CC BY
77
© Коллектив авторов, 2018 г doi: 10.5281/zenodo.1194891
Удк 547.636+547.972
С.А. Федореев1, М.В. Веселова1, Н.И. Кулеш1, Д.В. Тарбеева1, А.В. Кудинов2, Я.Ф. Зверев2
разработка лекарственных средств на основе полифенолов из дальневосточного растения маакии амурской
1 Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток
2 Алтайский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Барнаул
На основе полифенолов из дальневосточного растения маакии амурской (Maackia amurensis) разработано гепатопротективное лекарственное средство - препарат Максар®. Максар рекомендован в качестве гепатопротектора для медицинского применения. Разработана нормативно-техническая документация на производство субстанции и препарата «Максар® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг». Осуществлена регистрация препарата на территории Российской Федерации. Его применение в экспериментах на животных и в клинической практике способствует коррекции нарушений липидного спектра крови и жировой дистрофии печени. Препарат проявляет антиоксидантное действие и препятствует развитию алиментарной гиперлипопротеинемии у животных. Максар снижает интенсивность образования в печени и крови продуктов перекисного окисления липидов и регулирует систему антиоксидантной защиты организма. Препарат обладает антиагрегантным и противовоспалительным действием и эффективен при лечении вирусных гепатитов. Впервые выявлена способность изофлавоноида 7-О-гентиобиозида формононетина (ГБФ), выделенного из корней M. amurensis, ингибировать ряд показателей тромбоцитар-ного и коагуляционного гемостаза. Этот факт имеет важное практическое значение, поскольку открывает перспективу создания нового перорального лекарственного средства, способного уменьшить вероятность возникновения тромбозов при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевые слова: Маакия амурская (Maackia amurensis), лекарственные средства, антиоксидантная, анти-агрегантная, антитромбоцитарная, активность противоопухолевая, изофлавоноиды, флаваноны, птерокар-паны, гепатопротекторы.
Для цитирования: Федореев С.А, Веселова М.В., Кулеш Н.И., Тарбеева Д.В., Кудинов А.В., Зверев Я.Ф. Разработка лекарственных средств на основе полифенолов из дальневосточного растения маакии амурской // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2018; 1(73): 35-39. doi: 10.5281/zenodo.1194891
Для корреспонденции: Федореев С.А., e-mail: [email protected]
Поступила 19.09.17
S.A. Fedoreyev1, M.V. Veselova1, N.I. Kulesh1, D.V. Tarbeeva1, A.V. Kudinov2, Y.F. Zverev2 medicines based on the far eastern plant MAACKIA AMURENSIS polyphenols
1 Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, Far Eastern Branch, Russian Academy of Sciences, Vladivostok, Russia
2 Altai State Medical University, Barnaul, Russia
Maksar® preparation has been developed based on the polyphenols of the Far Eastern plant Maackia amurensis. Maksar is recommended as a hepatoprotector for medical application. The normative and technical documentation for the production of the substance and «Maxar® preparation tablets, coated with a film membrane, 60 mg» has been developed. The drug was registered in the Russian Federation. This medicine was shown to contribute to the correction of blood lipid spectrum disorders and fatty liver dystrophy. It possesses antioxidant effect and prevents the occurrence of alimentary hyperlipoproteinemia in animals. Maxar reduces the intensity of lipid peroxidation products formation and regulates the body antioxidant protection system. The drug has antiaggregant and anti-inflammatory properties and is effective for the treatment of viral hepatitis. The ability of isoflavonoid 7-O-gentibiosylformononetine (GBF), isolated from the roots of M. amurensis, to inhibit a number of platelet and coagulation hemostasis indices has been demonstrated for the first time. This fact is of great practical importance, since it opens the prospect of creating a new oral medication that can reduce the likelihood of thrombosis in various cardiovascular diseases.
Keywords: Maackia amurensis, medicines, antioxidant, antiaggregant, antiplatelet, antitumor activity, isoflavo-noids, flavanones, pterocarpans, hepatoprotectors.
For citation: Fedoreyev S.A., Veselova M.V, Kulesh N.I., Tarbeeva D.V, Kudinov A.V, Zverev Y.F. Medicines based on the far eastern plant Maackia amurensis polyphenols. Health. Medical ecology. Science. 2018; 1(73): 35-39. doi: 10.5281/zenodo.1194891
For correspondence: Fedoreyev S.A., MD, e-mail: [email protected]. Conflict of interests. The authors are declaring absence of conflict of interests.
Financing. The work is supported by the grant of the Far East Branch of the Russian Academy of Sciences No. 15-I-5-002.
Received 19.09.17 Accepted 23.10.17
Среди представителей дальневосточных растений с высоким содержанием полифенольных соединений наиболее выраженными антиоксидантными свойствами и низкой токсичностью обладали полифенолы из древесины маакии амурской, что побудило исследовать их в качестве гепатопротекторов при токсических поражениях печени. На основе полифе-нольного комплекса, полученного из древесины этого растения, был создан гепатопротективный препарат Максар®. Маакия амурская (Maackia amurensis Rupr et Maxim.) сем. бобовые Fabaceae, реликт третичной флоры, является лекарственным растением и внесена в Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации (Маакии амурской древесина, РУ Р N003286/01-180711) [1].
При детальном химическом исследовании спиртовых экстрактов ядровой древесины M. amurensis нами было показано, что основными ее компонентами являются растительные полифенолы, составляющие полифенольный комплекс (ПФКД) препарата максар. В состав ПФКД входят изофлавоны - генисте-ин, даидзеин, каликозин, псевдобаптигенин, формо-нонетин, оробол, афромозин, текторигенин, ретузин, 5-О-метилдаидзеин и 2'-гидроксиформононетин, птерокарпаны - маакиаин, медикарпин и мономерные стильбены - резвератрол и пицеатаннол. Позже из ядровой древесины M. amurensis были выделены и идентифицированы еще восемь соединений, относящиеся к разным классам природных полифенолов: изофлаванон - (±)-3-гидроксивеститон; изофлаван -(±)-веститол; флаваноны - нарингенин и ликвирити-генин; редкий а,4,2',4'-тетрагидроксидигидрохалкон и восстановленный стильбен дигидрорезвератрол [2]. Наряду с мономерными из спиртового экстракта древесины маакии амурской выделены олигомерные полифенолы: изофлавоностильбен маакиазин, стиль-бенолигнан мааколин, а также димерные стильбены сцирпусин А, сцирпусин В, маакин и маакин А.
В экспериментах in vitro у большинства выделенных фенольных компонентов из древесины M. amurensis, в том числе и ПФКД, антирадикальные и антиоксидантные показатели превышали активность референтных антиоксидантов тролокса и ионола [3]. В экспериментах in vivo максар проявил выраженные антиоксидантные свойства, предотвращал активацию ПОЛ и уменьшал количество свободных радикалов в плазме крови животных [4].
По гепатопротективному действию максар превосходит референтный препарат легалон. При остром
токсическом СС14-гепатите максар предупреждает гибель животных, способствует нормализации структуры печеночных долек, защищает паренхиму печени от колликвационного некроза, белковой и жировой дистрофии, устраняет нарушения ультраструктуры гепатоцитов, уменьшает гиперферментемию и ги-пербилирубинемию. Терапия максаром приводила к улучшению антитоксической функции печени. Препарат оказывал также антинекротическое и желчегонное действие. Максар характеризуется малой острой и хронической токсичностью, лишен мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного, иммунотоксиче-ского и аллергизирующего эффектов [1, 5-10].
Клинические исследования максара проведены в Московской медицинской академии и Сибирском государственном медицинском университете (Томск). У больных хроническим гепатитом вирусной и алкогольной этиологии препарат способствовал уменьшению субъективных признаков заболевания (повышалась работоспособность, уменьшались боль и диспепсические расстройства). При этом снижались активности аминотранс-фераз, щелочной фосфатазы и содержание билирубина в крови; улучшались показатели печеночной структуры по данным ультразвукового исследования, показатели клеточного и гуморального иммунитета. Максар проявил себя как эффективное желчегонное средство, улучшающее экскреторную функцию печени. Под влиянием терапии препаратом максар размер печени полностью нормализовался у 50% больных, значительно уменьшался у 36% больных. Максар не оказывал нежелательное побочное действие и хорошо переносился всеми пациентами. Таким образом, максар при курсовом применении обладал гепато-протективной активностью у больных хроническим гепатитом вирусной и алкогольной этиологии с различной активностью процесса в печени. Гепатоза-щитный эффект препарата максар более выражен при алкогольной этиологии гепатита по сравнению с вирусной. По клинической эффективности максар превосходил карсил. Побочные эффекты и противопоказания к применению не выявлены [11, 12].
Субстанцию для препарата максар получали из экологически чистого сырья - ядровой древесины М. amurensis. Подлинность субстанции и препарата устанавливали методами ТСХ и ВЭЖХ, а их стандартизацию проводили измерением количественного содержания основных действующих веществ - мономерных фенолов - методом спектрофотометрии.
В результате проведения многолетних работ по разработке и внедрению препарата максар было организовано производство его субстанции и лекарственной формы, расположенное в производственных помещениях ТИБОХ ДВО РАН г. Владивосток. На основании результатов клинической апробации Министерство здравоохранения Российской Федерации рекомендовало максар в качестве гепатопротектора для медицинского применения. Разработана нормативно-техническая документация на производство субстанции и препарата «Максар® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг». Осуществлены регистрация (Р N003294/01), государственный контроль качества, эффективности, безопасности препарата Максар®, его промышленное производство и реализация на территории Российской Федерации.
Максар обладает рядом дополнительных полезных свойств. Его применение в экспериментах на животных и в клинике способствует коррекции нарушений липидного спектра крови и жировой дистрофии печени. Препарат проявляет антиоксидантное действие и препятствует развитию алиментарной гиперлипо-протеинемии у животных [13]. Он также оказывает антиоксидантное действие при экспериментальном сахарном диабете, индуцированном аллоксаном. Максар снижает интенсивность образования в печени и крови продуктов перекисного окисления липидов и регулирует систему антиоксидантной защиты организма, преимущественно через глутатионзависимые ферментативные механизмы, восстанавливает резервы эндогенных антиоксидантов и улучшает детокси-кацию гидропероксидных радикалов. [14]. Препарат обладает выраженным противовоспалительным эффектом на модели экспериментального воспаления, индуцированного каррагенином [15]. Курсовое введение препарата максар крысам (200 мг/кг внутрижелу-дочно в течение 14 суток) после овариоэктомии приводит к снижению амплитуды агрегации тромбоцитов по сравнению с негативным и позитивным контролем на 22 и 26% соответственно. Максар при курсовом введении восстанавливает антиагрегантную активность сосудистой стенки у крыс после овариоэкто-мии практически до нормы. Эндотелийпротективный эффект препарата максар обусловлен модуляторами эстрогеновых рецепторов - изофлавонами и стильбе-нами, входящими в его состав [16, 17].
Показана эффективность препарата максар у больных с хроническими вирусными гепатитами разной этиологии. Критерием его эффективности служила полная нормализация биохимических показателей и функциональных проб печени. Эффективность препарата при лечении вирусных гепатитов обусловлена тем, что он активировал исходно сниженный уровень клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD25+ лимфоциты, иммунорегуляторный индекс), повышал содержание CD56+ лимфоцитов, оказывал
иммуномодулирующее воздействие на гуморальное звено иммунитета больных с хронической В, С и (В+С) инфекцией, снижая в крови исходно повышенный уровень CD20+ лимфоцитов и увеличивая содержание IgG [18, 19].
Максар обладает противоопухолевой активностью в экспериментах in vitro. В дозе 4.1 мкг/мл препарат ингибировал образование колоний клеточные линий DLD-1 и НТ-29 рака кишечника человека на 50% по сравнению с контролем [20].
Для более эффективного применения уникального реликтового растения M. amurensis в фармацевтической промышленности важно было оценить возможность использования других органов растения, например, корней, в качестве альтернативного источника сырья для создания фармацевтических препаратов. Недавно мы показали, что корни в отличие от древесины растения содержат свыше 78% гликозидных форм изофлавонов и птерокарпанов. В состав этого комплекса входят 7-О-гентиобиозиды даидзеина, генистеина, афромозина, псевдобап-тигенина, формононетина, 5-О-метилгенистеина, 3-О-гентиобиозиды маакиаина и медикарпина, да-идзин, генистин, 7-О-примверозилформононетин и новый 7-О-примверозилпсевдобаптигенин [22, 23]. Кроме гликозидов изофлавонов и птерокарпанов из корней M. amurensis были выделены пять известных пренилированных флаванонов - маакиафлаванон, маакиафлаванон А, маакиафлаванон B, абиссинон V, 5-гидроксисофоранон и два новых - изомаакиаф-лаваноны A и B, которые обладали цитотоксической активностью против двух линий клеток рака человека HeLa и SK-MEL-5. Значения IC50 для этих соединений (6,5-33 мкМ) определены МТС методом.
Комплекс изофлавоноидов из корней M. amurensis, обладающий выраженными антиоксидантными и ге-патопротективными свойствами, является перспективным для создания на его основе новых фармацевтических средств [21-24]. При ССМ-гепатите этот комплекс нормализует показатели липидного обмена печени [21, 23], способствует снижению активности маркерных ферментов цитолиза и удельной массы печени, обеспечивает сохранение уровня глюкозы в крови и окисленных никотинамидных коферментов, нормализует содержание пирувата и лактата в печени животных. Действие препарата, полученного на основе изофла-воноидов из корней маккии амурской, оказалось более эффективным в восстановлении реакций углеводного и липидного обмена печени, чем эталонных гепато-протекторов легалона и максара [23, 25].
В эксперименте гликозиды изофлавонов и птеро-карпанов из корней M. amurensis кроме антиокси-дантных и гепатопротекторных свойств показывают выраженные антикоагулянтные эффекты, что предполагает возможность разработки нового антиагре-гантного и/или антикоагулянтного средства на их ос-
нове. Установлено, что основной компонент корней M. amurensis гентиобиозид формононетина (ГБФ) при 10-дневном энтеральном введении крысам в дозе 25 мг/кг обладал выраженным антитромбоцитарным действием. Введение этого препарата значительно удлиняло показатели протромбинового и тромбинового времени (на 54,9% и 73.1% соответственно), при этом показатель амплитуды АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов резко снижался, в 9,8 раз. Анти-тромбоцитарное действие ГБФ, вероятно, обусловлено эндотелий-защитным эффектом изофлавоноидов, способных модулировать активность рецепторов эстрогена. Возможно, что ГБФ является антагонистом тромбоксановых рецепторов и/или ингибирует активность циклооксигеназы.
Препарат ГБФ также обладал выраженным гипокоа-гуляционным эффектом, проявившемся в торможении реакции внутреннего и внешнего путей свертываемости крови, удлинении активированного парциального тромбопластинового времени в 1,4 раза, протромбинового времени в 1,6 раз, тромбинового времени в 1,7 раз, увеличении времени образования сгустка в 3 раза по сравнению с контролем. При этом наблюдалось снижение скорости образования фибрина и его механической плотности. В опытах с использованием плазмы крови здоровых людей ГБФ способствовал дозоза-висимому ослаблению АДФ индуцируемой агрегации тромбоцитов и вызывал гипокоагуляционные сдвиги в плазме крови, сопоставимые с действием гепарина [26-30]. Определены основные этапы метаболизма препарата ГБФ у крыс в условиях энтерального и вну-трибрюшинного введения.
Таким образом, впервые выявлена способность 7-О-гентиобиозида формононетина, выделенного из корней M. amurensis, ингибировать ряд показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в условиях энтерального введения. Этот факт имеет важное практическое значение, поскольку открывает перспективу создания нового перорального лекарственного средства, способного уменьшить вероятность возникновения тромбозов при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии интересов.
Финансирование. Работа поддержана грантом ДВО РАН № 15-I-5-002.
ЛИТЕРАТУРА
1. Федореев С.А., Кулеш НИ., Глебко ЛИ., По-кушалова Т.В., Веселова М.В., Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. Препарат максар из дальневосточного растения маакии амурской. Хим.-фарм. журн. 2004; 38(11): 22-26.
2. Кулеш Н.И., Василевская Н.А., Веселова М.В., Денисенко В.А., Федореев С.А. Минорные полифе-
нолы из древесины Maackia amurensis. Химия природ. соединений. 2008; 6: 575-577.
3. Уткина Н.К., Кулеш Н.И. Антиоксидантная активность полифенолов и полифенольного комплекса из дальневосточного растения Maackia amurensis. Хим.-фарм. журн. 2012; 46(8): 23-26.
4. Азарова О.В., Брюханов В.М., Булгаков В.П. и др. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств полифенолов из ядровой и клеточной культуры маа-кии амурской // Бюл. сиб. медицины. 2010; 9(1): 17-20.
5. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспер. и клин. фармакол. 1995; 59(1): 24-26.
6. Венгеровский А.И., Седых И.М., Власова Т.В., Саратиков А.С. Гепатозащитные свойства полифенолов Maackia amurensis rupr. et maxim. при экспериментальной токсической патологии печени // Раст. Ресурсы. 1993; 3: 95-99.
7. Венгеровский А.И., Седых И.М., Саратиков А.С. Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени // Экспер. и клин. фармакол. 1993; 56(5): 47-49.
8. Власова Т.В., Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Полифенолы маакии амурской - эффективное гепа-тозащитное и желчегонное средство // Хим.-фарм. журн. 1994; 28(3): 56-59.
9. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые ге-патопротекторы природного происхождения // Экс-пер. и клин. фармакол. 1995; 58(1): 8-11.
10. Патент РФ № 2104027 от 10.02.1998. Максимов О.Б., Кулеш Н.И., Федореев С.А. и др. Способ получения растительных полифенолов, обладающих ге-патозащитным действием. Опубликован 10.02.1998.
11. Белобородова Э.И., Венгеровский А.И., Гай-саев Р.О. и др., Новое гепатозащитное средство -Максар // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999; 8: 46-48.
12. Патент РФ № 2175237 от 27.10.2001. Гайса-ев Р.О., Белобородова Э.И., Саратиков А.С. Способ лечения хронических гепатитов. Опубликован 27.10.2001.
13. Янькова В.И., Гвозденко Т.А., Иванова И.Л., Федореев С.А., Кулеш Н.И. Состояние антиокси-дантной системы у крыс с алиментарной гиперли-попротеидемией 11а типа при действии препарата максар // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2002; 134(9): 267-270.
14. Янькова В.Я., Иванова И.Л., Федореев С.А., Кулеш Н.И. Антиоксидантное действие гепатопро-тектора максара при экспериментальном диабете // Экспер. и клин. фармакол. 2002; 65(4): 33-36.
15. Азарова О.В., Брюханов В.М., Мищенко Н.П. Флоголитическая активность полифенольных комплексов клеточных культур дальневосточных растений // Фармация. 2010; 4: 45-48.
16. Патент РФ № 2342944 от 10.01.09. / Плотникова А.М., Плотникова Т.М., Шульгау З.Т., Федореев С.А., Кулеш Н.И., Мищенко Н.П., Василевская Н.А., Имбс Т.И., Глебко Л.И. Средство, обладающее гемореологической и антитромбоцитарной активностью. Опубликован 10.01.09.
17. Плотникова А.М., Шульгау З.Т., Плотникова Т.М., Алиев О.И., Кулеш Н.И., Мищенко Н.П., Федореев С.А. Антитромбогенная и антитромбоцитарная активность экстракта из древесины маакии амурской // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2009; 147(2): 164-167.
18. Путилова Е.А., Федореев С.А., Иванис В.А., Скляр Л.Ф., Добряков Е.Ю., Кулеш Н.И., Попов А.Ф. Роль препарата максар в лечении хронических вирусных гепатитов // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2011; 18: 34-40.
19. Путилова Е.А., Иванис В.А., Скляр Л.Ф. Кли-нико-иммунологическая эффективность максара при хронических вирусных гепатитах // Фундаментальные исследования. 2011; 9: 484-487.
20. Патент РФ № 2414920 от 27.03.2011. Федореев С.А., Кулеш Н.И., Мищенко Н.П., Ермакова С.П., Звягинцева Т.Н. Средство, обладающее противоопухолевой активностью. Опубликован 27.03.2011.
21. Патент РФ № 2454243 от 27.06.2012. Кулеш НИ., Федореев С.А., Веселова М.В., Мищенко Н.П., Кушнерова Н.Ф., Спрыгин В. Г., Фоменко С.Е. Гепа-топротективное средство. Опубликован 27.06.2012.
22. Kulesh N.I., Fedoreyev S.A., Veselova M.V. Mischenko N.P., Denisenko V.A., Dmitrenok P.S., Zverev Y.F., Zamyatina S.V. Antioxidant activity of the isoflavonoids from the roots of Maackia amurensis // Nat. Prod. Comm. 2013; 8(5): 589-592.
23. Кушнерова Н.Ф., Федореев С.А., Фоменко С.Е., Спрыгин В.Г., Кулеш Н.И., Мищенко Н.П., Веселова М.В., Момот Т. В. Гепатопротекторные свойства изофлавоноидов из корней Maackia amurensis при экспериментальном поражении печени четыреххло-
ристым углеродом // Экспер. и клин. фармакол. 2014; 77(2): 26-30.
24. Фоменко С.Е., Кушнерова Н.Ф., Спрыгин В.Г., Федореев С.А. Корни маакии амурской - перспективный источник для создания гепатопротектор-ных препаратов // Фундаментальные исследования. 2014;5:1225-1228.
25. Кулеш Н.И., Федореев С.А., Веселова М.В., Кушнерова Н.Ф., Фоменко С.Е., Спрыгин В.Г., Момот Т.В. Влияние изофлавоноидов из корней Maackia amurensis на метаболические реакции печени при экспериментальном токсическом гепатите // Хим.-фарм. журн. 2016; 50(7): 21-27.
26. Патент РФ № 2573379 от 20.01.2016. Замятина С.В., Зверев Я.Ф., Кулеш Н.И., Федореев С.А. Средство, обладающее антиагрегантной и антикоа-гулянтной активностью. Опубликован 20.01.2016.
27. Патент РФ № 2601407 от 10.11.2016. Кулеш Н.И., Замятина С.В., Зверев Я.Ф., Федореев С.А., Веселова М.В., Мищенко Н.П. Средство, обладающее антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Опубликован 10.11.2016.
28. Замятина С.В. Брюханов В.М., Талалаева О С., Кулеш Н.И., Федореев С.А., Лычева Н А. Влияние 7-О-гентиобиозида формононетина на показатели тромбоцитарного гемостаза у крыс // Тромбоз гемостаз и реология. 2016; 66(2): 55-58.
29. Замятина С.В., Зверев Я.Ф., Момот А.П., Талалаева О.С., Кулеш Н.И., Федореев С.А., Лычева Н.А. Влияние 7-О-гентиобиозида формононетина на показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза у крыс // Тромбоз гемостаз и реология. 2016; 66(3): 73-76.
30. Зверев Я.Ф., Кудинов А.В., Момот А.П., Федореев С.А., Замятина С.В., Кулеш Н.И., Лычева Н.А., Федоров Д.В. Антиагрегантная и антикоагулянтная активность 7-О-гентиобиозида формононетина в условиях in vitro и in vivo // Бюл. сиб. медицины. 2016; 15(4): 30-39. doi: 10.20538/1682-0363-2016-4-30-39
Сведения об авторах
Федореев Сергей Александрович, д.х.н., зав. лаб. Химии природных хиноидных соединений ФГБУН им. Г.Б. Елякова Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН, 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, Россия. Тел. +79146512679, e-mail: [email protected];
Веселова Марина Владимировна, к.х.н., н.с. лаб. Химии природных хиноидных соединений ФГБУН им. Г.Б. Елякова Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН, 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, Россия;
Кулеш Надежда Ивановна, к.х.н., с.н.с. лаб. Химии природных хиноидных соединений ФГБУН им. Г.Б. Елякова Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН, 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, Россия;
Тарбеева Дарья Владимировна, к.х.н., м.н.с. лаб. Химии природных хиноидных соединений ФГБУН им. Г.Б. Елякова Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН, 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, Россия;
Кудинов Алексей Владимирович, к.б.н., доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Минздрава РФ, 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40, Россия;
Зверев Яков Федорович, д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Минздрава РФ, 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40, Россия.
