CC BY
16ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИИ ПРОЦЕССОВ СТРУКТУРИРОВАНИЯ ТЕТРАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ
ПОЛИМЕРОВ
отверждения поли-Ы-метилаллил-5-винилтетразо-ла Ы-оксидом// Ползуновский вестник. 2004.- №1.-С.278-282.
5. Белоусов А.М. Орлова Н.А. влияние различных факторов на процесс отверждения энергоемких материалов на стадии их отверждения //Альтернативная энергетика и экология, 2005.-№6(26).- С.44-52.
6. Цуцуран В.И., Петрухин Н.В., Гусев С.А. Военно-технический анализ состояния и перспективы развития ракетных топлив. М.: МО РФ, 1999.332 с.
7. Островский В.А., Колдобский Г.И. //Росс. хим. журнал, 1997. - Т.63., №2-4.- С. 84-98.
8. Ди-Ы-оксид-1,3-динитрил-2,4,6-триэтил-бензол. ТУ 2471-307-05121441-98, СКТБ «Технолог» г. Санкт-Петербург.
9. Белоусов А.М., Лочканова Н.А., Петрова Г.Я., Калмыков П.И. //Труды 2-ой Междун. науч.-техн. конфер. Экспенриментальные методы в физике структурно-неоднородных кондесированных сред. Барнаул, 2001.- С.23-30.
10. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса- М.: Химия, 1992. - Т.3.- 780 с.
11. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: МИР, 1976. - 541с.
РАЗРАБОТКА ЭФФЕКТИВНЫХ СПОСОБОВ СИНТЕЗА 1, 3 - ДИГИДРО - 7 - НИТРО - 5 - ФЕНИЛ - 2Н - 1,4 -БЕНЗОДИАЗЕПИН - 2 - ОНА
В.Н. Аникеев, Ю.Н. Жуков, А.А. Лобанова
Разработаны высокоэффективные способы синтеза 1,3 - дигидро - 7 - нитро - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она взаимодействием гексометилентетрамином на 2 -(2 - хлорацетамидо) - 5 - нитробензофеноном. А также конденсацией этилендиамина с 2 -хлор - 5 - нитробензофеноном с последующим окислением полученного продукта до 1,3 -дигидро - 7 - нитро - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она.
ВВЕДЕНИЕ
1,3 - дигидро - 7 - нитро - 5 - фенил -2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он (нитразе-пам) относится к лекарственным препаратам. Он входит в список жизненно важных лекарственных средств, поэтому усовершенствование способов получения субстанции нитра-зепама и повышение экономической целесообразности его производства является важной задачей.
ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Контроль за протеканием реакций и качество полупродуктов контролировали методом ТСХ на пластинках "Merck" в системе бензол - ме-тилэтилкетон, 2:1, проявление УФ-светом; и методом ВЭЖХ на хроматографе «Милихром», колонка с обращенной фазой «Сепарон С18», подвижная фаза: метанол/вода=70/30, детектирование в УФ-свете при длине волны 220 нм, а также, потенциометрическим титрованием. 1,3-Дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (I). В колбу, снабженную механической мешалкой, заливают 200 мл этилового спирта, засыпают 10г хлористого
аммония, 20г гексаметилентетрамина. При перемешивании массу нагревают до 70 -72°С и загружают 20 г 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона. Поднимают температуру до 78 - 80°С и дают выдержку 3 ч. Затем массу охлаждают до 15 - 18 °С и дозируют 35 мл серной кислоты с концентрацией 95 - 96 %, поддерживая температуру не выше 25 °С. Через 0,5 ч сульфатную соль нит-разепама отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и выгружают.
В колбу с механической мешалкой заливают 300 мл воды, загружают полученный осадок и при интенсивном перемешивании нейтрализуют раствором ЫаОН до рН 7 - 7,5. Полученный нитразепам фильтруют и сушат. Выход составляет 15,18 г (86%). Т.пл. 226228,5 °С.
Контроль содержания примесей по ТСХ показывает отсутствие 4-имидазолидонов X, XI и других примесей.
2,3-Дигидро-7-нитро-5-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепин (XIII). В колбу с мешалкой заливают 100 мл (1,307 моль) этилендиамина, массу нагревают до 70 °С и отключают нагрев.
При интенсивном перемешивании дозируют 25 г (0,0955 моль) 2-хлор-5-нитробензофенона в течение 1 ч, поддерживают температуру 70 -75 °С. По окончании дозировки дают выдержку 3 ч при температуре 78 - 80 °С. Затем к реакционной массе приливают 200 мл воды, нагретой до температуры 78 - 80 °С и выдерживают смесь в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждают до 10 - 15 °С, продукт фильтруют, промывают водой, сушат. Выход соединения Х111 25,03 г (98%); т.пл. 210-212 °С. По результатам потенциометрического титрования содержание основного вещества не ниже 99,5 %.
1,3-Дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (I). В колбу с мешалкой заливают 20 мл (0,272 моль) ацетона, при перемешивании и охлаждении приливают 1,7 мл (31,8 моль) концентрированной серной кислоты. Затем дозируют 1 г (3,7 моль) 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепина и насыщенный раствор бихро-мата натрия, приготовленный из 1 г (3,8 моль) Na2Cr2O7 в 0,6 мл воды, при температуре не выше 20 °С. По окончании дозировки реакционную массу выдерживают в течение 1 ч при перемешивании и температуре не более 20 °С, затем отфильтровывают выпавший осадок. Отфильтрованный осадок загружают в колбу и смешивают с 20 мл воды, затем нейтрализуют раствором щелочи до рН 3 - 3,5. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход полученного нитразепама 0,978 г (93 %), т.пл. 226 - 230 °С.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Нитразепам (I) относится к лекарственным препаратам класса 1,4-бензодиазепинов. В литературе описаны многочисленные способы получения нитразепама [1 - 4], но все эти способы дают сравнительно низкие выходы продукта, что затрудняет его очистку [5].
Одним из достаточно широко обсуждаемых методов синтеза бензодиазепинового цикла является реакция 2-(2-галоидацетамидо) бензофенонов с гексаме-тилентетрамином (гексамином). Так в работе [6] авторы описывают способ синтеза 1,4-бензодиазепинов, в том числе и нитразепама, с использованием гексамина. При рассмотрении механизма реакции авторы ссылаются на то, что гексамин с алкилгалогенидами дает комплексные соли как промежуточные продукты. Эти комплексные соли изучались в соединениях с галогенуксусной кислотой [79]; соли при распаде дают альдегиды или амины в зависимости от условий реакции [10, 126
11]. Авторы статьи [6] приводят следующую схему реакции (схема 1) и ссылаются на то, что соль (II) является нестабильным соединением, выделить ее они не смогли, когда вели реакцию в среде этанола.
Схема(
п
й-L
■СН,На! (СН,),^
ElOH
-ОТ
-СН^СН,},
н о
! П
jx>
1!!а, б; На1 = С1(а), Вг(6).
Схема 1
Но когда этанол заменили на хлороформ, соль II была выделена; она содержала 80 - 90 % основного вещества и 10 - 20 % нитразепама.
Авторы более поздней статьи [12], на примере синтеза бромазепама (V) предлагают другой механизм реакции (схема 2):
+ 3MeC¡Hl3N,CI + NHSC¡ + нсо,ме
Схема 2
Среди продуктов реакции были обнаружены метилформиат и гексаминметохлорид. Также авторы приводят три основных побочных продукта (VI - VIII), полученных в ходе синтеза (схема 3).
Авторы [13] приводят механизм реакции 2-(2-галоацетамидо) бензофенон с гексамином (схема 4), который существенно отличается от варианта [6], изображенного на схеме 1. Продукты X и XI нами были синтезированы и выделены для всех перечисленных замес-
РАЗРАБОТКА ЭФФЕКТИВНЫХ СПОСОБОВ СИНТЕЗА 1, 3 - ДИГИДРО - 7 - НИТРО - 5 - ФЕНИЛ - 2Н - 1,4 - БЕНЗОДИАЗЕПИН - 2 - ОНА
тителей, затем из них были получены соответствующие 1,4-бензодиазепины.
Схема 3
ич Л
1 I ; Г
VII
Схема 3
где: X - С1, N02. Вг: V - С1. Вг; Я = РЬСО, о-С1Р1пСО; о-РуСО; К' - РЬ, о-С1Р|1,о-Ру
Схема 4
О
С=0 +О.ЯСНг^Н)+6СгН1ОН
■ Из
Н о
II "Т > +ЗСН, + МН,С1
Схема 5
При подробном изучении синтеза нитра-зепама с использованием гексамина оказалось, что для протекания процесса в нужном направлении без накопления продуктов X и XI (X =ЫО2), необходимо поддерживать следующие мольные соотношения компонентов:
2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон -гексамин -этиловый спирт-ЫН4С1, 1,0:(1,5 -2,5):(16,0 - 54,0): (1,5 - 3,0). Авторы предполагают, что при таких мольных соотношениях компонентов реакция может идти по уравнению, приведенному ниже.
Этиловый спирт не является инертным растворителем — он связывает образующиеся в процессе распада гексамина метилено-вые фрагменты, с образованием диэтоксиме-тана. Неожиданным оказался тот факт, что замена этилового спирта на другие растворители (метиловый спирт, ацетонитрил, диок-сан) приводит к образованию соединения XI (X = ЫО2), а не нитразепама.
Хлористый аммоний в процессе реакции, которая протекает в течение 3 ч при температуре кипения реакционной массы, разлагается на ЫН3 и НС1. Следует отметить, что уменьшение количества аммонийной соли приводит к образованию соединения X и на этом реакция заканчивается. Последующее добавление ЫН4С1 не приводит к образованию нитразепама, даже после 7-дневного кипячения. Данные по влиянию мольных соотношений реагентов на выход нитразепама приведены в таблице 1 и 2.
Таблица 1
Влияние мольного соотношения хлористый аммоний - 2-(2-хлорацетамидо)-5нитробензо (!!!а) на
Ы^СМИа Выход нитразепама, %
1,0 10
1,5 67
2,2 74
3,0 86
3,5* 80
Примечание. * До конца реакции присутствует нерастворившийся хлористый аммоний
Таблица 2
Влияние мольного соотношения гексамин -2-хлорацетомидо)-5-нитробензофенон на выход
гексамин:Ша Выход нитразепама, %
1,0* 30
1,5 70
2,0 78
2,3 86
2,5 80
3,0** 70
Примечание. * Много примесей, ** До конца реакции присутствует нерастворившийся гексамин
Таким образом, нам удалось подобрать условия синтеза нитразепама взаимодействием 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона (IIIа) с гексамином в эти-
ловом спирте с добавлением ЫН4С1 и получить продукт с выходом 86 % и высокого качества. Содержание основного вещества не менее 99%.
Широкий поиск способов синтеза нитра-зепама [14-17] не привел к достаточно простому, удобному варианту, который мог бы быть рекомендован для производства. Основные препятствия: высокие температуры при проведении реакции (160-190оС), использование дорогостоящих и высокотоксичных реактивов (фталимидацетилхлорид, пиридин), наличие большого количества примесей в готовом продукте. Перед авторами была поставлена задача разработать высокоэффективный способ, пригодный для промышленного получения нитразепама. Мы изучили возможность синтеза нитразепама из достаточно дешевого 2-хлор-5-нитробензофенона (XII) и этилендиамина. Полученный бензо-диазепин (XIII) окисляли до требуемого бен-зодиазепинона [18,19]. Положительное решение поставленной задачи было найдено благодаря проведению реакции 2-хлор-5-нитробензофенона (XII) с этилендиамином в среде изопропилового спирта при температуре 70 - 75 °С с последующим разбавлением реакционной массы водой при температуре 75 - 80 °С. Оптимизация мольных соотношений позволила достичь 98% выхода основного продукта при следующих мольных соотношениях реагентов:2-хлор-5-нитробензофенон : изопропиловый спирт : этилендиамин - 1 :13,7 : 4. Следует отметить, что здесь важную роль играет не только соотношение основных реагентов, но и растворитель (изопропиловый спирт).
Схема 6
Отработка процесса окисления 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1 Н-1,4-бензодиазепина (ХШ) позволила выбрать доступные и умеренно токсичные растворители, а в качестве окислителя бихромат натрия. Для более полного протекания реакции окисления предпочтительнее следующее мольное соотношение реагентов: 2,3-
дигидро-7-нитро-5-фенил-1 Н-1,4-бенздиазе-пин - бихромат натрия - серная кислота - ацетон (ацетонитрил) 1:(0,92 - 1,02):(7,5 -8,5):(72 - 76). Выход нитрозепама составил 93-95 %.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нам удалось решить поставленную задачу по разработке достаточно дешевого и эффективного способа синтеза субстанции нитразепама. Способ имеет минимальное количество стадий, очень высокие выходы на каждой из стадий и высокое качество получаемого продукта. Выход целевого продукта составляет 93 % в расчете на 2-хлор-5-нитробен-зофенон (XII), что значительно выше, чем при получении описанными ранее способами. Синтез нитразепама не требует высоких температур и в нем используются, доступные растворители. Данный способ был реализован на ФГУП "Бийский олеумный завод" по заказу химфармзавода "Органика" г. Новокузнецк.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sternbach L.H., Reeder E. //.J. Org. Chem., 26, 1111, 1961.
2. Stembach L.H., Fryer R.J., Metlesics W.J.// Org. Chem., 27, 3788,1962.
3. Bell S.O., Subkovcki T.S., Gochman С., Childress S.J. //J. Org. Chem., 27, 562, 1962.
4. Archer G.A., Sternbach L.H., Chem. Rev., 68, 747, 1968.
5. Glasnik Pat., Belgrad, 2, 126, 1964.
6. Blazevic N., Kajfez F., Het J. Chem., 1173,
1970.
7. Hillmann G., Hillmann A., Physiol Z. Chem., 283, 71, 1948.
8. Manich G., Harm F.L., Век, 44, 1542, 1911.
9. Hahn F.L., Walter H., Век, 54, 1538, 1921.
10. Jacobs W.A., Heidllberger N., Biol J.Chem., 31, 103, 1915.
11. Angyal S.J., Rassach R.O., Chem J. Soc, 2700, 1949.
12. Clarke G.M., Lee J.B., Swinbourue F.J., Williamson B., J. Chem. Res., 399, 1980.
13. Hannoun M., Zinic M., Kolbah D., Blazevic N., Kajfez F., J. Het. Chem., 963, 1981.
14. Патент СССР 550980, Бюл. изобрет., № 10, 1977.
15. Патент Бельгии № 648149, Chem. Abstr., 63, Р14890а, 1965.
16. Stembach L.H., Reeder A., Areher G.A., // J. Org. Chem., 28,3013-3016, 1963.
17. Патент США 3222359, Chem. Abstr., 64, 5121, 1966.
18. Freer R.I., Areher G.A., Brust B. // J. Org. Chem., 30, 1308-1310, 1965.
19. Патент США 3247187; РЖ Химия, 10Н437П, 1968.
