CC BY
95
Рак яичников: новый взгляд и патогенетические варианты
Л.А. Ашрафян1, В.И. Киселев2, Е.Л. Муйжнек3, О.И. Алешикова1, Е.В. Герфанова1
1 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва
2 ФГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля» РАН, Москва
3 ЗАО «МираксБиоФарма», Москва
Ключевые слова:
рак яичников,
гистогенетическое
происхождение
эпителиальных
опухолей
яичников,
овуляция,
Ovarian cancer: new view and pathogenetic options хроническии воспалительный
L.A. Ashrafyan1, V.I. Kiselev2, E.L. Muyzhnek3, 1 The Russian Scientific Center of Roentgenology & Radiology O I Aleshikova1 E V Gerfanova1 of the Ministry of Health Russian Federation, Moscow 2 The Institute for Biochemical Physics, Russian Academy of процесс
Sciences, Moscow
3 «MiraksBioFarma», Moscow
Recent years, our knowledge concerning pathogenesis and molecular processes initiation that take place in different tumor subtypes, greatly multiplied. And although clinically ovarian cancer is one disease, scientists are increasingly talking about the fact that different morphological subtypes have different course and prognosis. In the present study, in terms of the array of facts an attempt to build the closest logically grounded model of ovarian cancer pathogenesis was made. It had to be able to reflect variants of ovarian cancer clinical manifestation and predetermine the most promising ways of further scientific research to solve gynecological oncology topical issues.
В последние годы наши знания, касающиеся патогенеза и инициации молекулярных процессов, происходящих в разных подтипах опухолей, значительно приумножились, и, хотя клинически рак яичников считается одним заболеванием, все чаще ученые говорят о том, что разные морфологические подтипы имеют различное течение и прогноз. В представленной работе на основе множества фактов предпринята попытка выстроить наиболее близкую, логически обоснованную модель патогенеза рака яичников, способную отразить варианты его клинической манифестации и предопределить наиболее перспективные пути дальнейшего научного поиска для решения актуальных проблем онкогинекологии.
Keywords:
ovarian cancer, histogenetic origin of epithelial ovarian cancer, ovulation, chronic inflammatory process
Понятие «рак яичников» включает гетерогенную группу неоплазий, среди которых в пятерку самых распространенных входят высоко- и низкодиффе-ренцированные серозные, эндометриоидные, светлокле-точные и муцинозные подтипы. В последние годы наши знания, лежащие в основе патогенеза и инициации молекулярных процессов, протекающих в разных подтипах опухолей, значительно приумножились, и, хотя клинически рак яичников (РЯ) считается одним заболеванием, сейчас все чаще говорят о том, что разные подтипы имеют различное течение и прогноз. С конца 1990-х гг. высказывалась точка зрения, что многие высокодиффе-ренцированные серозные карциномы (наиболее распространенный подтип РЯ) на самом деле возникают
из эпителия дистального отдела маточной трубы [1-6]. За последние годы этот тезис стал пересматриваться в силу появления ряда новых доказательств, основанных на изучении молекулярно-генетических истоков подтипов РЯ. Все чаще отмечается, что многие или, возможно, большинство так называемых первичных эпителиальных карцином на самом деле являются производными экс-траовариальных (внеяичниковых) тканей [7]. Действительно, каким бы ни был распространенным процесс при РЯ, у менструирующих женщин сохранен цикл, то есть фолликулярный аппарат сохранен и продолжает функционировать. Опухоль, поражающая яичник, не проявляет деструктивных, инвазивных свойств, она развивается как бы поверхностно. Понимание истинной сущности
этого феномена лежит в русле учета вероятных источников происхождения эпителиальных опухолей яичников. В современной онкогинекологии - это один из ключевых вопросов. Анализируя эту проблему, мы опираемся на результаты многочисленных исследований последних двух десятилетий. Вместе с тем мы внимательно изучили и более ранние работы, касающиеся этой проблемы. Иными словами, была предпринята попытка на основе множества фактов выстроить наиболее близкую, логически обоснованную модель патогенеза РЯ, способную отразить наибольшие варианты его клинической манифестации.
По своему разнообразию опухолей яичник занимает одно из первых мест среди других органов человека. В частности, это обусловлено тем, что источниками истинных опухолей в яичнике могут быть как минимум 3 его компонента (рис. 1):
■ покровный эпителий яичника и постнатальные разрастания;
■ гранулезные клетки;
■ интерстициальная железа (тека-ткань и хилюсные клетки).
Дополнить список вероятных (не истинных) источников могут эмбриональные остатки и гетеротопии.
В качестве гистогенетических предшественников эпителиального РЯ следует рассматривать 2 компонента: покровный эпителий, постнатальные разрастания и гетеротопии. В классификации М.Ф. Глазунова (1954) постнатальные разрастания и гетеротопии объединены в одну группу [8].
Покровный эпителий яичников и постнатальные разрастания. Яичник окружен однослойным эпителием - ме-зотелием, который образуется из целомического листка. Мезотелий способен к метапластической трансформации и последующей дифференцировке - это весьма редкое свойство, отличающее его от других злокачественных опухолей [9]. Причем клетки поверхностного эпителия могут дифференцироваться по различным направлениям, превращаясь в клетки мюллеровой системы (эпителий маточных труб, эндометрия, эндоцервикса) [10]. Знание эмбриологии мюллеровой системы играет решающую роль для понимания механизма канцерогенеза рака яичников, брюшины и маточных труб. Поверхностный эпителий яичников образуется из целомического эпителия на ранней стадии зародышевого развития. В свою очередь целомический эпителий происходит из мезодермы, состоящей из эпителиальной выстилки внутризародышевой полости тела -целома, и залегает над ним, в дальнейшем преобразуясь в брюшину, включая область из которой будут развиваться гонадные структуры. Во время развития плода, около того места, где будут формироваться гонады, происходит инвагинация целомического эпителия, дающая начало мюлле-ровым (парамезонефральным) протокам, которые будут дифференцироваться в фаллопиевы трубы, матку, шейку матки и верхний отдел влагалища. Таким образом, хотя репродуктивные органы и брюшина берут свое начало из разных путей, мюллеров эпителий, поверхностный эпителий яичников и перитонеальный (целомический) эпителий тесно взаимосвязаны в своем развитии [11-16]. Этот тезис весьма важен и требует особого рассмотрения.
Следует заметить, что исследования поверхностного эпителия яичников проводились еще в начале прошлого века. Подробные сведения о погружном росте покровного эпителия яичника у новорожденных и детей найдены в работе M. Waithard (1903) [17]. В опытах с прижизненной окраской установлено большое сходство покрова яичника с мезотелием остальной брюшины. Th. Keiler (1928) в своем исследовании, посвященном проблеме разрастания покровного эпителия яичника у женщин и взрослых приматов, указывает на то, что в нормальных условиях мезотелий теряет способность к инвагиниро-ванию в яичник и располагается преимущественно поверхностно. В работе А.А. Максимова (1900) отмечено, что «при воспалительных процессах, особенно в стадии их затухания и начинающейся фазы экссудации, покров яичника, подобно мезотелию остальных отделов брюшины, а также перикарда и плевры, обнаруживает несомненные пролиферативные способности. Мезотелиаль-ные клетки весьма рыхло связаны друг с другом...» [18]. В последующих исследованиях И.И. Дорохова (1951) четко обозначено: «В условиях воспаления на поверхности яичников часто приходится видеть формирование мезотелием щелевидных полостей и кист, всегда располагающихся кнаружи от собственной оболочки яичников. По своей морфологии эти разрастания ничем не отличаются от кист, образующихся на остальной поверхности брюшины, а также на эпикарде и плевре <...>. Воспалительные разрастания мезотелия не проявляют тенденции к погружному росту в ткань яичника даже в тех случаях, когда воспалительный процесс продолжается длительное время» [19]. Важность этих исследований заключается прежде всего в том, что авторы четко обозначили мезотелий в качестве поверхностного эпителия яичника. Более того, ученые установили, что именно он является основным пролиферативным компонентом, участвующим в процессе воспаления в зоне яичника, и отметили немаловажный фактор, о котором мы уже упоминали выше, - отсутствие тенденции этого пролиферативного процесса к погружному росту в ткань яичника.
ГЕТЕРОТОПИИ
В недавних исследованиях было показано, что доля первичных опухолей яичников, которые на самом деле представляют собой метастазы рака маточных труб в яичники, может быть гораздо меньше, чем обычно считается [20-21]. В то же время, возможно, имеет место не столько распространение процесса в ходе метастазирования или даже обычного перехода (примыкающая анатомическая зона), сколько развитие злокачественного процесса из единых гистогенетических зачатков. Пласты многослойного эпителия, встречающиеся на поверхности яичников, особенно часто на трубах и широкой связке, ранее считались редкостью. Как только исследователи стали уделять этому вопросу пристальное внимание, точка зрения в корне переменилась, что позволило еще J. Schiffmann и соавт. (1926) рассматривать их как «типично располагающиеся
образования у половозрелой женщины». Последующие многочисленные исследования обнаруживают эти гете-ротопии к периоду расцвета половой жизни, а особенно часто в перименопаузе (МыНег .., 1934; Эап^И Н., 1942; Rubson Б., 1948). Сформировалась точка зрения, что в патогенезе этих процессов зачастую лежит хронический воспалительный процесс, и это документируется наличием фибринозного экссудата, находящегося в стадии организации, в толще которого располагаются пласты многослойного эпителия, или микрокисты. Последние обладают способностью к слизеобразованию. В некоторых микрокистах имеются островки ослизненных солидных гнезд, а их эпителий сходен с эпителиальным компонентом опухолей Бреннера [8]. Вопрос о тканевой природе многослойных пластов и микрокист, лежащих на поверхности яичников, труб и широкой связки, не может быть решен в отрыве от условий их развития и мест их расположения. По мнению М.Ф. Глазунова (1957), реальными источниками их происхождения являются трубный или маточный эпителий, попадающий сюда в порядке имплантации. К отдельно стоящим примерам гетеротопий подобного рода можно отнести наружный эндометриоз, однако ряд его характерных особенностей (инвазивность, метастазирование) требует отделять его от гетеротопий, которые рассматриваются как типично располагающиеся образования у половозрелой женщины.
Таким образом, в зоне яичников (на его поверхности и в близлежащих анатомических отделах) формируется эпителиальный пласт мезотелиального происхождения, клеточные элементы которого обладают достаточно широким плюрипотентным свойством стволовой клетки. Кроме того, клетки в этой зоне стыка брюшной полости (мезотелия) с эпителиальным рядом мюллерового эпителия (эпителий маточных труб, эндометрий, эндоцер-викс) способны к самостоятельной миграции и форми-
Покровный эпителий (90%)
Серозная опухоль Слизеобразующая карцинома Эндометриоидный рак яичников Светлоклеточный рак яичников Переходноклеточный рак
рованию гетеротопии, начиная с эмбрионального этапа развития (теория Конгейма). Иными словами, на относительно небольшой по площади зоне концентрируются разнообразные клеточные популяции, способные формировать морфологически близкую эпителиальную картину злокачественного процесса со множеством ее клинических проявлений и прогнозов. К примеру, первичный рак брюшины и рак маточных труб сходны по своим клиническим, молекулярно-биологическим и генетическим характеристикам [22-28]. Что следует из вышесказанного? Если подразумевать исходную гистогенетическую природу злокачественного процесса, вероятно, меньше всего он может быть обозначен как собственно РЯ, скорее, это рак в зоне яичника. Вопрос терминологии здесь не столь прост. Пока же на данном этапе наших знаний в связи с невозможностью четко дифференцировать гистогене-тические истоки многообразных подтипов эпителиальных опухолей в зоне яичников их следует рассматривать в пределах одной нозологии - РЯ.
В современной иностранной литературе долгое время РЯ рассматривали как рак, гистогенетическая природа которого исходила из эпителия фимбриального отдела фаллопиевой трубы. Эту точку зрения зарубежных исследователей разделяли и некоторые отечественные специалисты. Мы неоднократно высказывались о несколько ином варианте развития РЯ, аргументируя это следующими соображениями. Именно на поверхности покровного эпителия яичника (рис. 2) на протяжении всего репродуктивного периода индуцируется овуляторная травма с исходом в воспаление и последующей регенерацией, что сопряжено с риском мутагенных повреждений и эпигенетических модификаций. Подобных рисков в зоне трубного эпителия намного меньше. Кроме того, даже находясь в близком анатомическом соседстве (яичник и фимбриальный отдел трубы), доминантный опухолевый
Покровный эпителий и белочная оболочка
Половая клетка/яйцеклетка (3%)
Эмбриональная карцинома Карцинома желточного мешка Эмбриональный рак Хориокарцинома Тератома
Строма полового тяжа яичников (7%)
Гранулезоклеточный рак Текаклеточная опухоль Фиброма
Андробластома (опухоль Сертоли-Лейдига) Адренокортикоидная аденома яичника
Рис. 1. Вероятные источники истинных опухолей яичников. Рисунок из: McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis // Pathology. 2011; 43: 420-432.
Фаллопиева труба
Рис. 2. Послойная структура яичника.
процесс всегда четко дифференцируется в зоне яичника. Возникает вопрос: каким образом злокачественный процесс, если он исходит из одной анатомической зоны (фаллопиева труба), вдруг приостанавливается в своем развитии, перекидывается на другую анатомическую зону (поверхность яичника) и активно там развивается. Непонятно, почему мы лишаем яичник способности самостоятельно формировать злокачественный процесс. Потому что мезотелиальный покров не отвечает пониманию гистогенетического разнообразия РЯ? Еще раз обратим внимание возможных оппонентов на тезис «...хотя репродуктивные органы и брюшина берут свое начало из разных путей, мюллеров эпителий, поверхностный эпителий яичников и перитонеальный (целомиче-ский) эпителий тесно взаимосвязаны в своем развитии» [11-16]. Признание поверхностного (перитонеаль-ного) эпителия яичников в качестве одного из вероятных источников злокачественного процесса, обозначаемого как РЯ, позволяет, кроме всего прочего, понять своеобразие таких характерных, патогномоничных клинических синдромов, как асцит, плеврит, обширная диссеминация, гораздо реже встречающихся при других солидных опухолях брюшной полости.
В последние годы зарубежные исследователи высказывают точку зрения о том, что многие типы серозного, эндометриоидного и светлоклеточного первичного РЯ на самом деле развиваются из маточной трубы и эндометрия, первичной мюллеровой системы [29-31]. И этот тезис, бесспорно, будет подхвачен другими исследователями. Все же мы питаем надежду, что в конечном итоге сформируется единое понимание РЯ как заболевания, гистогенетическая зона ответственности которого формируется в диапазоне перитонеальный - мюллеров эпителий. Игнорирование перитонеального компонента ограничивает многие моменты клинического понимания этого заболевания.
ОВУЛЯЦИЯ КАК ФАКТОР РИСКА РАКА ЯИЧНИКОВ
Многолетние и многочисленные эпидемиологические исследования указывают на то, что на частоту РЯ существенно влияет ряд репродуктивных факторов: длительность репродуктивного периода, число доношенных беременностей и длительность лактационного периода [32, 33]. В 1992 г. в исследовании A. Whittemore и соавт. (1992) было отмечено, что с каждой доношенной беременностью риск РЯ снижается на 13-19% [34]. Риск в значительной степени увеличивается при раннем менархе (до 11 лет) и позднем (после 52 лет) наступлении менопаузы, а также позднем (после 35 лет) возрасте первой беременности [35, 36]. Бесплодие является общепринятым фактором риска. В этом плане очень показательны данные Johansson (1981) о частоте ановуляторных и овуляторных циклов в популяции женщин Швеции, для которых характерна высокая заболеваемость РЯ, и популяции женщин одного из регионов Юго-Восточной Азии (Бангладеш) с крайне низкой заболе-
ваемостью этой формой рака. У женщин Швеции менархе в среднем наступает в 12,8 лет, а в Бангладеш - в 17; менопауза - соответственно в 51 и 42 года, при этом длительность репродуктивного периода составляет 38,2 и 25 лет. Среднее число родов - 1,7 и 8, длительность лактации - 4 и 15 мес. Число менструальных циклов, не окончившихся беременностью, в Швеции превышает 400, в Бангладеш -<70. Еще в 1971 г. FuthaLLa была высказана гипотеза о роли овуляции в патогенезе РЯ, в соответствии с которой риск развития спорадического РЯ можно снизить, увеличив количество родов [36, 37], длительность лактации [38], а также при искусственной блокаде овуляции (прием пе-роральных контрацептивных препаратов) [36, 39]. Прием пероральных контрацептивов на протяжении более 5 лет наполовину сокращает частоту РЯ [39-42]. В уже упоминавшемся исследовании А. ШЫйешоге и соавт. (1992) показано, что у бесплодных женщин, получающих препараты, стимулирующие овуляцию, риск развития РЯ повышен в 2,8 раза по сравнению с бесплодными женщинами, не принимавшими таковых [43]. В литературе имеются сведения о целом ряде других факторов, способных увеличить риск развития РЯ (гонадотропины, ряд гормонов) [44-46], однако последующие исследования не подтвердили их этиологической роли [47-50].
Резюмируя эту часть работы, можно с определенной достоверностью отметить, что фактор овуляции, несомненно, несет в себе тень риска в отношении РЯ. Теперь необходимо установить, каким образом овуляция способствует или индуцирует развитие злокачественного процесса.
ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
На сегодняшний день выделяют 4 основных инициируемых воспалением биологических фактора, опосредующих канцерогенез, или 4 основных (ключевых) механизма, посредством которых реализуется связь между канцерогенезом и предшествующим ему хроническим воспалением:
1) повышенный общий уровень мутагенности в очаге хронического воспаления (или мутагенный потенциал воспаления) и обратимые модификации генома в очаге хронического воспаления;
2) усиленное (вследствие воспаления) образование ключевых сигнальных молекул - участников провоспа-лительных сигнальных каскадов;
3) участие в канцерогенезе провоспалительного клеточного микроокружения;
4) формирование пула опухолевых стволовых клеток в результате нарушения нормальных процессов тканевой репарации в очагах хронического воспаления.
Интегрируя фактор воспаления, сопровождающий каждую овуляцию, с целым рядом молекулярно-биологических (высвобождение цитокинов, миграция воспалительных клеток) и тканевых перестроек, можно с определенной достоверностью описать вероятную модель канцерогенеза при спорадическом РЯ. Сегодня уже накоплены многочисленные факты, указывающие на то, что воспаление
и сопутствующие ему изменения предрасполагают клетки поверхностного эпителия к генетическим повреждениям и злокачественной трансформации. Гипотеза подтверждается снижением риска РЯ у женщин, регулярно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, парацетамол) [51, 52]. Главное действующее лицо, повышающее общий уровень мутагенности, - это, безусловно, свободные радикалы - высокореактивные формы кислорода и азота, образуемые макрофагами и другими фагоцитами в очагах хронического воспаления. Помимо того, что свободные радикалы могут прямо или опосредованно (через образование других мутагенных агентов) реагировать с ДНК эпителиальных и стромаль-ных клеток и вызывать различные генетические (мутации) и эпигенетические нарушения ее молекулярной структуры, реактивные свободные радикалы являются первичными низкомолекулярными медиаторами иммунной системы хозяина. Кроме того, они способны нарушать структуру и функциональную активность белков (в частности, важнейшего опухоль-супрессорного белка р53), а также индуцировать перекисное окисление липидов.
Процесс окисления липидов, вызванный действием свободных радикалов, имеет целый ряд негативных для клетки последствий, в частности одним из них является синтез простагландинов - ключевых провоспалитель-ных медиаторных молекул. Этот процесс осуществляется через активацию фермента циклооксигеназы 2-го типа (СОХ-2), которая, согласно современным представлениям, играет важную самостоятельную роль в канцерогенезе.
К числу ключевых сигнальных молекул, опосредующих функциональную связь между воспалением и канцерогенезом, относятся [54, 55]:
1) широкий спектр провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли а (TNFa) и хемокинов;
2) ряд факторов транскрипции, причем основным из них является ядерный фактор транскрипции NF-kB;
3) индуцибельный фермент СОХ-2;
4) индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS);
5) гипоксия-индуцибельный фактор-1а (HIF-1a).
В основе третьего фактора, определяющего переход хронического воспалительного процесса в канцерогенный, лежит предсуществующая двойственная природа функциональной активности привлекаемых в очаг воспаления им-муннокомпетентных и стромальных клеток хозяина, а точнее, продуцируемых ими биологически активных молекул.
Дело в том, что любое воспаление можно рассматривать как биологический процесс, возникающий в ответ на внешнее воздействие (физиологический или патологический стресс), нарушающий внутриклеточный или внутритканевой гомеостаз, интенсивность которого превышает первичные адаптивные способности клетки и всего организма к его устранению и возвращению системы в состояние равновесия. Другими словами, процесс воспаления тесно связан с процессами внутритканевой репарации и реконституции (воссоздания de novo), вовлекающими большое число клеток, окружающих воспалительный очаг. Когда организм не может ликвидировать источник
«нарушения спокойствия», говорят о хронизации процесса воспаления. Считается, что протяженное по времени хроническое воспаление, сопровождающееся устойчивым нарушением привычного клеточного метаболизма, может быть предпосылкой появления различных связанных с воспалением патологических состояний, в том числе опухолевых заболеваний [56].
Провоспалительным стимулом могут быть инфицирующий агент, рана или опухолевый очаг, точнее секре-тируемые опухолевыми клетками и индуцирующие воспалительный ответ факторы роста, цитокины, хемокины, а также другие промоторы опухолевой прогрессии.
Происходящая на самых ранних стадиях воспалительного процесса инфильтрация очага воспаления активированными резидентными макрофагами и тучными клетками хозяина, а позднее привлекаемыми ими многочисленными другими иммунокомпетентными клетками (нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами) должна привести к его разрушению и уничтожению инфицирующего агента. Если индуктором воспалительных сигналов является уже имеющийся опухолевый очаг, итогом всех этих событий должно стать подавление опухолевого роста, а в идеале - полная ликвидация опухоли или ее отторжение. Но в действительности «молекулярное оружие», используемое участвующими в воспалительном ответе клетками, является обоюдно острым мечом. Мигрирующие в очаг иммунные и стромальные клетки, призванные защищать организм от внешнего врага в ходе быстрого воспалительного ответа (острого воспаления) и неминуемо погибнуть в этой борьбе, приобретают способность к длительному интактному существованию. Вследствие этого происходит инициация сначала хронического воспаления, а затем и возникающих на его основе опасных про-лиферативных заболеваний, в том числе опухолевых. Это происходит потому, что многие биологически активные молекулы, продуцируемые стоящими на страже клетками-защитниками, обладают одновременно как антивоспалительными (антимитогенными), так и провоспалительными (митогенными) свойствами. К числу таких молекул относятся, в частности, простагландин Е2 (PGE2), трансформирующий фактор роста в (TGFp), TNFa, а также реактивные свободные радикалы кислорода и азота.
Следует сказать, что подобная пластичность (двойственная функциональная активность), определяющая дифференцированную чувствительность провоспали-тельного клеточного микроокружения к внешним сигналам, заложена в самой его природе и необходима для правильного и своевременного перехода от процессов уничтожения инфицирующего агента на процессы тканевой репарации и ремоделирования. По тем или иным причинам (ослабление иммунитета, хронические соматические заболевания, стресс, плохая экология, наличие опухоли и т.д.) может происходить сбой в системе регуляции воспаления (поломка механизма перехода с провос-палительных на антивоспалительные сигнальные процессы и/или нарушение механизмов апоптоза и фагоцитоза воспалительных клеток in situ). В таких случаях очаг воспаления, постоянно пополняющийся новыми клетками-
защитниками, становится хроническим. Активированные макрофаги и другие иммунокомпетентные клетки продолжают генерировать все новые и новые порции внутриклеточных опухолевых промоторов (факторов роста, цитокинов, реактивных свободных радикалов, факторов транскрипции), которые, помимо всего прочего, могут вызывать различные повреждения молекул ДНК.
И последнее... Большинство современных исследователей, изучающих зарождение процессов малигнизации в тканях репродуктивных органов, считают, что одной из первопричин этого являются нарушения в архитектонике тканей-мишеней, возникающие вследствие хронических воспалительных процессов и репарируемые за счет имеющегося в ткани пула стволовых клеток [57]. Вышепредставленное утверждение о том, что рак возникает из опухолевых клеток с фенотипом стволовых, сегодня поддерживает все больше и больше исследователей. В нормальных условиях такие стволовые клетки, представляющие малую часть эпителия, под влиянием различных ростовых стимулов превращаются в прогениторные клетки с последующей дифференцировкой в зрелые мио-эпителиальные клетки. В условиях длительного тканевого повреждения, развивающегося, в частности, при хрони-
ческом воспалении, стимулируются процессы репарации тканей за счет активного деления стволовых клеток, что значительно повышает вероятность их мутаций, переводящих их в новый статус - статус опухолевых стволовых клеток (ОСК). На фоне длительных репаративных процессов могут образовываться мутантные раковые стволовые клетки, инициирующие процессы канцерогенеза. Овари-альные ОСК отличаются от ОСК других видов рака повышенным уровнем пластичности и мультипотентности, что отражается в широкой вариабельности их молекулярно-генетического портрета для опухолей разных гистотипов, а также внутри одного опухолевого гистотипа у разных пациентов. Кроме того, многие исследователи трактуют РЯ как рак, представленный преимущественно ОСК - до 60-80% (рис. 3), в то время как при других видах рака (молочной, щитовидной или предстательной железы) доля ОСК не превышает 4-5% [58-59].
Еще раз обозначим ключевые звенья, формирующие патогенетические этапы развития РЯ. Начальными пусковыми моментами, безусловно, являются овуляция и сопряженная с ней травма поверхностного эпителия яичника. В результате многократных овуляторных травм поверхностного эпителия формируется очагхроническо-
А
Рис. 3. Пул опухолевых стволовых клеток при раке щитовидной железы (А) и раке яичников (Б). Из: O'Connor M.L., Xiang D., Shigdar S., Macdonald J., Li Y., Wang T., Pu C., Wang Z., Qiao L., Duan W. Cancer stem cells: a contentions hypothesis now moving forward // Cancer Lett. 2014. Vol. 344 (2): 180-7. doi: 10.1016/j.canlet. 2013. 11.012. [Epub 2013, Dec 11]
A
Мезотелий
Мутированные стволовые клетки -патологическая пролиферация
Постнатальные разрастания и гетеротопии
I вариант
Рис. 4. Патогенез и варианты рака яичников
II вариант
го воспаления со всеми вытекающими последствиями. По нашему мнению, ключевой момент, переводящий хронический воспалительный процесс в новое качественное русло, сопряжен с включением в пролиферативный импульс мутагенной стволовой клетки. Этот важный качественный скачок позволяет объяснить очень многое. Гистогенетическая связь поверхностного эпителия яичника (мезотелий) с мезотелием брюшины и плевры формирует единый пролиферативный сигнал, обеспечивая обширное опухолевое поле на самых ранних этапах канцерогенеза - первый вариант (рис. 4). При подобном стечении обстоятельств мы имеем изначально распространенный (Ш-^ стадии) злокачественный процесс. При таком варианте спорадического РЯ, скорее всего, отсутствует классическая этапность в прогрессии (предрак - начальный рак - выраженный рак). Доказательством клонального происхождения подобного варианта РЯ служит сходство между первичным очагом и диссеминированными метастатическими очагами: утрата гетерозиготности, инактивация Х-хромосомы, специфические мутации [60].
Если же точкой наибольшего воздействия в зоне хронического воспаления стали участки гетеротопирован-ного эпителия и сформировался пул опухолевых ство-
ловых клеток из того же гетеротопированного эпителия (в литературе - аденокарцинома мюллерового эпителия), то последующие события развиваются по второму варианту (см. рис. 3).
С точки зрения клинической характеристики особое значение приобретают следующие моменты:
■ значительная часть заболевания формируется по принципу системного процесса;
■ заболевание сопровождается ярко выраженным воспалительным компонентом (асцит);
■ клеточный опухолевый спектр представлен преимущественно ОСК, быстро формирующими резистентность к терапии и способность к быстрому рецидивированию.
Следует сказать, что представленная концепция спорадического РЯ не в состоянии предусмотреть все клиническое многообразие этого заболевания. Это лишь попытка изначально максимально коротко, сузив диапазон многочисленных факторов (генетических, морфологических, этнических, социально-биологических, экзогенных и многих других), обозначить основной скелет событий, попытаться определить наиболее перспективные пути научного поиска и вероятной профилактики РЯ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ашрафян Лев Андреевич - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом раннего канцерогенеза, профилактики, диагностики и комбинированного лечения рака женских репродуктивных органов ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва
Киселев Всеволод Иванович - член-корреспондент РАН, профессор, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник ГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля» РАН, Москва Е-шай: [email protected]
Муйжнек Екатерина Леонидовна - кандидат биологических наук, директор по науке ЗАО «МираксБиоФарма», Москва Е-шай: [email protected]
Алешикова Ольга Ивановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории раннего канцерогенеза, профилактики, диагностики и комбинированного лечения рака женских репродуктивных органов, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва
Герфанова Евгения Викторовна - аспирант ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва
Е-шай: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА_
1. McCluggage W.G. My approach to and thoughts on typing of ovarian carcinomas // J. Clin. Pathol. 2008. Vol. 61. P. 152-163.
2. Shih I.M., Kurman R.J. Ovarian tumorigenesis. A proposed model based on morphological and molecular genetic analysis // Am. J. Pathol. 2004. Vol. 164. P. 1511-1518.
3. Gilks C.B. Subclassifi cation of ovarian surface epithelial tumors based on correlation of histologic and molecular pathologic data // Int. J. Gynecol. Pathol. 2004. Vol. 23. P. 200-205.
4. Soslow R.A. Histologic subtypes of ovarian carcinoma: an overview // Int. J. Gynecol. Pathol. 2008. Vol. 27. P. 161-174.
5. McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis // Pathology. 2011. Vol. 43. P. 420-432.
6. Prat J. Ovarian carcinomas: five distinct diseases with different origins, genetic alterations, and clinicopathological features // Virchows Arch. 2012. Vol. 460. P. 237-249.
7. Kurman R.J., Shih I.M. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-shifting the paradigm // Hum. Pathol. 2011. Vol. 42. P. 918-931.
8. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников. Ленинград: Медгиз, 1954. 324 с.
9. Auersperg N., Wong A.S., Choi K.C. et al. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology and pathology // Endocr. Rev. 2001. Vol. 22. P. 225-228.
10. Noara H. Developmental patterning in the wrong context: The paradox of epithelial ovarian cancers // Cell Cycle. 2005. Vol. 4. P. 1033-1035.
11. Fellay M.F.C.N., Delaloye F.F., Bauer J. Extraovarian Primary Peritoneal Carcinoma. Management of Rare Adult Tumours. Paris : Springer, 2010. P. 279-292.
12. Pentheroudakis G., Pavlidis N. Serous papillary peritoneal carcinoma: unknown primary tumour, ovarian cancer counterpart or a distinct entity? A systematic review // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2010. Vol. 75, N 1. P. 27-42. doi:10.1016/j.critrevonc.2009.10.003.
13. Roh S.Y., Hong S.H., Ko Y.H., Kim T.H. et al. Clinical characteristics of primary peritoneal carcinoma // Cancer Res. Treat. 2007. Vol. 39, N 2. P. 65-68. doi:10.4143/ crt.2007.39.2.65.
14. Auersperg N., Wong A.S., Choi K.C., Kang S.K. et al. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology // Endocr. Rev. 2001. Vol. 22, N 2. P. 255-288. doi:10. 1210/ edrv. 22.2.0422.
15. Lauchlan S.C. The secondary Mullerian system // Obstet. Gynecol. Surv. 1972. Vol. 27, N 3. P. 133-146.
16. Li J., Fadare O., Xiang L., Kong B. et al. Ovarian serous carcinoma: recent concepts on its origin and carcinogenesis // J. Hematol. Oncol. 2012. Vol. 5. P. 8. doi:10.1186/1756-8722-5-8.
17. Walthard M. Zur Aetiologieder Ovarialadenoma. // Ztschr. Geburtsh. Gynak. 1903. Bd 49. S. 233-329.
18. Keller Th. L'activite normale et pathologique de l'epithelium germinatif de l'ovaire adalte // Gynecol. Et Obstet. 1928. Vol. 17. P. 10-39.
19. Максимов А.А. Die hystologishen Vorgange bei der Heilung von Eierstocksverletzungen und die Regenerationsfahigkeit des Eiertockgewebes // Virch. Arch. 1900. S. 160.
20. Дорохов И.И. Мезотелий париетальной брюшины человека и изменения его при некоторых заболеваниях. Л., 1951.
21. Kuhn E., Kurman R.J., Vang R., Sehdev A.S. et al. TP53 mutations in serous tubal intraepithelial carcinoma and concurrent pelvic high-grade serous carcinoma - evidence supporting the clonal relationship of the two lesions // J. Pathol. 2012. Vol. 226, N 3. P. 421-426. doi:10. 1002/ path.3023.
22. Kindelberger D.W., Lee Y., Miron A., Hirsch M.S. et al. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31, N 2. P. 161-169. doi:10.1097/01. pas.0000213335.40358.47.
23. Kindelberger D.W., Lee Y., Miron A. et al. Intraepithelial carcinoma of the fibria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31. P. 161-169.
24. Kowalski L.D., Kanbour A.I., Price F.V. et al. A case-matched molecular comparison of extraovarian versus primary ovarian adenocarcinoma // Cancer. 1997. Vol. 79. P. 1587-1594.
25. Halperin R., Zehavi S., Hadas E. et al. Immunohistochemical comparison of primary peritoneal and primary ovarian serous papillary carcinoma // Int. J. Gynecol. Pathol. 2001. Vol. 20. P. 341-345.
26. Halperin R., Zehavi S., Langer R. et al: Primary peritoneal serous papillary carcinoma: A new epidemiologic trend? A matched-case comparison with ovarian serous papillary cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2001. Vol. 11. P. 403-408.
27. Chen L.M., Yamada S.D., Fu Y.S. et al. Molecular similarities between primary peritoneal and primary ovarian carcinomas // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003. Vol. 13. P. 749-755.
28. Lacy M.Q., Hartmann L.C., Keeney G.L. et al. C- erbB-2 and p53 expression in fallopian tube carcinoma // Cancer. 1995. Vol. 75. P. 2891-2896.
29. Pere H., Tapper J., Seppala M. et al. Genomic alterations in fallopian tube carcinoma: Comparison to serous uterine and ovarian carcinomas reveals similarity suggesting likeness in molecular pathogenesis // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 4274-4276.
30. Kurman R.J., Shih I.M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory // Am. J. Surg. Pathol. 2010. Vol. 34, N 3. P. 433-43. doi:10.1097/ PAS.0b013e3181cf3d79.
31. Li J., Fadare O., Xiang L., Kong B. et al. Ovarian serous carcinoma: recent concepts on its origin and carcinogene-sis // J. Hematol. Oncol. 2012. Vol. 5. P. 8. doi:10.1186/1756-8722-5-8.
32. Cobb L.P., Gaillard S., Wang Y., Shih M. et al. Adenocarcinoma of Mullerian origin: review of pathogenesis, molecular biology, and emerging treatment paradigms // Gynecol. Oncol. Res. Pract. 2015. Vol. 2. P. 1.
33. Runnenbaum I.B., Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer risk // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. Vol. 123. P. 73-79.
34. Nanca P.C., Greenwald P., Chorost S. et al. An epidemiologic case-control study of ovarian cancer and reproductive factors // Am. J. Epidemiol. 1984. Vol. 119. P. 705-713.
35. Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. et al. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US control studies // Am. J. Epidemiol. 1992. Vol. 136. P. 1212-1220.
36. Cooper G.S., Schildkraut J.M., Whittemore A.S. et al. Pregnancy recency and risk of ovarian cancer // Cancer Causes Control. 1999. Vol. 10. P. 397-402.
37. NIH Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment and follow-up // Gynecol. Oncol. 1994. Vol. 55. P. 4-14.
38. Riman T., Persont N.S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1998. Vol. 49, N 6. P. 695-707.
39. Gwinn M.L., Lee N.C., Rhodes P.H. et al. Pregnancy, breast feeding, and oral contraceptives and the risk of epithelial ovarian cancer // J. Clin. Epidemiol. 1990. Vol. 43. P. 559-568.
40. Итон С.Б., Хэтчер Р.А., Коннер М. и др. Рак женских репродуктивных органов в процессе эволюции // Вопр. онкол. 1991. Т. 37. № 9-10. С. 899-907.
41. Vessey M., Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004 // Br. J. Cancer. 2006. Vol. 95. P. 385-389.
42. Risch H.A. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone // J. Natl Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P. 1774-1786.
43. Rosenberg L., Palmer J.R., Zauber A.G. et al. A case-control study of oral contraceptive use and invasive epithelial ovarian cancer // Am. J. Epidemiol. 1994. Vol. 139. P. 654-661.
44. Gaspard U.J., Romus M.A., Gillain D. et al. Plasma hormone levels in women receiving new oral contraceptives containing ethinyl estradiol plus levonorgestrel or desogestrel // Contraception. 1983. Vol. 27. P. 577-590.
45. Brinton L.A., Lamb E.J., Moghissi K.S. et al. Ovarian cancer risk after the use of ovulation stimulating drugs // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103. P. 1194-1203.
46. Wang J., Luo F., Lu J.J. et al. VEGF expression and enhanced production by gonadotropins in ovarian epithelial tumors // Int. J. Cancer. 2002. Vol. 97. P. 163-167.
47. Schiffenbauer Y.S., Meir G., Maoz M. et al. Gonadotropin stimulation of MLS human epithelial ovarian carcinoma cells augments cell adhesion mediated by CD44 and by alpha(v)-integrin // Gynecol. Oncol. 2002. Vol. 84. P. 296-302.
48. Purdie D.M., Bain C.J., Siskind V. Hormon replacement therapy and the risk of epithelial ovarian cancer // Br. J. Cancer. 1999. Vol. 81. P. 559-564.
49. Tashiro H., Katabuchi H., Begum M. et al. Roles of luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor in anchorage-dependent and independent growth in human ovarian surface epithelial cell lines // Cancer Sci. 2003. Vol. 94. P. 953-959.
50. Ji Q., Liu P.I., Chen P.K. et al. Follicle stimulating hormone-induced growth promotion and gene expression profiles on ovarian surface epithelial cells // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 112. P. 803-814.
51. Seeger H., Wallwiener D., Mueck A.O. Is there a protective role of progestogens on the proliferation of human ovarian cancer cells in the presence of growth factors? // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2006. Vol. 27. P. 139-141.
52. Edmondson R.J., Monaghan J.M., Davies B.R. The human ovarian surface epithelium is an androgen responsive tissue // Br. J. Cancer. 2002. Vol. 86. P. 879-885.
53. Altinoz M.A., Korkmaz R. NF-kappaB, macrophage migration inhibitory factor and cyclooxygenaseinhibitions as likely mechanisms behind the acetaminophen- and NSAID-prevention of the ovarian cancer // Neoplasma. 2004. Vol. 51. P. 239-247.
54. Ness R.B., Cottreau C. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer // J. Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91. P. 1459-1467.
55. McNatty K.P., Smith D.M., Makris A. et al. The microenvironment of the human antral follicle: Interrelationships among the steroid levels in antral fluid, the population of granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo and in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. Vol. 49. P. 851-860.
56. Shafer Z.T., Brugge J.S. IL-6 involvement in epitalial cancer // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 117, N 12. P. 3660-3663.
57. Stecca B., Mas C., Altaba A. Interference with HH-GLI signaling inhibits cancer // Trends Mol. Med. 2005. Vol. 11. P. 199-203.
58. Albini A., Tosseti F., Benelli R., Noonan D. Tumor inflammatory angiogenesis and its chemoprevation // Cancer Res. 2005. Vol. 65, N 23. P. 10 637-10 641.
59. Mor G., Yin G., Chefetz I., Yang Y. et al. Ovarian cancer stem cells and inflammation // Cancer Biol. Ther. 2011. Vol. 11, N 8. P. 708-713.
60. O'Connor M.L., Xiang D., Shigdar S., Macdonald J. et al. Cancer stem cells: a contentions hypothesis now moving forward // Cancer Lett. 2014 Mar 28. Vol. 344, N 2. P. 180187. doi: 10.1016/j.canlet. 2013. 11.012.
61. Ovarian Cancers: Evolving Paradigms in Research and Care. 2016. 396 p.
