CC BY
151
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА... 1 95
УДК 618.11-006.6-02:618.12:612.6.05(048.8)
К.И. Жорданиа, Ю.Г. Паяниди, Е.В. Калиничева
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ
ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, Москва
Контактная информация
Жорданиа Кирилл Иосифович, д.м.н. проф., ведущий научный сотрудник онкогинекологического отделения НИИ клинической онкологии
адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(499)324-90-75 e-mail: [email protected]
Статья поступила 28.03.2014, принята к печати 04.04.2014.
Резюме
В обзорной статье рассматривается гипотеза о роли эпителия маточной трубы в этиопатогенезе серозного рака яичников, основанная на морфологических и молекулярно-генетических исследованиях. Традиционно принято считать, что рак яичников развивается из поверхностного эпителия яичника (мезотелия) или так называемых «кист включения». Одним из главных этапов формирования злокачественной опухоли является мета-пластический процесс, приводящий к развитию различных типов опухолей (серозных, эндометриоидных, свет-локлеточных, переходноклеточных, Бреннера), которые морфологически сходны с эпителием маточных труб, матки, желудочно-кишечного тракта, цервикального канала, мочевого пузыря. Сравнительно недавно были получены данные о больных серозным раком яичников с терминальными мутациями БЯСЛ1/2, у которых в фим-бриальных отделах маточных труб были обнаружены серозные внутриэпителиальные карциномы. После профилактической тубовариоэктомии в исследованных тканях яичников у больных с мутациями БЯСЛ1,2, частота поражения карциномой встречалось от 2 до 17 %, причем дисплазия эпителия была обнаружена в 100 % наблюдений именно в фимбриальном отделе маточных труб. Кроме того, у 35-70 % больных уже несемейным «раком яичников» и перитонеальной низкодифференцированной серозной карциномой были обнаружены интраэпите-лиальные карциномы в маточных трубах. Основываясь на полученных данных, можно считать вполне логичным предположение, что эпителий маточной трубы является источником предопухолевых и опухолевых процессов как у женщин, не отягощенных онкологической наследственностью, так и у больных с мутациями БЯСЛ1/2.
Ключевые слова: Опухоли яичников, серозный рак, фаллопиева труба, морфогененез, спорадический и наследственный рак яичников.
K.I. Zhordania, Yu. G. Payanidi, E. V. Kalinicheva
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ
FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
Abstract
In the review article examines the hypothesis about the role of the epithelium of the fallopian tube in the etiopa-thogenesis of serous ovarian cancer, based on morphological and molecular genetic studies. It is traditionally assumed that ovarian cancer develops from the ovarian surface epithelium (mesothelium) or so-called "Inclusion cysts". One of the main stages in the formation of a malignant tumor is the metaplastic process, leading to the development of various types of tumors (serous, endometrioid, clear cell, perehodnokletochnyh, Brenner), which are morphologically similar to the epithelium of the fallopian tubes, uterus, gastrointestinal tract, cervical, bladder. Relatively recently obtained data on patients with serous ovarian cancer with germline mutations BRCA1/2, which in parts of tubal fimbriae were found serous intraepithelial carcinoma. After preventive tubovarioektomii in ovarian tissues examined in patients with mutations in BRCA1,2, the frequency of carcinoma lesions occurred from 2 to 17 % , and epithelial dysplasia was found in 100 % of cases it is in the department of fimbrial fallopian tubes. In addition, 35-70 % of patients have non-family "ovarian cancer" and low-grade serous carcinoma of the peritoneum were found intraepithelial carcinoma in the fallopian tubes. Based on these findings, we can assume a logical assumption that the epithelium of the fallopian tube is the source of preneoplastic and neoplastic processes in women, not burdened heredity of cancer, and patients with mutations in BRCA1/2.
Key words: ovarian tumors,serous cancer, fallopian tube epithelium, aetiopathogenesis.
По данным Международного агентства по изучению рака (1ЛЯС), рак яичников занимает 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости, 5-е место среди причин смерти от всех злокачественных опухолей у женщин и лидирующее место среди онкогинекологических заболеваний. Во всем мире ежегодно у 225,500 женщин диагностируется рак яичников и более 140 000 из них умирают [1; 80]. Онкологам известно, что к столь удручающим показателям приводят отсутствие высокочувствительных методик, позволяющих поста-
вить диагноз на самых ранних стадиях процесса [225; 27-46; 48; 50-67; 76; 92-95]. Как следствие этого - подавляющее количество впервые выявленных запущенных форм, при которых прогноз заболевания крайне неудовлетворителен [79]. Совершенно очевидно, что большим препятствием для ранней диагностики злокачественных опухолей яичника является низкий уровень нашего понимания всех этапов морфогенеза опухолей. Если при раке шейки матки, опухолях наружных половых органов, желудка и кишечника в силу их анатомической
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
доступности можно проследить практически все этапы развития опухоли, то предопухолевые процессы, происходящие в придатках матки, практически неизвестны.
Яичник по разнообразию возникающих в нем опухолей занимает одно из лидирующих мест в онкологии. В отличие от других органов человека в яичнике источником развития опухоли могут служить как минимум несколько компонентов. И это только с учетом основных функций органа: созревания половых клеток и выработки половых гормонов (герминогенные и стромально-клеточные опухоли). Источниками опухолей самых разных гистологических направлений могут также служить ряд рудиментарных образований, сохраняющихся с периода эмбриогенеза. Если же принять во внимание наблюдения, когда в обоих яичниках находят сочетание одновременно нескольких различных морфологических форм опухолей, то представить этиопатогенез и предугадать правильную тактику ведения больных бывает крайне трудно. Все вышесказанное служит доказательством крайней сложности в понимании процессов, происходящих в этом, по-своему уникальном органе.
Рак яичника, как традиционно мы привыкли думать, развивается из поверхностного эпителия яичника (мезотелия) или так называемых «кист включения». Основная масса гиперплазий эпителия, покрывающего яичник, возникает на фоне воспалительных и аутоиммунных процессов, в подавляющем большинстве вызванных овуляцией. Одним из главных этапов формирования злокачественной опухоли является метапластический процесс, приводящий к развитию различных типов опухолей (серозных, эндометриоидных, светлокле-точных, переходноклеточных, Бреннера), которые морфологически сходны с эпителием маточных труб, матки, желудочно-кишечного тракта, церви-кального канала, мочевого пузыря. У уверовавших в это онкологов в течение десятилетий присутствовала стойкая инерция в незыблемости данных постулатов. Вероятно, поэтому успехи лечения и выживаемость пациенток, страдающих раком яичника, несмотря на все усилия в течение прошедших 20-30 лет, не особо впечатляют.
Связь гисто-морфогенеза с патогенезом развития опухолей яичников достаточно противоречива, что объясняется сложностью происходящих процессов, как на поверхности яичника, так и в его строме. Существенная роль в возникновении опухолевого процесса принадлежат патологическому эмбриогенезу и гетеротопиям, о которых в последнее время, к сожалению, мало упоминается в литературе. Еще М.Ф. Глазунов писал, что структура постнатальных эпителиальных разрастаний в области придатков матки отличается крайним разнообразием и до сих пор не до конца ясно, происходят они из единого источника (мезотелия) или таких источников много. В связи с этим «...необходимо считаться с возможностью того, что разница в тонкой структуре и в формах функции эпителиев трубчато-кистозных образований в какой-то части отражает не разный гистогенез отдельных их форм, а разное функциональное состояние одной и той же ткани или тканей, находящихся в ближайшем эмбриогенетическом родстве». По мнению большинства авторов, образующиеся за счет инвагинации мезотелиальные кисты являются источниками части опухолей яичников, но, разумеется, не всех. Поэтому стал вполне понятен значительно возросший интерес онкологов к патологии
граничащих с яичником соседних органов. Поводом для этого послужили сравнительно недавно полученные данные о больных серозным раком яичников с терминальными мутациями BRCA1/2, у которых в фимбриальных отделах маточных труб были обнаружены серозные внутриэпителиальные карциномы [73].
Как известно, у большинства больных (около 80 %) гистологическая форма опухоли представлена серозной аденокарциномой - типичной формой для рака яичников. На основании морфологических, иммуногистохимических и молекулярных данных выделены два варианта канцерогенеза рака яичников - тип I и тип II. Опухоли типа I (около 25 %) представлены высокодифференцированными серозными, эндометриоидными, светлоклеточны-ми, муцинозными карциномами и злокачественными опухолями Бреннера. Эта группа опухолей обычно менее агрессивна, чаще диагностируются на ранних стадиях развития. У них редко встречаются TP53 мутации, но часто - мутации KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A и PPP2R1A. Считается, что опухоли I типа развиваются пошагово, поэтапно - от серозных цистоаде-ном к пограничным опухолям, и только в дальнейшем приобретают злокачественный характер [82; 86]. Опухоли типа II наоборот включают высокозлокачественные агрессивные низкодифференци-рованные серозные, эндометриоидные карциномы, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли (карциносаркомы) и недифференцированные карциномы с высокой частотой мутации ТР53 (80 %), BRCA1/2, характерным диким типом KRAS и выраженной генетической нестабильностью [83]. Считается, что этот вариант опухолей развиваются "de novo" из поверхностного эпителия яичника, инклюзионных кист. Он очень агрессивен, и поэтому основной контингент пациенток - это обычно больные с запущенными стадиями процесса и ранними рецидивами заболевания. Эти два типа опухолей, значительно отличаются друг от друга по своей биологии, молекулярно-генетическими особенностям, клиническому течению, прогнозу и ответу на проводимое лечение, что очень важно как с биологической, так и клинической точек зрения.
Принятая во всем мире гипотеза возникновения рака яичников из эпителиального покрова яичников сформирована на основании исследований только морфологического характера и вызывает ряд контраргументов. Во-первых, предшествующие изменения мезотелия, покрывающего яичник, никогда ранее не обнаруживались. Во-вторых, по последним данным, мезотелий органов малого таза практически не имеет ничего общего с малиг-низированным эпителием при раке яичников, что подтверждается наличием таких молекулярно-генетических маркеров как HOXA и PAX8 в опухолевой ткани, при их полном отсутствии в эпителии здорового яичника. В-третьих, терминальный мезотелий поверхности яичника значительно отличается по многим, особенно по молекулярно-генетическим параметрам, от нормального Мюлле-рова эпителия [70; 72]. И наконец, встречаемые в «кистах включения» секреторные клетки маточной трубы, естественно, никак не могут происходить из мезотелия яичника, даже, несмотря на пластичность и полипотентность последнего, способного достаточно легко дифференцироваться в различные клеточные структуры [68; 78]. Кроме того, морфологически подтвержденный так называемый «рак яичников» может проявиться в брюшной полости у
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
пациенток, которым по тем или иным причинам, не связанным с онкологической патологией, яичники были удалены ранее. И это далеко не единичные наблюдения [69].
Как известно, покрывающий яичник эпителий является продолжением мезотелия органов брюшной полости и эмбриологически значительно отличается от Мюллерова эпителия. С этих позиций подкупает теория, высказанная еще в 1972 г. S.C. Lauchlan, в которой автор предполагает, что кроме основной локализации (шейка матки, матка, фаллопиевы трубы) эпителий, подобный мюллеро-ву ("secondary Müllerian system"), обнаруживается эктопически также и в эпителии яичника, структуре яичника, инклюзионных кистах, параовариальных кистах, эндосальпингозах, эндометриозах, эндоцер-викозах, которые вполне могут стать вероятным источником опухоли [84]. Ключевым моментом теории S.C. Lauchlan является предположение, что все опухоли с фенотипом мюллерова эпителия (серозные, эндометриоидные и мезонефроидные) происходят непосредственно из клеток «вторичной мюллеровской системы» или через этапы метаплазии. Наличие «вторичной мюллеровой системы» объясняет, почему эпителиальные опухоли яичника морфологически идентичны опухолям, свойственным первичной мюллеровой системе, и почему опухоли, которые традиционно классифицируются как овариальные, значительно чаще имеют экстра-овариальное происхождение. Эта, в общем, достаточно простая гипотеза является весомым аргументом против известной теории, согласно которой, рак происходит только из покрывающего яичник эпителия. Правда, автор не объясняет, какие именно факторы способствуют трансформации одной ткани в другую и какова истинная роль метаплазии в этом процессе.
С этой точки зрения необходимо обратить внимание и на весьма неожиданные факты, полученные исследователями в последние годы. Оказалось, что первичная локализация опухоли, которая клинически воспринимается как типичный рак яичников, на самом деле при скрупулезном морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании является производным слизистой фимбри-ального отдела маточных труб [81; 87]. Как говорилось выше, впервые обратили внимание на возможную роль маточной трубы в этиопатогенезе рака яичников у женщин с мутациями генов BRCA1/2. После профилактической тубовариоэкто-мии в исследованных тканях яичников у больных с мутациями BRCA1,2, частота поражения карциномой встречалось от 2 до 17 %, причем дисплазия эпителия была обнаружена в 100% наблюдений именно в фимбриальном отделе маточных труб [96]. При более детальном исследовании оказалось, что первые признаки дисплазий слизистых маточных труб ("dysplastic changes of tubal epitelium") появлялись значительно раньше, чем на поверхности яичников и в инклюзионных кистах. При исследовании J.M. Piek с соавт., были получены результаты, свидетельствующие о том, что у 50 % женщин с этими мутациями, подвергнутых профилактической сальпинго-оофорэктомии, отмечалась ярко выраженная морфологическая близость описываемых дисплазий слизистых маточных труб и серозных низкодифференцированных опухолей яичников [89]. Спустя несколько лет после этого, для многих стали еще одной неожиданностью результаты исследования S. Salvador с соавт., которые показали, что у 35-70 % больных уже несемейным
«раком яичников» и перитонеальной низкодиффе-ренцированной серозной карциномой были обнаружены интраэпителиальные карциномы в маточных трубах [91]. Дальнейшие исследования с использованием FISH реакции подтвердили, что интраэпителиальные карциномы фимбриальных отделов маточных труб могут быть единственными источниками низкодифференцированных опухолей как у пациенток-носительниц мутаций генов BRCA1/2, так и лиц без генетической предрасположенности. Утвердительно ответить на вопрос, являются ли неоплазии фаллопиевых труб первичным источником всего низкодифференцированного серозного рака яичников пока трудно, но значительная часть этих опухолей являются метастазами рака маточных труб в яичниках. Известны немногочисленные наблюдения низкодифференцированных серозных аденокарцином, которые возникли на яичнике из пограничных опухолей «de novo», что, вероятно, требует своего дальнейшего объяснения. Может быть, поэтому и оправдано их название -«опухоли с неясным злокачественным потенциалом» [71].
Нормальный эпителий маточной трубы состоит из двух типов клеток: реснитчатых и секреторных. Возникает вопрос, какие клетки слизистой маточных труб могут подвергаться малигнизации? По всей вероятности источниками первичных ин-траэпителиальных карцином труб, низкодифференцированного рака «яичников» и перитонеального рака являются секреторные клетки, о чем свидетельствует клональность клеток. В этой связи интересна экспериментальная работа, где были использованы маркеры, с помощью которых определялся фенотип секреторных (HMFG2+, LhS28-) и реснитчатых клеток (HMFG2-, LhS28+) in vitro. В культуре тканей клеток эпителия маточной трубы отмечалась экспрессия рецепторов к эстрогену, прогестерону, цитокератинам и клетки представлены были HMFG2+, LhS28 фенотипом, характерным для секреторных клеток эпителия. Кстати, добавление в культуру 17р-эстрогена вызывало резкое смещение баланса в сторону реснитчатых клеток. Эти исследования чрезвычайно интересны: факт влияния гормонов на эпителий маточных труб in vitro можно предположительно связать с уменьшением числа больных раком яичников, длительно принимающих комбинированные противозачаточные препараты. Это в эксперименте. Что же касается морфологических исследований опухолей I типа, то установлено, что начиная с доброкачественных серозных кист, пропорция реснитчатых/секреторных клеток прогрессивно увеличивается в пользу последних, достигая существенной разницы при пограничных и высокодифференцированных злокачественных опухолях.
Для низкодифференцированного рака (тип II) типичным является часто выявляемые мутации р53 во всех тканях. Мутация гена ТР53 наблюдается в 100 % наблюдений этой формы рака, как на начальных этапах развития опухоли, так и при распространенном процессе. Вероятно, последовательность развития этого подтипа опухоли выглядит следующим образом: на первом этапе проявляется генотоксическое воздействие и мутации р53, вызывающие дисплазию эпителия маточной трубы с трансформацией в интаэпителиальную карциному, а затем сразу в серозный низкодифференциро-ванный рак [90]. Таким образом, выявленные дис-плазии маточной трубы являются на самом деле первичным процессом, а опухоль яичников - ее
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
метастазами, а не истинным первичным раком яичников. Т.е. по идее, истинными опухолями яичников могут быть только герминогенные и стромаль-но-клеточные опухоли, а эпителиальные опухоли -маловероятно.
Поскольку фаллопиева труба оказалась чуть ли не главным источником наследственного и спорадического «рака яичников», исследователи вынуждены были пересмотреть укоренившееся мнение о происхождении серозного рака, локализованного в малом тазе. Следует признать, что, во-первых, маточная труба не просто яйцевод, а гораздо более важный орган в силу ее физиологической роли в жизнедеятельности женского организма. Даже такое таинство природы как оплодотворение, происходит именно в этом органе, что говорит об уникальности внутренней среды этой анатомической структуры со своими особенностями иммунной и гормональной систем. Во-вторых, в патогенезе опухолей немаловажная роль принадлежит анатомической близости трубы и такого биологически активного органа как яичник, а также тесное соприкосновение Мюллерова эпителия с мезотелием яичника и брюшины. В-третьих, наиболее чувствительный отдел трубы - фимбриальный - постоянно подвергается различного рода агрессивным воздействиям: от инфекционных до аутоиммунных, участие которых в возникновении спорадического рака вполне вероятно.
С позиций изучения механизмов канцерогенеза рака яичников особо интересно развитие пограничных форм опухоли, как одного из этапов процесса малигнизации. Предполагается, что трансформация доброкачественных кист в пограничную форму опухоли наблюдается у 70-80 % пациенток [26; 75]. Очаги истинной ранней инвазии при серозных пограничных опухолях сходны с вы-сокодифференцированными аденокарциномами, а при папиллярных ее формах гистологическое строение практически идентично. Эти морфологические наблюдения поддерживают модель, согласно которой высокодифференцированная аденокар-цинома эволюционирует из кист включения, проходя стадию пограничной опухоли. I. Ы с соавт. [85] провели большое морфологическое и иммуно-фенотипическое сравнение тканей кист включения, поверхностного эпителия яичников, серозных опухолей (цистоаденом, пограничных и высокодиффе-ренцированных карцином) и эпителия фимбриаль-ного отдела маточных труб. По утверждению исследователей, подавляющее большинство нормального поверхностного эпителия яичника фенотипи-чески идентично мезотелию брюшины (калрети-нин+/тубулин-/РАХ8-), а очаги клеток трубного фенотипа (калретинин-/тубулин+/РАХ8 +) на поверхности яичника встречаются очень редко - около 4 %. Но, уже сам этот факт показывает, что эпителий трубы при регургитации способен имплантироваться на поверхности яичника и микроскопически имитировать терминальный мезотелий яичника. Эти данные вполне согласуются с теорией эндо-сальпингоза [74; 77].
Не менее интересные для клиницистов результаты были получены при молекулярно-генетическом исследовании низкодифференциро-ванных серозных опухолей яичников. Эти новообразования проявляют исключительно высокую степень генетических нарушений. Мутации генов ТР53 в отличие от высокодифференцированных опухолей встречались в подавляющем числе опухолей, достигая 96 %. При этом, интенсивное ок-
рашивание р53 было одинаковым при «раке яичников» и интраэпителиальных карциномах слизистых маточных труб. Вероятно, ТР53 является самым ранним признаком, предшествующим образованию низкодифференцированной серозной аденокарци-номы маточной трубы. Необходимо отметить, что признаки мутаций р53 встречаются с одинаковой частотой и у носителей мутаций БЯСЛ, и у пациенток с ненаследственной опухолевой патологией. Это предполагает, что мутации ТР53 необходимы в генезе низкодифференцированной опухоли, но недостаточны для запуска процесса малигнизации. Как известно, женщины с мутациями БЯСЛ1/2 имеют повышенный риск заболевания раком яичников, который колеблется от 30 до 70 %. Во многих исследованиях была обнаружена потеря гетеро-зиготности БЯСЛ на ранних стадиях серозного «рака яичников», интраэпителиальной карциномы маточной трубы, и даже в некоторых случаях эпителиальных «кист включения» в яичниках у пациенток, оперированных с профилактической целью. Последнее говорит, что потеря функции БЯСЛ также является ранним признаком в генезе низкодифференцированной серозной аденокарциномы [88].
Суммируя все вышесказанное, можно прийти к выводу, что, вероятно, существуют два варианта развития так называемого серозного рака «яичников». Первый, когда слущивающийся из маточной трубы Мюллеров эпителий имплантируется на поверхности яичника в виде очагов эндо-сальпингоза, эндометриоза и «кист включения», из которых вначале возникают доброкачественные, пограничные, высокодифференцированные, а в случае мутации ТР53 - низкодифференцированные опухоли яичников (10 %). Этот же эпителий может быть и причиной возникновения опухоли брюшинного покрова. Интересной особенностью этих опухолей является распространение незлокачественных клеток задолго до формирования злокачественного процесса. Первое поколение - это клетки, представленные однослойным эпителием цистоаденом, обнаруживаются в виде имплантатов по брюшине в 8,4 % наблюдений. При пограничных кистозно-солидных опухолях диссеминация регистрируется уже в 52 %, а при папиллярных формах опухоли достигает 81 %! На следующем этапе развития опухоли - раке, распространенность еще выше - более 96,9 % [49]. Второй путь подразумевает имплантирование уже малигнизированного эпителия фимбриального отдела маточной трубы, когда опухолевые клетки активно инвазируют в подлежащую строму яичника или брюшины. В подобных случаях отмечается значительная агрессивность и распространенность процесса, но что примечательно - при минимальных, практически незримых очагах первичной опухоли в трубе.
Основываясь на полученных данных, можно считать вполне логичным предположение, что эпителий маточной трубы является источником предо-пухолевых и опухолевых процессов как у женщин, не отягощенных онкологической наследственностью, так и у больных с мутациями БЯСЛ1/2. Эпидемиологические исследования показали, что перевязка маточных труб и профилактическая аднексэк-томия у пациенток с отягощенной наследственностью кардинально снижает число больных раком яичников на 70 % и 97 % [47] соответственно, то есть такая тактика абсолютно оправдана. Наши познания в патогенезе серозного рака малого таза нельзя назвать удовлетворительными, впрочем, как и современные методы ранней диагностики и осо-
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
бенно лечения. Поэтому с позиций клиницистов может возникнуть вполне резонное предложение: при аргументированном согласовании с пациенткой профилактически удалять маточные трубы во время стандартных гинекологических операций (миомы матки, кисты яичников и т.д.) можно считать целесообразным направлением в профилактике серозного, наиболее частого и агрессивного рака органов малого таза. Позволит ли эта процедура снизить число злокачественных опухолей яични-
Литература
1.
ков, возникших на фоне спорадических мутаций, а заодно и недиагностированных терминальных? По всей вероятности, да.
Хотя приведенные в статье факты участия эпителия маточной трубы в развитии рака яичников, безусловно, интригующие и основаны на клинических, патологических и молекулярно-генетических доказательствах, но все же для подтверждения этой гипотезы еще потребуются перспективные разносторонние исследования.
Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы // Онкогинеко-логия. - 2012. - № 1. - С. 18-23.
2. Амиросланов А.Т., Мурадов Х.К., Велиева А.Г.Г. Влияние эндокринно-клеточного компонента на течение и прогноз гормонопродуцирующего рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 51-4.
3. Антонов М.В., Сабиров А.Х., Сабиров Т.М. и др. Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 47-52
4. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 127-30.
5. Барышников А.Ю., Голубцова Н.В., Бурова О. С. и др. Экспрессия антигена CD44 у больных метастатической меланомой кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 1720.
6. Березов Т. Т., Овчинникова Л.К., Кузнецова О.М. и др. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 95-9.
7. Беришвили А.И., Тупицын H.H., Лактионов К.П. и др. Особенности микрометастазирования отечно-инфильтративной формы РМЖ в костный мозг // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. -Т. 10, № 3. - С. 109-12.
8. Блохин Д.Ю., Власенкова Н.К., Герасимова Г.К. и др. Поиск молекулярных механизмов обеспечения множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 10.
9. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигналов и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. -
2011. - Т. 10, № 4. - С. 81-8.
10. Борисенко Е.И., Кочетова О.В., Шапошникова И.В., Потапов Ю.П. Статус HER2 рака желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 67.
11. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии // Успехи современной биологии.
- 1994. - Т. 114, № 6. - С. 741.
12. Бражник К.И., Барышникова М.А., Сокололва З.А. и др. Новые направления в исследовании и ранней диагностики рака с применением детекционных систем на основе флшюоресцентных нанокристалов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 11-24.
12. Вартанян A.A., Григорьева И.Н., Домбровский B.C. и др. Блокирование NOTCH- сигнального пути стабилизирует васкулогенную мимикрию при меланоме // Российский биотерапевтический журнал. -
2012. - Т. 11, № 2. - С. 3-7.
13. Варшавский Л.В., Алясова A.B., Барышников А.Ю., Новиков В.В. Мембранная и растворимые формы CD50(ICAM-3)-aHTHreHa при раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. -2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-7.
14. Гене Г.П., Моисннва Н.И., Стромская Т.П. и др. Внутриклеточная локализация белка YB-1 и химиотерапия опухолей молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. -С. 77-84.
15. Герштейн Е.С., Щербаков A.M., Платова A.M. и др. Содержание и ДНК-связывающая активность ядерного транскрипционного фактора NF-KB в опухолях больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 85-8.
16. Голенков А.К., Митина Т.А., Новиков В.В. и др. Клиническое значение растворимых молекул адгезии (sCD50-ICAM-3), апоптоза (sCD95) и sHLA I класса при лимфопролиферативных заболеваниях // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 60-4.
17. Голубцова Н.В., Степанова Е.В., Бармашов A.B. и др. Определение специфических противоопухолевых антител у больных диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 25-8.
18. Голубцова Н.В., Михайлова И.Н., Новиков В.В. и др. Изменение сывороточного содержания растворимых молекул HLA I класса, антигена CD8 и растворимых комплексов HLA-1/CD8 у больных диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии // Российский биотерапевтический журнал.
- 2010. - Т. 9, № 3. - С. 41-5.
19. Голубцова Н.В., Михайлова И.Н., Новиков В.В. и др. Прогностическое значение сывороточного уровня растворимых молекул HLA I класса и антигена CD8 у боьных диссеминированной меланомой // 2010. - Т. 9, № 4. - С. 103-6.
20. Голубцова Н.В., Бармашов А.Е., Бурова О.С. и др. Изменение сывороточного содержания раствори-
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
мого антигена CD44 у больных меланомой // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 73.
21. Григорьева И.Н., Харатешвили Т.К., Барышников А.Ю. Васкулогенная мимикрия: альтернативный механизм кровоснабжения опухоли? // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 25-30.
22. Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют CD95-3aBHCHMbrä сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
23. Давиденко И. С. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 87-99.
24. Дементьева Е.И., Рубина А.Ю., Дарий Е.Л. и др. Применение белковых микрочипов для количественного определения опухолеассоциированных маркеров // Доклады Академии наук. - 2004. - Т. 395, № 4. - С. 542-7.
25. Жорданиа К.И., Хохлова C.B. Ранний рак яичников. Наш взгляд на проблему // Онкогинекология. -2012. - № 1. - С. 51-8.
26. Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и др. Экспрессия маркеров апоптоза (р53, BCL-
2, BAX) и их прогностическре значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С.45-9.
27. Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и др. Прогностическое значение экспрессии белка Ki-67 в ткани опухоли больных раком яичников I - II стадий // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 31-5.
28. Карпенко Т.А., Бураковский А.И., Ястребова A.A., Тишкевич М.Н. Иммуноферментный анализ эпи-дермального фактоа роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 93.
29. Катунина А.И., Герштейн Е.С., Ермилова В.Д. и др. Содержание матриксных металлопротеиназ 2; 7 и 9 в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 89-92.
30. Клан Н.К, Пронина Т.А., Акиньшина Л.П., Решетникова В.В. Ядерный фактор каппа В (NF-KB) в качестве мишени для действия природных противоопухолевых соединений // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 3-8.
31. Коломийцева A.A., Степанова Е.В., Гагарин И.М. и др. Влияние молекулярно-биологических маркеров на эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста у больных распространенным немелкоклеточным раком легкого // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 9-12.
32. Кондратова В.Н., Ботезату И.В., Шелепов В.П., Лихтенштейн A.B. Внеклеточные нуклеиновые кислоты как маркеры опухолевого роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, №
3. - С. 3-10.
33. Коровушкин К.А., Бабаев A.A., Котельницкая Т.В. и др. Роль структурно-функциональных форм растворимых дифференцировочных антигенов молекул в дифференциальной диагностике миомы матки и рака эндометрия // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 2. - С. 53-7.
34. Короленкова Л.И., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза, как факторы прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 11-6.
35. Костылева О.И., Масляев A.B., Крюк Ю.В. и др. Рак молочной желехы и инсулиноподобные факторв роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 79-84.
36. Кузнецов С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.А. и др. Использование иммуноферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндотелиальных клетках // Медицинская иммунология. -1999. - Т. 1, № 5. - С. 71-4.
37. Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Зорькин В.Г. и др. Особенности маркеров Ki-67, PCNA, p53 и активности неоангиогенеза в прогнозе рака желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 117-22.
38. Мамаева М.Е., Алясова A.B., Новиков В.В. Сывороточное содержание растворимых молекул HLA-1 класса и HLA-DR у больных миомами // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 108.
39. Мамаева М.Е., Алясова A.B., Новиков В.В. Содержание растворимого CD95 антигена в сыворотке крови больных раком тела матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 108.
40. Новиков В.В., Бурова О.С., Королев В.В. и др. Сывороточный уровень растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы при меланоме// Российский биотерапевтический журнал. -2004. - Т. 3, № 2. - С. 6.
41. Новиков Д.В., Шумилова C.B., Алясова A.B. и др. Особенности экспрессии генов дифференцировочных молекул в клетках опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 116.
42. Новиков В.В., Евсегнеева И.В., Караулов В.А., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 100-5.
43. Новиков В.В., Караулов A.B., Барышников А.Ю. и др. Особенности структурного пула растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы // Молекулярная медицина. - 2009. - №4. -С. 27-33.
44. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов В.А. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. - 2007. - № 4. - С. 249-54.
45. Новиков В.В., Караулов A.B., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
иммунной системы. - М.: МИА, 2008. - 256 с.
46. Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Селъчук В.Ю. и др. Гормональная контрацепция и рак: за и против // Онкогинекология. - 2012. - № 3. - С. 10-6.
47. Пегое Р.Г., Алясова А.В., Новиков В.В. и др. Содержание растворимых форм молекул HLA-1 класса в сыворотке крови больных раком легкого // Клиническая лаборатогная диагностика. - 2009. - № 2. -С. 38-9.
48. Прокопенко П.Г., Борисенко С.А., Полторанина B.C. и др. Опухоли яичников: особенности эволюции, распространения, диагностики и профилактики // Опухоли женской репродуктивной системы. -2011. - № 1. - С. 63-9.
49. Сабиров А.Х., Федоров Н.М., Шайн А.А и др. Подходы к превентивной маммологии железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, №1. - С. 95-100.
50. Семенов Н.Н., Степанова Е.В., Личеницер М.Р. Значение экспрессии интегринов А , паратиреоидно-го гормона, рецепторов к ПТПГ и остеопонтина в развитии метастазов в кости при раке молочной железы и почки // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 37-41.
51. Синкина Т.В., Петрова В.Д., Лазарев А.Ф. Современные представления о факторах риска рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 88-94.
52. Сирота В.Б., Муравлева Л.Б., Понаморева О.А. и др. Биохимические поккзатели и тезиографическая картина плазмы крови больных местнораспространенным раком молочной железы на фоне лечения араглобином // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 129.
53. Соколова Т.М., Соколова З.А., Рубцова М.А., Барышников А.Ю. Экспрессия интерферонзависимых и апоптотических генов в клетках карциномы простаты DU145: влияние препаратов интерферонов и их индукторов двуспиральных РНК // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. -С. 53-6.
54. Соколов Д.Е., Кузнецов С.А., Котов А.Ю. и др. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукции хемокина IL-8 эндотелиальными клетками // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 25-33.
55. Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека // Успехи современной биологии. - Т. 120, № 6. - С. 599.
56. Степанова Е.В., Файнштейн И.А. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при аденокар-циномах поджелудочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 91-4.
57. Сытенкова КВ., Поспелова Н.И., Поддубная И.В., Любченко Л.Н. Клинические особенности различных вариантов при наследственном и спорадическом раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 3-12.
58. Творогова К.Д., Шумилова С.В., Новиков Д.В. и др. Экспрессия гена ICAM-1 человека в клетках лим-фом // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 132.
59. Уткин О.В., Сахарное Н.А., Преснякова Н.Б. и др. Экспрессия CD95/Fas в клетках крови при раке толстой кишки // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 23-9.
60. Филюшкина И.Ю., Голубцова Н.В., Новиков В.В. и др. Изменение сывороточного содержания растворимых лейкоцитарных антигенов у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 23-6.
61. Филюшкина И.Ю., Голубцова Н.В., Новиков В.В. и Эр. Динамика сывороточных уровней растворимых антигенов HLAI, CD18, CD54 и растворимых комплексов CD8-HLA I и CD18-CD54 у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 138.
62. Хромова Н.В., Копнин П.Б., Степанов Е.В., Копнин Б.П. Влияние подавления синтеза VEGF- С в клетках рака легкого и ободочной кишки человека на их рост, миграционную ангиогенную активность // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 21-6.
63. Шахназаров Н.А., Сабиров А.Х., Сироткина С.М. Роль эпидермального фактора роста и его рецептора в канцерогенезе: молекулярные механизмы их действия // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 91-8.
64. Шаназаров Н.А., Сабиров А.Х., Синяков А.Г. и др. Значимость молекулярно-генетических маркеров в лечении больных раком желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 91-4.
65. Шуканова Н.А., Козловская Н.А., Мартынова Е.В. и др. Использование первичной культуры ткани молочной железы для прогнозирования неоадъювантной полихимиотерапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 142.
66. Шумилова С.В., Новиков Д.В., Барышников А.Ю., Новиков В.В. Экспрессия генов системы «инт-нрлейкин-2 + его рецептор» в клетках линий молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 143.
67. Auersperg N., Wong A.S., Choi K.C. et al. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology // Endocr Rev. - 2001. - 22. - P. 255-88.
68. Bhuyan P., Mahapatra S., Sethy S. et al. Extraovarian primary peritoneal papillary serous carcinoma // Arch Gynecol Obstet. - 2010. - 281. - P. 561-4.
69. Bowen N.J, Logani S., Dickerson E.B. et al. Emerging roles for PAX8 in ovarian cancer and endosalpingeal development // GynecolOncol. - 2007. - 104. - P. 331-7.
70. Carlson J.W., Miron A., Jarboe E.A. et al. Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and serous cancer prevention // J Clin.Oncol. - 2008. - 26. - P. 4160-5.
71. Cheng W., Liu J., Yoshida H. et al. Line ageinfidelity of epithelial ovarian cancers is controlled by HOX genes that specify regional identity in the reproductive tract // Nat Med. - 2005. - 11. - P. 531-7.
72. Colgan T.J., Murphy J., Cole D.E. et al. Occult carcinoma in prophylactic oophorectomy specimens: prevalence and association with BRCA germline mutation status // Am J Surg Pathol. - 2001. - 25. - P. 1283-9.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
101
102 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЭТИОЛОГИИ СЕРОЗНОГО РАКА...
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86. 87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
Crum C.P. Intercepting pelvic cancer in the distal fallopian tube: theories and realities // Mol Oncol. - 2009. - 3. - P. 165-70.
Dehari R., Kurman R.J., Logani S. et al. The Development of High-grade Serous Carcinoma From Atypical Proliferative (Borderline) Serous Tumors and Low-grade Micropapillary Serous Carcinoma: A Morphologic and Molecular Genetic Analysis // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - 31. - P. 1007-12.
Dementieva E.I., Rubina A.Yu., Darie S. et al. Protein microchipe in quantitative assays for tumour markers // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2004. - 395(1-6). - P. 88-92.
Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial tumours // Lancet Oncol. - 2008. - 9. - P. 1191-7. Fleming J.S., Beaugie C.R., Haviv I. et al. Incessant ovulation, inflammation and epithelial ovarian carcinogenesis: revisiting old hypotheses // Mol Cell Endocrinol. - 2006. - 247. - P. 4-21. Jemal A., Siegel R., WardE. et al .Cancer statistics, 2008 // CA Cancer J Clin. - 2008. - 58. - P. 71-96. Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. Global cancer statistics CA // Cancer J Clin. - 2011. - 61. - P. 69-90. Kindelberger D. W., Lee Y., Miron A. et al. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: evidence for a causal relationship // Am J Surg Pathol. - 2007. - 31. - P. 161-9. Korner M., Burckhardt E., Mazzucchelli L. Different proportions of aneusomic cells in ovarian inclusion cysts associated with serous borderline tumours and serous highgrade carcinomas support different pathogenetic pathways // J Pathol. - 2005. - 207. - P. 20-6.
Kurman R.J., Shih Ie M. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-shifting the paradigm // HumPathol. - 2011. - 42. - P.918-31.
Lauchlan S.C. The secondary Mullerian system // Obstet Gynecol Surv. - 1972. - 27. - P. 133-46.
Li J., Abushahin N., Pang S. et al. Tubal origin of 'ovarian' low-grade serous carcinoma // Mod Pathol. -
2011. - 24(1). - P. 488-99.
Malpica A., Deavers M.T., Lu K. et al. Grading ovarian serous carcinoma using a two-tier system // Am J Surg Pathol. - 2004. - 28. - P. 496-504.
Medeiros F., Muto M.G., Lee Y. et al. The tubal fimbria is a preferred site for early adenocarcinoma in women with familial ovarian cancer syndrome // Am J SurgPathol. - 2006. - 30. - P. 230-6. Norquist B.M., Garcia R.L., Allison K.H. et al. The molecular pathogenesis of hereditary ovarian carci-noma:alterations in the tubal epithelium of women with BRCA1 and BRCA2 mutations // Cancer. - 2010. -116(5). - P. 261-71.
PiekM., van Diest P.J., Zweemer R.P. et al. Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to developing ovarian cancer // J Pathol. - 2001. - 195. - P. 451-6. Salani R., Kurman R.J., Giuntoli R. 2nd et al. Assessment of TP53 mutation using purified tissue samples of ovarian serous carcinomas reveals a higher mutation rate than previously reported and does not correlate with drug resistance // Int J Gynecol Cancer. - 2008. - 18. - P. 487-91.
Salvador S., Rempel A., Soslow R.A. et al. Chromosomal instability in fallopian tube precurs or lesions of serous carcinoma and frequent monoclonality of synchronous ovarian and fallopian tube mucosal serous carcinoma // Gynecol Oncol. - 2008. - 110. - P. 408-17.
Vartanian A.A., Burova O.S., Stepanova E.V. et al. The involement of apoptosis in melanoma vasculogenic mimicry // Melanoma Research. - 2007. - 11(1). - P. 1-8.
Vartanian A.A., Stepanova E. V., Grigorjeva I. et al. VEGFR1 and PKCa signaling control melanoma vasculogenic mimicry in a VGFR2 kinasa-idependent manner // Melanoma Resorch. - 2011. - 21(2). - P. 91-8. Vartanian A.A., Stepanova E. V., Grigorieva I.et al. Melanoma vasculogenic mimicry capillary-like structure formation depends on integrin and calcium signaling // Microcirculation. - 2011. - 18(5). - P. 390-9. Vartanian A.A., Stepanova E. V., Gutorov S. V. et al. Prognostic significance of periodic acid-schiff-positive patterns in clear cell renal carcinoma // The Canadian Journal of Urology. - 2009. - 16(4). - P. 4726-32. Zweemer R.P., van Diest P.J., Verheijen R.H. et al. Molecular evidence linking primary cancer of the fallopian tube to BRCA1 germline mutations // GynecolOncol. - 2000. - 76. - P. 45-50.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
