CC BY
53
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
УДК 577.27:616-006.6:632.938 DOI 10.23683/0321-3005-2017-3-2-96-101
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ
© 2017 г. Е.А. Никипелова1, О.И. Кит1, А.В. Шапошников1, Е.Ю. Златник1, И.А. Новикова1, Л.Ю. Владимирова1, В.В. Позднякова1, И.Б. Лысенко1, А.Н. Шевченко1, А.А. Демидова2
1Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия, 2Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия
IMMUNOLOGIC CRITERIA FOR THE DEVELOPMENT OF DISTANT METASTASES FROM COLON CANCER
E.A. Nikipelova1, O.I. Kit1, A.V. Shaposhnikov1, E.Yu. Zlatnik1, I.A. Novikova1, L.Yu. Vladimirova1, V.V. Pozdnyakova1, I.B. Lysenko1, A.N. Shevchenko1, A.A. Demidova2
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia, 2Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
Никипелова Елена Алексеевна - доктор биологических наук, доцент, ученый секретарь, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Шапошников Александр Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, отделение общей онкологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Златник Елена Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, лаборатория иммунофеноти-пирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Новикова Инна Арнольдовна - кандидат медицинских наук, руководитель лаборатории иммунофенотипирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-ялиния, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Владимирова Любовь Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела лекарственного лечения опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Позднякова Виктория Вадимовнат - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, отдел опухолей мягких тканей и костей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Elena A. Nikipelova - Doctor of Biological Science, Associate Professor, Scientific Secretary, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, email: [email protected]
Oleg I. Kit - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Aleksandr V. Shaposhnikov - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Department of General Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Elena Yu. Zlatnik - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Laboratory of Tumors Immunophenotyping, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Inna A. Novikova - Candidate of Medicine, Head of Laboratory of Tumors Immunophenotyping, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Liubov Yu. Vladimirova - Doctor of Medicine, Professor, Head of Drug Therapy Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, email: [email protected]
Viktoria V. Pozdnyakova - Doctor of Medicine, Professor, Leading Researcher, Department of Soft Tissue and Bone Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Лысенко Ирина Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением онкогематологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Шевченко Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением онкоурологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Демидова Александра Александровна - кандидат медицинских наук, доцент, кафедра медицинской и биологической физики, Ростовский государственный медицинский университет, пер. Нахичеванский, 29, г. Ростов-на-Дону, 344022, Россия, e-mail: [email protected]
Irina B. Lysenko - Doctor of Medicine, Professor, Head of On-cohematology Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Aleksey N. Shevchenko - Doctor of Medicine, Professor, Head of Oncourology Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, email: [email protected]
Aleksandra A. Demidova - Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Medical and Biological Physics, Rostov State Medical University, Nakhichevanskii Lane, 29, Rostov-on-Don, 344022, Russia, e-mail: [email protected]
Проведено исследование клеточного звена локального и общего иммунитета 73 пациентов местнораспространенным и 40 - раком толстой кишки с метастазами в печень. Проводили иммунофенотипирование лимфоцитов крови, туморин-фильтрирующих и тканевых субпопуляций лимфоцитов в перитуморальной зоне и по линии резекции. Данные о тканевом составе иммунокомпетентных клеток в опухоли и неизмененных тканях кишки дали нам возможность найти критерии для прогноза потенциального развития метастазов рака толстой кишки. При расчете риска развития метастазов мест-нораспространенного рака толстой кишки в ближайшие 2 года на основании многофакторного анализа выявлены наиболее значимые предиктивные факторы: Т-лимфоциты с рецептором ав в крови (авкр), Т-хелперно-индукторные лимфоциты в перитуморальной зоне (CD4+Пери), цитотоксические Т-лимфоциты в перитуморальной зоне (CD8+Пери), В-лимфоциты в перитуморальной (CD19+Пери) и в опухолевой зоне (CD19+oп)■
Ключевые слова: локальный иммунитет, рак толстой кишки, прогноз, многофакторная модель, метастазы.
Local and general cellular immunity was studied in 73 patients with locally advanced colon cancer and in 40 patients with liver metastases from colon cancer. Immunophenotyping of blood lymphocytes, tumor-infiltrating and tissue subpopulations of lymphocytes in the peritumoral area and in the resection line was performed. The data on the tissue content of immunocompetent cells in tumor and in unchanged colon tissues allowed finding criteria for the prognosis of the potential development of metastasis from colon cancer. In calculating the risks of metastasis development from locally advanced colon cancer in the next two years, on the basis of the multifactor analysis, the most important predictive factors were revealed, such as T-limphocytes with aft receptor in the blood (afibl), T-helper/inductor lymphocytes in the peritumoral area (CD4+Peri), cytotoxic T-lymphocytes in the peritumoral area (CD8+Peri), В- lymphocytes in the peritumoral area (CD19+Peri) and in tumors (CD19+Tum).
Keywords: local immunity, colon cancer, prognosis, multifactor model, metastasis.
Введение
В России рак толстой кишки входит в первую десятку злокачественных опухолей как по заболеваемости, так и по смертности. В общей структуре онкологических заболеваний 6-е место занимает ободочная кишка (6,1 %), 7-е - прямая кишка (5,2 %) [1].
Ткани рака толстой кишки человека инфильтрированы различными иммунными/воспалительными клетками. Обычно ткань опухоли толстой кишки содержит небольшое количество Т-лимфоцитов с рецепторами CD4+ и CD8+. Интраэпителиальные лимфоциты, или лимфоциты, инфильтрирующие неопластический эпителий, представлены в основном CD8+-Т-клетками [2-4]. В-лимфоциты чаще всего наблюдаются в лимфоидных фолликулах. В ткани опухоли толстой кишки присутствуют также КК-Т-клетки, большинство из которых экспресси-руют маркер ранней активации CD69+. Есть дан-
ные о том, что инфильтрация КК-Т положительно коррелирует с меньшим числом метастазов в лимфоузлы, а число этих клеток является независимым прогностическим фактором для более долгой выживаемости и безрецидивного периода больных колоректальным раком [5].
Лимфоцитарный инфильтрат при раке толстой кишки почти всегда сопровождается нейтрофиль-ными и макрофагальными клетками, стимулирующий эффект которых на развитие и прогрессирова-ние различных злокачественных опухолей описан в литературе [6]. Авторы этих статей при аденокар-циноме кишечника рассматривают макрофагаль-ную инфильтрацию опухоли и перитуморальной области как позитивный прогностический признак. Установлено, что низкая плотность инфильтрации сочеталась с более высокой инвазивностью опухоли, и наоборот, что позволило заключить: инфильтрация макрофагами и цитотоксическими лимфоцитами может быть индикатором уровня активно-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
сти противоопухолевого действия эффекторных иммунокомпетентных клеток у больных колорек-тальным раком.
Различные клетки (фибробласты, эндотелиальные, макрофаги, гистиоциты и др.) входят в систему соединительной ткани (стромы). Именно система стро-мальных клеток определяет микроокружение опухоли. Опухолевые клетки способны влиять на строму (ее клетки и компоненты), а иммунный ответ во многом зависит от состояния стромы [7]. При сложных взаимодействиях клеток опухоли и стромы именно стромальные иммунокомпетентные клетки служат резервуаром Т-киллеров, которые мигрируют в паренхиму, где взаимодействуют с Т-хелперами и В-лимфоцитами при формировании противоопухолевой защиты [8].
Имеется достаточно широкий спектр зарубежных исследований по изучению туморинфильтри-рующих и туморассоциированных иммунокомпе-тентных клеток и их прогностической роли при колоректальном раке [9-13]. Однако остается много спорных и нерешенных вопросов о прогностической роли иммунокомпетентных клеток и микроокружения опухоли в патогенезе рака толстой кишки [14-16].
Материалы и методы
В исследование были включены 113 больных спорадическим раком толстой кишки, впервые обратившихся в РНИОИ, из них 73 пациента местно-распространенным и 40 - раком толстой кишки с метастазами в печень. Иммунофенотипирование лимфоцитов ткани опухоли, перитуморальной области (1^-3 см) и линии резекции (7^10 см), а также крови, взятой из локтевой вены (CD3+ - зрелые Т-лимфоциты, CD3+-CD4+ - Т-хелперно-индукторные; CD3+-CD8+ - ци-тотоксические Т-лимфоциты; CD16+-CD56+ - натуральные киллеры; CD19+ - В-клетки; Т-лимфоциты с рецепторами ав и у5), проводили методом 6-цветной проточной цитофлюориметрии на анализаторе Becton Dickinson.
Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 9.3.5.0). Многофакторные модели строили на основе множественной логистической регрессии, коэффициенты для которой рассчитывали методом Ньютона. Силу влияния изучаемых показателей на вероятность метаста-зирования опухоли оценивали по стандартизированному коэффициенту регрессии в и его доверительной вероятности [17].
Подгруппы больных с разным риском генерализации онкологического процесса формировались по
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
результатам проведения дискриминантного анализа с формированием соответствующих дискрими-нантных моделей. Дискриминантную мощность оценивали по лямбде Уилкса, F-критерию и доверительной вероятности [18].
Результаты и обсуждение
Полученные нами данные о тканевом составе иммунокомпетентных клеток в опухоли и неизмененных тканях кишки дали нам возможность найти критерии для прогноза потенциального развития метастазов рака толстой кишки.
При разработке модели на начальном этапе была сформирована выборка больных с диагнозом «мест-нораспространенный рак толстой кишки». В течение двух лет у пациентов прослеживали наличие или отсутствие метастазов опухолевого процесса. Ранжировали результат наблюдения следующим образом: 0 - отсутствие метастазов в ближайшие 2 года после операции, 1 - наличие. У этих же пациентов проводили полное иммунофенотипирование лимфоцитов крови, взятой из локтевой вены до оперативного вмешательства, а также лимфоцитов ткани опухоли и перитуморальной области в ходе оперативного вмешательства.
Общее назначение множественной регрессии состоит в анализе связи между несколькими независимыми переменными (называемыми также ре-грессорами или предикторами) и зависимой переменной.
В регрессионную модель, группирующую (риск развития метастазов 0/1) и зависимые переменные (иммунологические показатели), по результатам предварительного анализа выбирали переменные, которые с доверительной вероятностью p<0,05 определяли риск развития метастазов местнорас-пространенного рака толстой кишки.
При расчете риска развития метастазов местно-распространенного рака толстой кишки в ближайшие 2 года предикторы были ограничены переменными: авкр - Т-лимфоциты с рецептором ав в крови; CD4+Пери - Т-хелперно-индукторные лимфоциты в перитуморальной зоне; CD8+Пери - цитотокси-ческие Т-лимфоциты в перитуморальной зоне; CD^+iiqjH - В-лимфоциты в перитуморальной зоне; CD19+on - В-лимфоциты в опухолевой зоне.
Эти показатели имели статистически значимую (p<0,05) высокую прогностическую значимость в отношении риска развития метастазов. Ограничив предикторы, которые со статистической значимостью влияют на риск развития метастазов, вновь повторяли этапы метода множественной регрессии и определяли классификационные показатели уравнения регрессии.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Уравнение множественной регрессии имеет вид y=C + klXl + k2X2 +... knXn, где С - постоянная величина; к - классификационные коэффициенты (i = 1, 2, ... n); Xi - переменные (i = 1, 2, ... n).
Учитывая итоговые результаты, на заключительном этапе формировали модель риска развития метастазов, которая имела вид
Рм=-0,3+0,001 • аркр+0,017^4пери--0,004^8пери+0,002^19пери+ +0,008^CD19on, где Рм - вероятность метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки.
Статистическую значимость всей модели определяли по критерию F, который составил 11,7, p<0,001.
Модель позволяла прогнозировать появление метастазов местнораспространенного рака толстой кишки в ближайшие 2 года до осуществления инструментальных методов диагностики.
Для расчёта вероятности метастазирования опухолевого процесса при местнораспространенном раке толстой кишки значения факторов, входящих в модель (авкр, CD4+Пери, CD8+Пери, CD19+Пери, CD19+0n), необходимо умножить на соответствующие значения коэффициентов, представленных в табл. 1.
Таблица 1
Параметры прогностической модели метастазирования
местнораспространенного рака толстой кишки / Parameters of prognostic model of metastasis from locally advanced colon cancer
Показатель Условное сокращение Коэффициент в модели
авкр Х1 0,001
СБ4+Пери Х2 0,017
CDS+Пери Х3 -0,004
СБ19+Пери Х4 0,002
CDIÇ+Оп Х5 0,008
Свободный член суммы -0,3
F-критерий для модели в целом F=11,7, p<0,001
Если рассчитанное значение вероятности >0,5, то у больного прогнозируют появление метастазов местнораспространенного рака толстой кишки в ближайшие 2 года при рассчитанном значении менее 0,5, констатируют отсутствие риска развития метастазов толстой кишки в ближайшие 2 года.
В табл. 2 отражены показатели стандартизированного коэффициента регрессии, или Р-коэф-фициента, определяющего влияние показателей на
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
прогноз появления метастазов рака при условии, что все другие показатели не изменяются.
Таблица 2
Значения коэффициентов регрессии в прогностической модели метастазирования местнораспространенного рака толстой кишки / Coefficients of regression in prognostic model of metastasis from locally advanced colon cancer
Наибольшей значимостью в модели обладали признаки: аРкр, CD4+Пери, CD8+пери, CD19+пери, CD19+oп.
Клинический пример 1. Пациентка Х., 1972 г.р., поступила в отделение общей онкологии 23.12.2010 г. с диагнозом «местнораспространен-ный рак толстой кишки, stШ, гр. 2, Т3К0М0».
До оперативного вмешательства пациентке провели иммунофенотипирование лимфоцитов крови, взятой из локтевой вены, а также лимфоцитов опухолевой ткани и ткани перитуморальной области зоны из удаленного в ходе оперативного вмешательства препарата. Результаты иммунологического обследования: аРкр: 67 %, CD4+Пери: 23 %, CD8+Пери: 29 %, CD19+пери: 19 %, CD19+oп: 5 %.
Данные показатели внесены в формулу:
Рм=-0,3+0,001 • аркр+0,017^4пери--0,004^8пери+0,002^19пери+0,008^19оп,
Рм=-0,3+0,001 • 67+0,017-23-0,004-29+0,002-19+ +0,008-5=0,14.
Рм=0,14 - это меньше 0,5, т.е. у пациентки Х. риск метастазирования опухоли низкий.
Рассчитанное значение свидетельствует об отсутствии высокого риска метастазирования местнораспространенного рака толстой кишки в ближайшие 2 года.
Пациентке рекомендовано стандартное наблюдение (один раз в полгода).
При повторном комплексном обследовании пациентки Х. в 2014 г. метастазов не обнаружено.
Клинический пример 2. Пациентка Б., 1938 г.р., поступила в отделение общей онкологии 22.10.2010 г. с диагнозом «с-г печеночного угла ободочной кишки st.ni, гр. 2 Т3ШМ0».
Показатель ß-стандартизированный коэффициент регрессии Р
aßKp 0,31 0,046
СБ4+Пери 1,37 0,0001
СВ8+Пери -0,89 0,001
СБ19+Пери 0,44 0,05
CD19+OH 1,42 0,027
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2017. No. 3-2
До оперативного вмешательства пациентке провели иммунофенотипирование лимфоцитов крови, взятой из локтевой вены, а также лимфоцитов опухолевой ткани и ткани перитуморальной области зоны из удаленного в ходе оперативного вмешательства препарата. Результаты иммунологического обследования: aß крови - 51,0 %; в перитуморальной зоне CD4 - 17,0 %, CD8 - 24,0 %, CD19 -54,0 %; в опухолевой зоне CD19 - 6,0 %.
Данные показатели внесены в формулу:
Рм=-0,3+0,001 • aß^+0,017-Ш4пери--0,004-Ш8пери+0,002-Ш19пери+0,008-Ш19ои.
Для пациентки Б.
Рм=-0,3+0,001 -51+0,017- 17-0,004-24+0,002-54+ +0,008-6=0,559.
Рм=0,559 - это больше 0,5. Рассчитанное значение свидетельствует о наличии высокого риска ме-тастазирования в ближайшие 2 года.
Пациентке рекомендовано наблюдение у специалиста не реже одного раза в 3 мес. Через 2 года (в 2012 г.) при комплексном обследовании у пациентки Б. обнаружены метастазы в печень.
Наиболее выраженное влияние на величину вероятности метастазирования опухоли оказывали СБ4иери, СБ19оп, СБ8иери.
Данные были подтверждены ретроспективным анализом о наличии метастазов у наших 22 пациентов, из них у 11 больных через 2 года возникли метастазы в печень (рисунок).
Вероятность метастазирования рм>0,5 у этих пациентов была подтверждена в 70 % случаях. В результате, согласно расчетам, у 8 больных был исходно высокий риск по распространенному опухолевому процессу. Следовательно, диагностическая чувствительность разработанной модели составила 72,7 %.
Количество больных раком толстой кишки с вероятностью метастазирования (Рм) / Number of patients with colon cancer with the risks of metastasis (Cm)
Еще у 7 больных при 2-годичном наблюдении метастазы рака толстой кишки отсутствовали. Только у 5 пациентов из 7 использование разработанной нами модели позволило определить низкий риск развития метастазов. Диагностическая специфичность модели - 71,4 %. Точность метода прогнозирования - 72,2 %.
Заключение
Таким образом, для прогнозирования метастази-рования местнораспространенного рака толстой кишки необходимо учитывать изменения локального клеточного иммунитета в опухоли и немалигнизирован-ных участках кишки, что позволит определить необходимость проведения своевременного лечения.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 г. (заболеваемость и смертность). М., 2016. 250 с.
2. Ohtani H., Naito Y., Saito K., Nagura H. Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 bv macrophages along invasive margin of colon cancer: a possible anti-tumor immunity? // Lab. Invest. 1997. Vol. 77. P. 231-241.
3. Menon A.G., Janssen-van Rhijn CM, Morreau H., PutterH., Tollenaar R.A., van de Velde C.J., Fleuren G.J., Kuppen P.J. Immune system and prognosis in colorectal cancer: a detailed im-munohistochemical analysis // Lab. Invest. 2004. Vol. 84. P. 493501.
4. Maximilian W., Schimanski C.C., Neurath M.F. Colon cancer and the immune system: The role of tumor invading T cells // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12 (45). P. 7233-7238.
5. Tachibana T., Onodera H., Tsuruyama T., Mori A., Na-gayama S., Hiai H., Imamura M. Increased intratumor Val-pha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for pri-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
mary colorectal carcinomas // Clin. Cancer. Res. 2005. Vol. 11. P. 7322-7327.
6. Funada Y, Noguchi T., Kikuchi R., Takeno S., Uchida Y., Gabbert H.E., Prognostic significance of CD8+ T cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer // Oncol. Rep. 2003. Vol. 10, № 2. P. 309-313.
7. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев, 2005. 792 с.
8. Laing K.J., Secombes C.J. Chemokines // Develop. Comp. Immunol. 2004. Vol. 28, № 5. P. 443-460.
9. Pages F., Galon J., Fridman Wolf H. The essential role of the in situ immune reaction in human colorectal cancer // J. of Leukocyte Biology. 2008. Vol. 84. P. 981-985.
10. Gratz K., Rosenblum M.D., Abbas A.K. The life of regulatory T cells // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013. Vol. 1283. P. 8-12.
11. Grizzi F., Bianchi P., Malesci A., Laghi L. Prognostic value of innate and adaptive immunity in colorectal cancer // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19 (2). P. 174-184.
12. Vayrynen J.P., Tuomisto A., Klintrup K., Makela J., Karttunen T.J., Makinen M.J. Detailed analysis of inflammatory cell infiltration in colorectal cancer // British J. of Cancer. 2013. Vol. 109. P. 1839-1847.
13. Mei Z., Liu Y., Liu C., Cui A., Liang Z., Wang G., PengH., Cui L., Li C. Tumor-infiltrating inflammation and prognosis in colorectal cancer: systematic review and meta-analysis // British J. of Cancer. 2014. Vol. 110. P. 1595-1605.
14. Кит О.И., Франциянц ЕМ., Никипелова ЕА., Комарова Е.Ф., Козлова Л.С., Таварян И.С., Аверкин М.А., Черярина Н.Д. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки // Экспе-рим. и клин. гастроэнтерология. 2015. № 2, вып. 114. С. 40-45.
15. Кит О.И., Златник ЕЮ, Никипелова ЕА, Геворкян ЮА, Аверкин МА, Новикова ИА, Дашков А.В. Особенности общего и локального иммунитета при одиночном и синхронном первично-множественном раке толстой кишки // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 5. URL : http://www.science-education.ru/105-7061 (дата обращения: 03.05.2016).
16. Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелова Е.А., Комарова Е.Ф. Некоторые показатели неопластического ангио-генеза в ткани образований прямой кишки различной морфологической структуры // Рос. онкол. журн. 2015. Т. 20, № 2. С. 12-18.
17. Халафян А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. М., 2008. 512 с.
18. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа : практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и Excel. М., 2008. 464 с.
References
1. Kaprin A.D., Starinskii V.V., Petrova G.V. Zlo-kachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2014 g. (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2014 (morbidity and mortality)]. Moscow, 2016, 250 p.
2. Ohtani H., Naito Y., Saito K., Nagura H. Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 bv macrophages along invasive margin of colon cancer: a possible anti-tumor immunity? Lab Invest. 1997, vol. 77, pp. 231-241.
3. Menon A.G., Janssen-van Rhijn C.M., Morreau H., Putter H., Tollenaar R.A., van de Velde C.J., Fleuren G.J., Kuppen P.J. Immune
Поступила в редакцию /Received
system and prognosis in colorectal cancer: a detailed immunohisto-chemical analysis. Lab Invest. 2004, vol. 84, pp. 493-501.
4. Maximilian W., Schimanski C.C., Neurath M.F. Colon cancer and theimmune system: The role of tumor invading T cells. World J. Gastroenterol. 2006, vol. 12, No. 45, pp. 7233-7238.
5. Tachibana T., Onodera H., Tsuruyama T., Mori A., Naga-yama S., Hiai H., Imamura M. Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colo-rectal carcinomas. Clin. Cancer Res. 2005, vol. 11, pp. 7322-7327.
6. Funada Y., Noguchi T., Kikuchi R., Takeno S., Uchida Y., Gabbert H.E. Prognostic significance of CD8+ T cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer. Oncol. Rep. 2003, vol. 10, No. 2, pp. 309-313.
7. Berezhnaya N.M., Chekhun V.F. Immunologiya zlo-kachestvennogo rosta [Immunology of malignant growth]. Kiev, 2005, 792 p.
8. Laing K.J., Secombes C.J. Chemokines. Develop. Comp. Immunol. 2004, vol. 28, No. 5, pp. 443-460.
9. Pages F., Galon J., Fridman Wolf H. The essential role of the in situ immune reaction in human colorectal cancer. J. of Leukocyte Biology. 2008, vol. 84, pp. 981-985.
10. Gratz K., Rosenblum M.D., Abbas A.K. The life of regulatory T cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013, vol. 1283, pp. 8-12.
11. Grizzi F., Bianchi P., Malesci A., Laghi L. Prognostic value of innate and adaptive immunity in colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 2013, vol. 19, No. 2, pp. 174-184.
12. Vayrynen J.P., Tuomisto A., Klintrup K., Makela J., Karttunen T.J., Makinen M.J. Detailed analysis of inflammatory cell infiltration in colorectal cancer. British J. of Cancer. 2013, vol. 109, pp. 1839-1847.
13. Mei Z., Liu Y., Liu C., Cui A., Liang Z., Wang G., Peng H., Cui L., Li C. Tumor-infiltrating inflammation and prognosis in colorectal cancer: systematic review and metaanalysis. British J. of Cancer. 2014, vol. 110, pp. 1595-1605.
14. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Nikipelova E.A., Komarova E. F., Kozlova L.S., Tavaryan I.S., Averkin M.A., Cheryarina N.D. Iz-meneniya markerov proliferatsii, neoangiogeneza i sistemy ak-tivatsii plazminogena v tkani raka pryamoi kishki [Changes in markers of proliferation, neoangiogenesis and plasminogen activation system in rectal cancer tissue]. Eksperim. i klin. gastroenter-ologiya. 2015, No. 2, iss. 114, pp. 40-45.
15. Kit O.I., Zlatnik E.Yu., Nikipelova E.A., Gevorkyan Yu.A., Averkin M.A., Novikova I.A., Dashkov A.V. Osobennosti ob-shchego i lokal'nogo immuniteta pri odinochnom i sinkhronnom pervichno-mnozhestvennom rake tolstoi kishki [Peculiarities of general and local immunity at solitary and synchronous primary-multiple colon cancer]. Sovremennye problemy nauki i obra-zovaniya. 2012, No. 5. Available at: http://www.science-education.ru/105-7061 (accessed 03.05.2016).
16. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Nikipelova E.A., Komarova E.F. Nekotorye pokazateli neoplasticheskogo angiogeneza v tkani obrazovanii pryamoi kishki razlichnoi morfologicheskoi struktury [Some indices of neoplastic angiogenesis in tissues of rectal tumors with various morphological structures]. Ros. onkol. zhurn. 2015, vol. 20, No. 2, pp. 12-18.
17. Khalafyan A.A. STATISTICA 6. Statisticheskii analiz dannykh [STATISTICA 6. Statistical analysis of data]. Moscow, 2008, 512 p.
18. Vukolov E.A. Osnovy statisticheskogo analiza [Basics of statistical analysis]. Manual on statistical methods and operational research using STATISTICA and EXCEL. Moscow, 2008, 464 p.
_5 июня 2017 г. / June 5, 2017
