3 (выделено жирным шрифтом и обозначено *) и на рис. 4.
При превышении содержания IL-2 в ткани ПЗ более 1,71 пг/мг/г белка с ДЧ 95 % и ДС 95 % (табл. 3) отмечен высокий риск прогрессирования МК (р=0,005). Площадь под ROC-кривой составляет 0,821±0,07 (рис. 4), что свидетельствует о статистически значимом качестве теста.
Остальные исследованные цитокины, включая интерфероны, не продемонстрировали прогностически значимой роли в отношении прогрессирования МК, несмотря на то что интерфероновые препараты широко применяются в ее лечении [18, 19].
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2017. No. 3-1
Таблица 2
Соотношение чувствительности и специфичности содержания IL-1P в ткани ПЗ для определения риска прогрессирования МК / Sensitivity and specificity of IL-1p content in perifocal tissues for determination of the risk of melanoma progression
Показатель ДИ для 95%-й достоверности
IL-1ß, пг/мг/г ДЧ ДС ДИ ДЧ ДИ ДС
>8,94 81,82 54,55 48,2-97,7 36,4-71,9
>8,95 81,82 57,58 48,2-97,7 39,2-74,5
>11,03 * 81,82 60,61 48,2-97,7 42,1-77,1
>11,15 72,73 60,61 39,0-94,0 42,1-77,1
>11,27 72,73 63,64 39,0-94,0 45,1-79,6
Таблица 3
Соотношение чувствительности и специфичности содержания IL-2 в ткани ПЗ для определения риска прогрессирования МК / Sensitivity and specificity of IL-2 content in perifocal tissues for determination of the risk of melanoma progression
Показатель ДИ для 95%-й достоверности
IL-2, пг/мг/г ДЧ ДС ДИ ДЧ ДИ ДС
>1,63 85,71 75,00 42,1-99,6 55,1-89,3
>1,69 85,71 78,57 42,1-99,6 59,0-91,7
>1,71 * 85,71 82,14 42,1-99,6 63,1-93,9
>1,74 71,43 82,14 29,0-96,3 63,1-93,9
>1,9 57,14 82,14 18,4-90,1 63,1-93,9
Рис. 4. ROC-кривая для расчета риска прогрессирования МК по результатам содержания IL-2 в ткани ПЗ / Fig. 4. A ROC curve for calculation of the risk of melanoma progression by the results of IL-2 determination in perifocal tissues
Заключение
Итак, на основании оценки локального уровня цитокинов в ткани МК и ее микроокружении удалось выявить иммунологические факторы, которые с высокой прогностической значимостью наряду с общепринятыми клиническими (распространенность опухолевого процесса, толщина опухоли) и биологической характеристикой опухолевой ткани (анеуплоидный, диплоидный клон) определяют прогноз течения МК. Разработана математическая модель, позволяющая рассчитать риск развития прогрессирования МК по статистически значимым критериям локального содержания IL-6 в ткани опухоли, IL-1P и IL-2 в ткани ПЗ и использовать совокупность их значений для расчета коэффициента К, по уровню которого оценивается дальнейшее течение заболевания.
Литература
1. Марочко А.Ю. Особенности клинического течения невогенной меланомы кожи и возникшей de novo // Дальневосточный мед. журн. 2009. № 2. С. 39-41.
2. Renard N., Goldschmidt D., Decaestecker C. Characterization of the nuclear deoxyribonucleic acid content and nuclear morphometry in 71 primary cutaneous melanomas // Dermatology. 1997. Vol. 194. P. 318-324.
3. Talve L.A., Collan Y.U., Ekfors T.O. P90 exceed in grate as a prognostic factor in primary malignant melanoma of the skin. ADNA image cytometric study // Ann. Quant. Cytol. Histol. 1997. Vol. 19. P. 393-403.
4. Haass N.K., Smalley K.S. Melanoma biomarkers: current status and utility in diagnosis, prognosis, and response to therapy // Mol. Diagn. Ther. 2009. № 13. P. 283-296.
5. Veronesi U., Cascinelli N. Narrow excision (1 sm): A safe procedure for thin cutaneous melanoma // Arch. Surg. 1991. Vol. 126. P. 438.
6. Марочко А.Ю., Боровская Т.Ф., Соболева В.Ю. Клинические факторы прогноза при меланоме кожи // Тихоокеанский мед. журн. 2011. № 1. С. 86-89.
7. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев : Наукова думка, 2005.
8. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб : Фолиант, 2008. С. 552.
9. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы М. : ВИНИТИ РАН, 2001. С. 222.
10. Ярилин АА. Основы иммунологии. М. : Медицина, 1999. С. 456.
11. Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008. № 1:41. С. 55.
12. Aguilar A. Skin associated lympphoid tisues (SALT). Its normal and pathological function // An. R. Acad. Nac. Med. 2006. Vol. 123 (2). P. 367-377.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2017. No. 3-1
13. Боровик Т.Э., Макарова С.Г., Дарчия С.Н. Кожа как орган иммунной системы // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 2. С. 132-136.
14. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система // Косметика и медицина. 2001. № 2:5. С. 13.
15. Пржедецкий Ю.В., Златник ЕЮ., Новикова ИА. Иммунологическое микроокружение базальноклеточ-ного рака кожи // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 3. С. 181.
16. Златник Е.Ю., Бахтин А.В., Кочуев С.С. Факторы локального клеточного иммунитета при мела-номе кожи // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 5. С. 88.
17. Омельченко В.П., Демидова А.А. Автоматизированные медико-технологические системы клинико-лабораторных исследований // Медицинская информатика : учебник. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 395-427.
18. Trolio R.D., Simeone E., Lorenzo D.G. Update on PEG-interferon a-2b as adjuvant therapy in melanoma // Anticancer Res. 2012. № 32 (9).
19. Вихрова А.С., Орлова К.В., Самойленко И.В. Переносимость высокодозной иммунотерапии интерфероном альфа-2Ь у больных меланомой кожи // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2016. № 1. С. 56-64.
References
1. Marochko A.Yu. Osobennosti klinicheskogo tech-eniya nevogennoi melanomy kozhi i voznikshei de novo [Features of the clinical course of non-malignant skin melanoma and arisen de novo]. Dal'nevostochnyi med. zhurn. 2009, No. 2, pp. 39-41.
2. Renard N., Goldschmidt D., Decaestecker C. Characterization of the nuclear deoxyribonucleic acid content and nuclear morphometry in 71 primary cutaneous melanomas. Dermatology. 1997, vol. 194, pp. 318324.
3. Talve L.A., Collan Y.U., Ekfors T.O. P90 exceed in grate as a prognostic factor in primary malignant melanoma of the skin. ADNA image cytometric study. Ann. Quant. Cytol. Histol. 1997, vol. 19, pp. 393-403.
4. Haass N.K., Smalley K.S. Melanoma biomarkers: current status and utility in diagnosis, prognosis, and response to therapy. Mol. Diagn. Ther. 2009, No. 13, pp. 283-296.
5. Veronesi U., Cascinelli N. Narrow excision (1 sm): A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch. Surg. 1991, vol. 126, p. 438.
6. Marochko A.Yu., Borovskaya T.F., Sobole-va V.Yu. Klinicheskie faktory prognoza pri melanome
kozhi [Clinical factors of prognosis for skin melanoma]. Tikhookeanskii med. zhurn. 2011, No. 1, pp. 86-89.
7. Berezhnaya N.M., Chekhun V.F. Immunologiya zlokachestvennogo rosta [Immunology of malignant growth]. Kiev: Naukova dumka, 2005.
8. Ketlinskii S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny [Cytokines]. Saint Petersburg: Foliant, 2008, p. 552.
9. Khaitov R.M. Fiziologiya immunnoi sistemy [Physiology of the immune system]. Moscow: VINITI RAN, 2001, p. 222.
10. Yarilin A.A. Osnovy immunologii [Fundamentals of Immunology]. Moscow: Meditsina, 1999, p. 456.
11. Belova O.V., Arion V.Ya., Sergienko V.I. Rol' tsitokinov v immunologicheskoi funktsii kozhi [The role of cytokines in the immunological function of the skin]. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2008, No. 1 (41), p. 55.
12. Aguilar A. Skin associated lympphoid tisues (SALT). Its normal and pathological function. An. R. Acad. Nac. Med. 2006, vol. 123 (2), pp. 367-377.
13. Borovik T.E., Makarova S.G., Darchiya S.N. Ko-zha kak organ immunnoi sistemy [Skin as an organ of the immune system]. Pediatriya. 2010, vol. 89, No. 2, pp. 132-136.
14. Yarilin A.A. Kozha i immunnaya sistema [Skin and immune system]. Kosmetika i meditsina. 2001, No. 2 (5), p. 13.
15. Przhedetskii Yu.V., Zlatnik E.Yu., Novikova I.A. Immunologicheskoe mikrookruzhenie bazal'nokletoch-nogo raka kozhi [Immunological microenvironment of basal cell skin cancer]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015, No. 3, p. 181.
16. Zlatnik E.Yu., Bakhtin A.V., Kochuev S.S. Faktory lokal'nogo kletochnogo immuniteta pri melanome kozhi [Factors of local cellular immunity in melanoma of the skin]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015, No. 5, p. 88.
17. Omel'chenko V.P., Demidova A.A. [Automated medical and technological systems of clinical and laboratory research]. Meditsinskaya informatika [Medical informatics]. Textbook. Moscow: GEOTAR-Media, 2016, pp. 395-427.
18. Trolio R.D., Simeone E., Lorenzo D.G. Update on PEG-interferon a-2b as adjuvant therapy in melanoma. Anticancer Res. 2012, No. 32 (9).
19. Vikhrova A.S., Orlova K.V., Samoilenko I.V. Perenosimost' vysokodoznoi immunoterapii interferonom al'fa-2b u bol'nykh melanomoi kozhi [Portability of high-dosage immunotherapy with interferon alpha-2b in patients with skin melanoma]. Sarkomy kostei, myagkikh tkanei i opukholi kozhi. 2016, No. 1, pp. 56-64.
Поступила в редакцию /Received
10 апреля 2017 г. /April 10, 2017
