CC BY
22
Распространенность различных клинических форм заболевания и вариантов мутаций гена CYP21A2 при врожденной дисфункции коры надпочечников у детей и подростков в Республике Татарстан
М.Р. Шайдуллина1,2, А.С. Султанова1, Д.А. Хабибуллина1, А.Н. Замалова3
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия; 2ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия; 3ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия
The prevalence of various clinical forms of the disease and variants of CYP21A2 gene mutations in congenital adrenal cortical dysfunction in children and adolescents in the Republic of Tatarstan
M.R. Shaydullina1'2, A.S. Sultanova1, D.A. Khabibullina1, A.N. Zamalova3
1Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan, Russia 2Republican ^Wren's Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia 3Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia
Неонатальный скрининг на врожденную дисфункцию коры надпочечников позволяет своевременно диагностировать заболевание и начать заместительную терапию с целью предотвращения тяжелых осложнений заболевания и инвалидизации пациентов. Цель исследования. Анализ заболеваемости врожденной дисфункцией коры надпочечников у детей в Республике Татарстан после введения неонатального скрининга, а также распространенности различных вариантов мутаций гена CYP21A2. Материал и методы. Проанализированы отчеты о результатах скрининга в Татарстане. Сведения о количестве родившихся детей, выявленных случаях заболевания почерпнуты из статистической формы №12 за период 2006—2018 гг. Материалом для анализа клинических проявлений врожденной дисфункции коры надпочечников у детей послужили истории болезни пациентов, обследованных в отделении эндокринологии Детской республиканской клинической больницы Минздрава Республики Татарстан.
Результаты. За 2007—2017 гг. по результатам неонатального скрининга в Республике Татарстан выявлены 32 ребенка с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Частота заболевания варьировала от 1:5054 до 1:56 598 новорожденных. Максимальное число больных (11 детей) было зарегистрировано в 2016 г. При молекулярно-генетическом анализе (проведен 24 детям) найдены 8 вариантов мутаций гена CYP21A2 в гомо- и гетерозиготном состоянии. Наиболее распространенной мутацией оказалась 12spl, обнаруженная в 45,8% случаев.
Заключение. Проведенный анализ подтверждает необходимость дальнейшего изучения особенностей врожденной дисфункции коры надпочечников у детей в различных регионах Республики Татарстан, а также совершенствования организации и проведения неонатального скрининга.
Ключевые слова: дети, врожденная дисфункция коры надпочечников, неонатальный скрининг, ген CYP21A2, мутации, моле-кулярно-генетический анализ.
Для цитирования: Шайдуллина М.Р., Султанова А.С., Хабибуллина Д.А., Замалова А.Н. Распространенность различных клинических, форм заболевания и вариантов мутаций гена CYP21A2 при врожденной дисфункции коры надпочечников у детей и подростков в Республике Татарстан. Рос вестн перинатол и педиатр 2019; 64:(5): 165-170. DOI: 10.21508/1027-4065-2019-64-5-165-170
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) — Is one of the versions of inherited enzymopathy. If It was dedected too late, that can lead not only to some fatal consequences, but to patient's death as well. Neonatal screening of CAH allows to detect the desease promtly and start an immediate therapy in order to prevent difficult complications of the desease and patient's disablement. Aim: Analisys of the frequency of CAH case rate within children in the Republic of Tatarstan (RT) after neonatal screening and also prevalence rate of different clinic forms of empairments and types of gene CYP21A2's mutations.
Methods: Reports of the results of CAH screening by medicogenetic service in RT were analysed. Information about children born, detected cases of CAH was taken from statistic form № 12 "Information on the number of diseases, detected within patient residing in the service area of medical organization, Rosstat" during 2006—2018yrs. Materials for analysis of health clinic of children's CAH were case histories of patient, observed in endocrinology department of GAUZ "Republican children clinic hospital" Ministry of Health of The Republic of Tatarstan (DRKB MZ RT). Molecular-genetic researches were conducted on the basis of Federal state budgetary institution "National medical center for endocrinology" of the Russian ministry of Health. (FGBU "NMIC of endocrinology) of The Russian ministry of Health) with the support of "Alfa Endo" program CAF charity foundation. Results: During 2007—2017 yrs. according to the results of neonatal screening 32 children with CAH were detected. The case rate ranged from 1:5054 to 1:56 598 newborn. The maximum of the disease case in RT was detected in 2016 (11 children). With 24 children molecular-genetic analysis was conducted, as a result 24 gene CYP21A2's mutations were detected in homo- and heterozygotic state. The most widely spread mutation turned to be 12spl, which was found in 45,8% of cases.
Conclusion: Conducted analysis confirms the necessity of the further study of the CAH case rate distinctions in different areas and cities of RT, and also upgrade of the organization and performance of the neonatal screening.
Key words: children, congenital adrenal hyperplasia, neonatal screening, CYP21A2gene, mutation, molecular-genetic analysis.
For citation: Shaydullina M.R., Sultanova A.S., Khabibullina D.A., Zamalova A.N. The prevalence of various clinical forms of the disease and variants of CYP21A2 gene mutations in congenital adrenal cortical dysfunction in children and adolescents in the Republic of Tatarstan. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2019; 64:(5): 165-170 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2019-64-5-165-170
Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой группу аутосомно-рецес-сивных расстройств, характеризующихся нарушением синтеза кортикостероидов. На основании результатов неонатального скрининга и данных национальных реестров установлено, что частота заболевания колеблется от 1:14 тыс. до 1:18 тыс. рождений [1]. В России, по результатам скрининга, частота данной патологии составляет 1:9500 [2]. В 90—95% случаев врожденная дисфункция коры надпочечников обусловлена мутациями в гене CYP21A2 (хромосомная локализация 6p21.33), кодирующем фермент 21-гидроксилазу надпочечников. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к неадекватному синтезу кортизола и альдостерона, избыточному синтезу андрогенов, клиническим проявлениям гипокорти-цизма и гиперандрогении.
По степени выраженности дефицита 21-гидрок-силазы врожденная дисфункция коры надпочечников подразделяется на сольтеряющую, простую вирильную и неклассическую формы [3]. По данным литературы, в случае полной потери активности фермента (сольтеряющая форма) наблюдается тесная генотип-фенотипическая корреляция, при частичной (простая вирильная форма, неклассический вариант) — слабая корреляция [4].
При несвоевременной диагностике заболевания возможны летальный исход, неправильная регистрация паспортного пола ребенка, неудовлетворительный конечный рост пациента вследствие раннего закрытия зон роста, что существенно снижает уровень социальной адаптации больных детей. Определение уровня 17-ОН прогестерона -наиболее доступный метод диагностики дефицита 21-гидроксилазы. Данный маркер используется в процедуре неонатального скрининга, введенного с середины 2006 г., в результате которого значительно улучшилась диагностика и распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников выросла более чем в 2 раза [5].
Наиболее современным и информативным методом верификации диагноза является молеку-
© Коллектив авторов, 2019
Адрес для корреспонденции: Шайдуллина Мария Рустемовна — к.м.н., доц. кафедры эндокринологии Казанского государственного медицинского университета, врач отделения эндокринологии Детской республиканской клинической больницы, ORCID: 0000-0002-2783-5759 e-mail: [email protected]
Султанова Ангелина Сергеевна — студентка педиатрического факультета Казанского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0003-1995-1140
Хабибуллина Дина Альбертовна — студентка педиатрического факультета Казанского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-8625-7661 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Замалова Альмира Нургизатовна — врач медико-генетической консультации Республиканской клинической больницы, ORCID: 0000-0002-3189-8453 420064 Казань, ул. Оренбургский тракт, д. 138
лярно-генетическое исследование гена CYP21A2 на этапе не только постнатальной диагностики, но и генетического консультирования будущих родителей или беременной женщины. Этот метод позволяет подтвердить наличие патологии, а также прогнозировать клиническую форму заболевания по данным Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии [5, 6].
Следующая по распространенности — форма врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленная дефицитом 11р-гидроксилазы, проявляющаяся синдромом гиперандрогении в сочетании с артериальной гипертензией у лиц как мужского, так и женского пола вследствие частичного дефекта синтеза кортизола [7].
Цель исследования: определение частоты регистрации врожденной дисфункции коры надпочечников в Республике Татарстан после внедрения неонатального скрининга на данную патологию, определение распространенности различных вариантов мутаций гена CYP21A2 и анализ генотип-фено-типического соответствия.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование результатов неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников, параметров демографической статистики в Республике Татарстан в период с 2006 по 2017 г., а также анализ историй болезни пациентов. В рамках исследования проанализированы данные медико-генетической службы Республики Татарстан о результатах скрининга на указанное заболевание, а также информация, содержащаяся в статистической форме №12 Рос-стата и материалах статистики здоровья населения и здравоохранения по Республике Татарстан за 2006— 2017 гг. (число детей, родившихся живыми, число обследованных новорожденных и выявленных случаев врожденной дисфункции коры надпочечников) за период 2006—2017 гг. Выводы об особенностях клинического течения заболевания сделаны на основании историй болезни пациентов, получавших стационарное лечение в Детской республиканской клинической больнице Минздрава Республики Татарстан.
Статистическая обработка материала проведена с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel, SPSS 13,0 и методов вариационной статистики: критерий Манна—Уитни (U) для сравнения независимых выборок; критерий х2 для сравнения относительных показателей. Статистическую значимость различий оценивали при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 5% (p<0,05). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль], где Ме — медиана, 25-й и 75-й процентили — интеркван-тильный размах.
Шайдуллина М.Р. и соавт. Распространенность различных клинических форм заболевания и вариантов мутаций гена СУР21А2 при врожденной.
Результаты
Средняя частота врожденной дисфункции коры надпочечников по данным скрининга за период 2007—2017 гг. в Республике Татарстан составила 1:16 260 новорожденных (табл. 1). Ежегодно диагностировалось от 1 до 4 случаев заболевания; в 2016 г. диагноз верифицирован у 11 пациентов и частота врожденной дисфункции коры надпочечников достигла рекордных 1:5054 новорожденных. Неонатальный скрининг в 2017 и 2018 гг. продемонстрировал привычную для Татарстана статистическую картину (3 и 2 ребенка соответственно).
Все пациенты с верифицированным диагнозом имели патологическое значение биохимического маркера при проведении скрининга, что свидетельствует о 100% чувствительности применяемого метода. Специфичность процедуры скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников соответствует 99%.
Наибольшее число случаев заболевания по результатам скрининга зарегистрировано в Казани и Набережных Челнах — 9 и 7 детей соответственно. Следует отметить, что частота патологии в Набережных Челнах статистически значимо преобладает над таковой в столице Татарстана (1:2043 и 1:10 675 соответственно; ^=0,0023).
Распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в Республике Татарстан была достаточно стабильной в период 2010—2015 гг. и находилась на уровне 5,22—5,92 на 100 тыс. населения соответствующего возраста. Вследствие регистрации 11 новых случаев заболевания в 2016 г. данный показатель увеличился до 7,53 на 100 тыс. (см. рисунок).
На 01.01.2018 г. в Республике Татарстан зарегистрирован 61 пациент детского и подросткового возраста с врожденной дисфункцией коры надпочечников (35, или 59% мальчиков: 25, или 41% девочек), из них 51 ребенок 14 лет и младше, 10 подростков в возрасте 15—17 лет. У 60 (98,3%) пациентов выявлен дефицит 21-гидроксилазы, у 1 (1,7%) — дефицит
11р-гидроксилазы (гипертоническая форма болезни). Наибольшее число пациентов зарегистрировано в Казани и Набережных Челнах — 11 и 12 соответственно. С учетом численности детского и подросткового населения в этих городах распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в Набережных Челнах (10,37 на 100 тыс.) также статистически значимо превышает аналогичный показатель в Казани (4,4 на 100 тыс.; p=0,036).
С момента внедрения программы неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников на территории Татарстана (2006—2017 гг.) было диагностировано 32 случая заболевания. В 2017 г. 2 ребенка мужского пола с сольтеряющей формой болезни умерли на первом месяце жизни (10-й и 14-й дни жизни) в результате сольтеряющего криза острой надпочечниковой недостаточности. Оба ребенка не получали заместительную гормональную терапию, в первом случае из-за смены места жительства после выписки ребенка из родильного отделения Центральной районной больницы и игнорирования матерью процедуры постановки новорожденного на медицинский учет, во втором — в связи с категорическим отказом родителей пациента от лечения.
Таким образом, на основании результатов нео-натального скрининга в Республике Татарстан до 01.01.18 на учет с диагнозом «врожденная дисфункция коры надпочечников» были поставлены 30 детей (15 девочек и 15 мальчиков). Начало заместительной терапии приходилось на сроки 6—22 дни жизни. Важно отметить, что всем этим пациентам лечение было начато до появления клинических признаков болезни.
Клинические формы заболевания были распределены следующим образом: сольтеряющая форма диагностирована у 29 из 30 детей, простая вирильная — у 1. Сольтеряющая форма устанавливалась при наличии у пациента клинически значимой минералокортикоидной недостаточности (эпизоды сольтеряющих кризов и/или электролитный дисбаланс и/или существенное повышение уровня ренина
Рисунок. Распространенность (на 100 тыс. населения) врожденной дисфункции коры надпочечников в Республике Татарстан. Figure. Prevalence (per 100 thousand population) of congenital adrenal hyperplasia in Republic of Tatarstan.
в анамнезе). Простая вирильная форма диагностирована у девочки с неправильным строением наружных гениталий (вирилизация по Prader III степени) без сольтеряющих кризов на протяжении всего времени наблюдения.
У 24 детей исследуемой группы диагноз был подтвержден при молекулярно-генетическом тестировании гена СУР21А2 (у 4 пациентов генетическое заключение к моменту подготовки статьи не было получено, 2 детям исследование не проводилось). Было обнаружено 8 вариантов мутаций гена СУР2Ы2. У 16 пациентов (7 мальчиков, 9 девочек) выявленные мутации находились в гомозиготном состоянии, у 8 (4 мальчика, 4 девочки) — в гетерозиготном. Описанная у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников мутация Q318W в нашей когорте паци-
ентов не зарегистрирована. Нуклеотидные варианты V237E, 3453S выявлены только у девочек, E3del -у мальчиков в гомозиготном состоянии. Наиболее распространенным в Республике Татарстан генетическим дефектом оказался Шр1, обнаруженный у 11 (45,8%) больных — у 10 детей с сольтеряющей формой и 1 ребенка с простой вирильной формой (табл. 2).
Ориентиром для определения фенотип-геноти-пического соответствия стали следующие источники [2, 5]: «Федеральные клинические рекомендации -протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте», «Клинические рекомендации. Диагностика и лечебно-профилактические мероприятия при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте». В исследуемой нами группе
Таблица 1. Результаты неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) в Республике Татарстан
Table 1. The results of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in the Republic of Tatarstan
Год Число детей, родившихся живыми Число детей, имеющих патологическое содержание 17ОН-прогестерона на первом этапе скрининга Число детей, у которых верифицирован диагноз ВДКН Частота ВДКН
2007 40 892 76 1 1:40 892
2008 44 290 96 1 1:44 290
2009 46 605 81 2 1:23 303
2010 48 791 245 4 1:12 198
2011 50 777 83 2 1:25 389
2012 55 421 360 1 1:55 421
2013 56 458 362 4 1:14 115
2014 56 480 458 2 1:28 240
2015 56 598 497 1 1:56 598
2016 55 592 564 11 1:5054
2017 48 298 180 3 1:16 099
Таблица 2. Распространенность различных вариантов мутаций (n=8) в гене CYP21A2 у детей (n=24), выявленных по программе неонатального скрининга в Республике Татарстан
Table 2. Prevalence of different mutations (n=8) in the CYP21A2 gene in children (n=24) identified by the neonatal screening program in the Republic of Tatarstan
Частота аллельного варианта,% Мальчики Девочки
Мутация гомозиготное состояние компаунд-гетерозиготность гомозиготное состояние компаунд-гетерозиготность
12spl 33,3 - 3 5 3
R356W 18,8 1 3 2 -
V281L 16,7 2 - 1 2
E3del 12,5 3 - - -
I172N 8,3 1 1 - 1
P30L 4,2 - 1 - 1
V237E 2,0 - - - 1
3453S 4,2 - - 1 -
Шайдуллина М.Р. и соавт. Распространенность различных клинических форм заболевания и вариантов мутаций гена CYP21A2 при врожденной.
Таблица 3. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы Table 3. Compliance of the genetic defect with clinical picture of 21-hydroxylase deficiency
Мутация Прогнозируемая клиническая форма Клиническая форма, количество детей
девочки мальчики
12spl Сольтеряющая/простая вирильная Сольтеряющая — 7 Простая вирильная — 1 Сольтеряющая — 3
r356W Сольтеряющая/простая вирильная Сольтеряющая — 2 Сольтеряющая — 4
v281L Неклссическая Сольтеряющая — 2 Простая вирильная — 1 Сольтеряющая — 2
e3del Сольтеряющая - Сольтеряющая — 3
i172N Простая вирильная Сольтеряющая — 1 Сольтеряющая — 2
p30L Неклассическая/простая вирильная Сольтеряющая - 1 Сольтеряющая — 1
v237E Сольтеряющая Сольтеряющая — 1 —
3253S Данные отсутствуют Сольтеряющая — 1 —
пациентов мутации ^р1, R356W, E3del, V237E, 3253S привели к развитию ожидаемой клинической формы заболевания, генетические дефекты V281L, 1172^ P30L фенотипический прогноз не реализовали (табл. 3). Так, несмотря на описанный при мутации V281L неклассический вариант врожденной дисфункции коры надпочечников, в нашей когорте пациентов она обусловила развитие сольтеряющей формы у 4 больных и в компаунд-гетерозиготном состоянии привела к формированию простой вирильной формы у одного ребенка. Мутации 1172^ P30L, характерные для неклассического и простого вирильного фенотипа, выявлены у пациентов с соль-теряющим вариантом болезни.
Обсуждение
Исследование уровня 17-ОН-прогестерона в капиллярной крови новорожденных на территории Республики Татарстан начато в октябре 2006 г., и в указанном году в рамках неонатального скрининга обследованы всего 22,5% новорожденных. Из 5 пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, рожденных в 2006 г., только у одного заболевание было диагностировано по результатам скрининга. Поэтому считаем нецелесообразным использовать данные 2006 г. для подведения итогов скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников на территории нашей республики. В 2007 г. охват неонатальным скринингом на это заболевание достиг уже 98,79% новорожденных, а с 2010 г. по настоящее время находится на уровне, превышающем 99%.
Ежегодно в Республике Татарстан по результатам скрининга выявляется от 1 до 4 случаев врожденной дисфункции коры надпочечников. Объяснение «всплеска» заболеваемости в 2016 г., когда наследственная ферментопатия была диагностирована у 11 пациентов и частота заболевания достигла 1:5054 новорожденных, нами не найдено. Средняя
частота врожденной дисфункции коры надпочечников по данным скрининга за период 2007—2017 гг. в Республике Татарстан (1:16 260 новорожденных) заметно ниже среднего для Российской Федерации (1:9500).
Несмотря на высокую чувствительность и специфичность методов скрининга (100 и 99% соответственно), большое число ложноположительных результатов на первом этапе неонатального обследования, связанное, по данным литературы, с недоношенностью и морфофункциональной незрелостью детей, их соматическим неблагополучием, сказывается на прогностической ценности методов. По нашим данным, прогностическая ценность первого теста неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников в Татарстане за период 2007—2017 гг. составила 1,57%, т.е. при получении патологического значения уровня 17-ОН-прогестерона вероятность наличия заболевания у ребенка соответствует 1,57%.
Трудно объяснить существенное преобладание распространенности наследственной ферменто-патии с аутосомно-рецессивным типом наследования в г. Набережные Челны, история которого предполагает минимальную возможность создания близкородственных браков (основа населения — молодые люди, в 60-е годы XX века приехавшие на строительство градообразующего предприятия «КАМАЗ»).
Заключение
Таким образом, за 2006—2017 гг. по результатам неонатального скрининга выявлены 32 ребенка с врожденной дисфункцией коры надпочечников. При этом частота заболевания варьировала от 1:5054 до 1:56 598 новорожденных. Согласно полученным данным охват неонатальным скринингом в Республике Татарстан соответствует современным требованиям и позволяет обеспечивать своевременную диагностику врожденной дисфункции коры надпо-
чечников. Внедрение и реализация национальной скрининговой программы позволяют существенно сократить сроки выявления заболевания и возраст начала гормональной терапии.
Однако остаются вопросы, которые требуют дальнейшего изучения: существенное повышение заболеваемости в Республике Татарстан в 2016 г., сохранение тяжелых нежелательных явлений (летальные исходы, ошибочная регистрация паспортного пола), высокая
распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в г. Набережные Челны, несоответствие генотипа клинической форме заболевания у 29,2% пациентов. Таким образом, дальнейший анализ особенностей врожденной дисфункции коры надпочечников у детей в Республике Татарстан и совершенствование программы скрининга данной патологии сохраняют свою актуальность.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Phyllis W.S., Wiebke A., Richard J.A. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103(11):4043-4088. DOI: 10.1210/ jc.2018-01865
2. Карева М.А., Чугунов И.С. Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте. Проблемы эндокринологии 2014; 60(2); 42—50. [Kareva M.A., Chugunov I.S. Federal clinical practice guidelines on the management of the patients presenting with congenital adrenal hyperplasia. Problemy endokrinologii (Problems of Endocrinology) 2014; 60(2): 42-50 (in Russ.)] DOI: 10.14341/probl201460242-50
3. Валиулова С.Г., Софронова Л.В., Механошина О.В. Особенности клиники и течения врожденной дисфункции коры надпочечников у детей города Перми. Вятский медицинский вестник 2015; 2: 28-30. [Valiulova S.G., Sofronova L.V., Mekhanoshina O.V. Peculiarities of clinical course of congenital dysfunction of the adrenal cortex in children of the city of Perm. Vyatskii meditsinskii vestnik (Medical Newsletter of Vyatka) 2015; 2: 28-30 (in Russ.)]
4. Riedl S., Rohl F.W., Bonfig W., Bramswig J., Richter- Unruh A., Fricke-Otto S. et al. Genotype/phenotype correlations in 538 congenital adrenal hyperplasia patients from Germany and Austria: discordances in milder genotypes and in screened versus prescreening patients. Endocr Connect 2019; 8(2): 86-94. DOI: 10.1530/EC-18-0281
Поступила: 31.05.19
Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых
необходимо сообщить.
5. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014; 52. [Dedov I.I., Peterkova V.A., editors. Federal clinical practice guidelines (protocols) on the management of the children presenting with endocrine diseases. I.I. Dedov, V.A. Peterkova (eds). Moscow: Praktika, 2014; 52 (in Russ.)]
6. Молашенко Н.В., Сазонова А.И., Трошина Е.А. Диагностика и лечебно-профилактические мероприятия при врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у пациентов во взрослом возрасте. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016; 3(1): 26-32. [Molashenko N.V., Sazonova A I., Troshina E.A. Diagnosis, Treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in patients in adulthood. Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegireva (V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology) 2016; 3(1): 26-32 (in Russ.)] DOI: 10.18821/2313-8726-2016-3-1-26-32
7. Ионова Т.А., Зубкова Н.А., Тюльпаков А.Н., Нижник А.Н., Савельева Л.В. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленная дефицитом 11р-гидроксилазы: описание 3 клинических случаев. Проблемы эндокринологии 2013; 3: 36-44. [Ionova T.A., Zubkova N.A., Tyulpakov A.N., Nizhnik A.N., Savel'eva L.V. The non- classical form of congenital adrenal cortical hyperplasia due to 11p-hydroxylase deficiency: the discription of three clinical cases. Problemy endokrinologii (Problems of Endocrinology) 2013; 3: 36-44 (in Russ.)]
Received on: 2019.05.31
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.
