CC BY
902
Радиохирургия с применением пучков протонов при болезни Иценко—Кушинга: гормональный мониторинг отдаленных результатов
Д.б.н., г.н.с. Г.С. КОЛЕСНИКОВА, проф., зав.лаб. Н.П. ГОНЧАРОВ,
к.м.н., зав.отд. М.Л. ЖИМИРИКИНА, к.м.н. О.В. МАНЧЕНКО1, к.м.н., в.н.с. С.Д. АРАПОВА, д.м.н., зав.отд. Л.Я. РОЖИНСКАЯ, проф., г.н.с. Е.И. МАРОВА
Radiosurgery with the use of protons beams in patients with Cushing's disease: hormonal monitoring of delayed results
G.S. KOLESNIKOVA, N.P. GONCHAROV, M.L. ZHIMIRIKINA, O.V. MANCHENKO, S.D. ARAPOVA, L.YA. ROZHINSKAYA, E.I. MAROVA
Эндокринологический научный центр, Москва
Статья посвящена анализу отдаленных результатов лечения пациентов c болезнью Иценко—Кушинга (БИК) с помощью облучения гипофиза протоновым пучком. Ретроспективно проанализированы результаты гормонального анализа 197 больных (161 женщина и 36 мужчин, в возрасте от 17 до 54 лет ) с верифицированной БИК, которым проведена протоно-терапия в ЭНЦ. Длительность наблюдения — от 1 года до 24 лет. После протонотерапии пациенты обследовались через полгода, затем ежегодно в течение 5 лет, после этого — по мере обращения в клинику ЭНЦ. Исследовали содержание в периферической крови тропных гормонов (АКТГ, СТГ, пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ), а также гормонов периферических желез (кортизола, эстрадиола, тестостерона, свободного тироксина) и уровень свободного кортизола в суточной моче. Содержание АКТГ и кортизола измеряли 2 раза в сутки: в 8 ч утра и 23 ч ночи с целью исследования характера суточной динамики секреции этих гормонов. Полная ремиссия основного заболевания, зарегистрированная по количественным гормональным параметрам, наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов через 1,5 года (0,5; 3 года), ремиссия без последующего снижения тропных функций гипофиза — у 43 (21,8%). Сочетание побочных реакций облучения (гипопитуитаризм) в разных вариантах отмечено у 100 (50,1%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%). Были выявлены следующие нарушения гормональной функции гипофиза и периферических желез: надпочечни-ковая недостаточность — у 58 (29,7%) больных, вторичный гипотиреоз — у 66 (33,8%), гипогонадизм — у 93 (47,4%), гиперпролактинемия — у 72 (36,7%). Согласно полученным данным, в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность (2,5 года; 0,5; 12,0 лет), затем регистрируется повышение уровня пролактина и снижение уровня гона-дотропинов — соответственно 3,0 года (1,0; 7,2 года) и 3,0 года (0,8; 11,8 года); в последнюю очередь развивается вторичный гипотиреоз (5,0 лет; 1,3; 12,3 года). Биохимический гормональный мониторинг наряду с оценкой клинического статуса пациента является необходимой и чрезвычайно важной составляющей в динамическом наблюдении за больными БИК в течение длительного (пожизненного) времени для своевременного выявления признаков гипопитуитаризма и назначения соответствующей терапии.
Ключевые слова: болезнь Иценко—Кушинга, аденома гипофиза, кортикотропинома, ралиохирургия, протонотерапия, гипопитуитаризм, вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность, вторичный гипогонадизм, вторичный гипотиреоз.
The present paper deals with late results of the treatment of patients with Cushing's disease by proton beam irradiation of the pituitary gland. Retrospective analysis included results of hormonal assays in 197 patients (161 women and 36 men) with verified Cushing's disease who had undergone proton therapy at the Endocrinological Research Centre. The age of the patients prior to irradiation varied from 17 to 54 years (mean 29±12.1). Duration of the follow up period ranged from 1 to 24 years. Each patient was first examined 6 month after irradiation, then annually for 5 years, and thereafter during episodic visits to the clinic of Endocrinological Research Centre. Trophic hormones (ACTH, GH, prolactin, LH, FSH, TSH) as well as cortisol, estradiol, testosterone, and free thyroxin were determined in peripheral blood; in addition, free cortisol was measured in daily urine. ACTH and cortisol were measured twice daily (at 8 a.m. and 11 p.m.) to characterize diurnal dynamics of these hormones. Complete remission of the primary disease was documented based on the results of hormonal assays in 164 (83.6%) patients 0.5—3 (mean 1.5±1.8) years after irradiation; remission without subsequent impairment of the pituitary trophic activity was achieved in 43 (21.8%) patients. Different combinations of post-treatment side effects (hypopituitarism) were recorded in 100 (50.1%) patients while 54 (27.4%) others had only one function affected by radiation. The following disorders of hormonal function of the pituitary and peripheral glands developed: adrenal insufficiency in 58 (29.7%) patients, secondary hypothyroidism in 66 (22.8%), hypogonadism in 93 (47.4%), and hyperprolactinemia in 72 (36.7%). Adrenal insufficiency was the first adverse event to develop after proton therapy (within 0.5-12.0, mean 2.5±2.3, years). It was followed by elevation of prolactin levels and decrease of gonadotropins (within 1.0—7.2, mean 3.0±2.9, years and 0.8-11.8, mean 3.0±3.1, years respectively). Secondary hypothyroidism was the last to develop (within 1.3—12.3, mean 5.0±3.2, years after treatment). It is concluded that biochemical monitoring hormonal changes coupled to the evaluation of the patient's clinical conditions is a very important component of long-term (throughout the lifespan) dynamic observation of patients with Cushing's disease necessary for the timely detection of manifestations of hypopituitarism and initiation of relevant treatment..
Key words: Cushing's disease, pituitary adenoma, corticotropinoma, radiosurgery, proton therapy, hypopituitarism, secondary chronic adrenal insufficiency, secondary hypogonadism, secondary hypothyroidism.
© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2010
'e-mail: [email protected]
Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое заболевание, развивающееся вследствие гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и нарастающей гиперпродукции кортизола корковым веществом надпочечника. В большинстве случаев у больных обнаруживается аденома передней доли гипофиза — кортикотропинома. Выбор тактики лечения (радиохирургические, хирургические, медикаментозные и их комбинация) определяется степенью тяжести заболевания и его длительностью.
В течение последних 30 лет в Эндокринологическом научном центре успешно проводили облучение гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных частиц высоких энергий — протонами (доза облучения не менее 45—60 Гр). Пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц. По сравнению с другими методами радиотерапии протонотерапия имеет некоторые преимущества: возможность локального облучения большой дозой, отсутствие повреждения окружающей ткани, однократный сеанс облучения в случае ремиссии, а в ее отсутствие — возможность повторного облучения гипофиза. Однако как и при любом воздействии на гипофиз сохраняется риск развития гипопитуитаризма.
Цель настоящего исследования — ретроспективная оценка влияния протонового пучка при лечении больных БИК на функцию клеток аденогипофиза и периферических желез-мишеней.
Материал и методы
Проанализированы результаты гормонального анализа 197 больных (161 женщина и 36 мужчин) с верифицированной БИК, которым была проведена протонотерапия в Эндокринологическом научном центре. Медиана возраста больных до облучения составляла 30,0 лет (18,0; 46,0 лет), длительность наблюдения — от 1 года до 24 лет. Примерно у 50% больных, по данным магнитно-резонансной томографии, была выявлена аденома гипофиза, у остальных — лишь диффузная неоднородность структуры аденогипофиза или нормальная его структура без признаков очаговых изменений. Поскольку уровни секреции гормонов статистически значимо не различались в этих группах [1], все пациенты до облучения объединены в одну группу.
После протонотерапии пациенты обследовались через полгода, затем ежегодно в течение 5 лет, а после этого — по мере обращения в клинику ЭНЦ.
В контрольную группу вошли 60 практически здоровых людей (30 мужчин и 30 женщин), сопоставимых по возрасту с группой больных (до облучения).
Исследовали содержание в периферической крови тропных гормонов (АКТГ, соматотропного гормона — СТГ, пролактина, лютеинизирующего
гормона — ЛГ, фолликулостимулирующего гормона — ФСГ, тиреотропного гормона — ТТГ), а также гормонов периферических желез (кортизола, эстра-диола, тестостерона, свободного тироксина) и уровень свободного кортизола в суточной моче. Содержание АКТГ и кортизола измеряли 2 раза в сутки: в 8 ч утра и 23 ч ночи с целью исследования характера суточной динамики секреции этих гормонов.
Определение гормонов проводили с помощью современных методов иммуноанализа: автоматизированная система Architect — ТТГ и свободный Т4; автоматизированная система Vitros ECi — ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол и свободный кортизол; автоматизированная система Elecsys 2010 — АКТГ, кортизол; автоматизированная система Liason — СТГ.
Для анализа данных были выбраны только те показатели определения гормонов, которые получены с помощью указанных методов. Эти методы используются в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ с 1998 г. Результаты, полученные другими методами, не вошли в статистическую обработку. Критерии нормальных показателей были определены согласно принятым в лаборатории референсным значениям.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной программы Statistica (Statsoft Inc., 1999). Данные представлены в виде медианы с указанием процентильного интервала (10-й процентиль; 90-й процентиль). Значимость различий между гормональными показателями в контрольной группе и в группе больных оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различие в показателях считали достоверным при р<0,05.
Результаты
Полная ремиссия основного заболевания, зарегистрированная по количественным гормональным параметрам, наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов через 1,5 года (0,5; 3,0 года). У 55 (27,9%) больных ремиссия наступала менее чем через 1 год после облучения, у 35 (17,7%) — менее чем через 1,5 года.
У 43 (21,8%) пациентов вследствие тяжести заболевания до протонотерапии была проведена односторонняя адреналэктомия.
Рецидив заболевания зарегистрирован у 22 (11,2%) больных через 6,0 лет (1,0—10,0 года), у 15 из них проведено повторное облучение протоно-вым пучком. Ремиссия не наступала у 11 ( 5,6%) человек — вероятно, небольшой срок наблюдения (менее 2,5 лет) исключил возможность наблюдать ремиссию у этих пациентов. Возраст больных представлен в табл. 1.
Ремиссия без последующего снижения тропных функций гипофиза наблюдалась у 43 (21,8%) пациентов. У остальных были выявлены следующие
Таблица 1. Возраст пациентов с болезнью Иценко—Кушинга, годы*
Срок после облучения Пол Все больные Моложе 50 лет Старше 50 лет
До лечения м 30,0 (18,6;43,8) — —
ж 30,0 (18,0; 46,0) — —
Менее 6 мес м 35,0 (19,8; 43,5) 35,0 (19,8; 43,5) —
ж 28,0 (21,0; 45,6) 28,0 (21,0; 45,6) —
Менее 1 года м 32,0 (19,0; 50,5) 29,0 (19; 38,8) 54,5
ж 30,0 (20,4; 48,2) 30,0 (18; 38,8) 55,0 (51,4; 59,8)
Менее 5 лет м 33,0 (24,6; 46,4) 32,0 (23,4; 44,0) 55,0
ж 33,0 (23,6; 50,0) 32,0 (22,5,0; 47,0) 58,0 (55,0; 61,8)
Менее 10 лет м 36,0 (19,4; 49,2) 33,0 (19,1; 41,0) 56,0
ж 40,0 (27,6; 60,0) 36,0 (27,8; 44,2) 58,0 (51,0; 64,2)
Менее 15 лет м 42,0 (41,5; 48,5) 42,0 (41,5; 48,5) —
ж 45,0 (31,6; 56,0) 41,0 (29,6; 47,0) 55,0 (51,8; 66,2)
20 лет и более м 44,0 37,0 52,0
ж 52,5 (49,1; 61,5) 47,0 (38,4; 48,2) 55,5 (51,0; 62,0)
Примечание. * — здесь и в табл. 2—5: данные представлены в виде медианы (10-й и 90-й процентиль).
Таблица 2. Суточный ритм кортизола и АКТГ в крови и содержание свободного кортизола в суточной моче при болезни Иценко— Кушинга до лечения
Показатель Группа Число 8.00 23.00 Количество за сутки
Кортизол, нмоль/л Контрольная 60 358 (271; 430) 88,0 (50; 143)
Пациенты с сохраненным 31 837 (590; 1214) 394 (168; 690)
ритмом р<0,001 р<0,001
Пациенты с нарушенным 120 872 (403,8; 1263,8) 777 (440,8; 1354,6)
ритмом р<0,001 р<0,001
АКТГ, пг/мл Контрольная 60 19,3 (17,5; 24,5) 6,9 (4,6; 8,3)
Пациенты с сохраненным 31 80,8 (23,2; 156,7) 53,6 (8,0; 80,1)
ритмом р<0,001 р<0,001
Пациенты с нарушенным 120 85,7 (13,4; 29,9) 77,0 (33,9; 137,8)
ритмом р<0,001 р<0,001
Свободный корти- Контрольная 60 210 (165; 274)
зол, нмоль/сут БИК 151 1214(441;8500)
р<0,001
Примечание. Здесь и в табл. 3—5:р — для различий между показателями в контрольной и основной группе.
нарушения гормональной функции гипофиза и периферических желез: надпочечниковая недостаточность у 58 (29,7%), вторичный гипотиреоз — у 66 (33,8%), гипогонадизм — у 93 (47,4%), гиперпролак-тинемия — у 72 (36,7%).
Сочетание этих побочных реакций облучения в разных вариантах наблюдалось у 100 (50,1%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%).
У пациентов с удаленным одним надпочечником частота нарушений была значительно выше, чем у остальных — до 42—51%.
По нашим данным, в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность — 2,5 года (0,5; 12,0 лет), затем регистрируется повышение уровня пролактина и снижение уровня гонадотропинов соответственно 3,0 года (1,0; 7,2 года) и 3,0 (0,8; 11,8 года); в последнюю очередь развивается вторичный гипотиреоз 5,0 лет (1,3; 12,3 года).
Гипофизарно-надпочечниковая система. До начала лечения, как и следовало ожидать, суточный ритм кортизола и АКТГ был нарушен у 80% больных, тогда как количественные параметры и уро-
вень свободного кортизола в моче были достоверно выше нормы у всех больных (табл. 2).
Спустя 6—18 мес после протонотерапии восстанавливался нормальный суточный ритм корти-зола и АКТГ и снижался абсолютный уровень этих гормонов в крови (р=0,227 и р=0,404 соответственно по сравнению с контрольной группой здоровых лиц). Нормализовался также уровень экскреции свободного кортизола с мочой, который является интегральным показателем функции коркового вещества надпочечников (р=0,325 по сравнению с контрольной группой) (рис. 1).
В отсутствие положительного эффекта протоно-терапии или при наступлении рецидива заболевания концентрация названных гормонов оставалась повышенной (для кортизола р<0,001, для АКТГ р<0,001, для свободного кортизола р=0,001).
Развитие надпочечниковой недостаточности сопровождается постепенным и значительным снижением уровня кортизола в плазме и суточной экскреции свободного кортизола с мочой (для кортизола р<0,001, для АКТГ р=0,009, для свободного кортизола р<0,001). Надпочечниковая недостаточность
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
■§1200 §1000
I 800 | 600
I 400
о 200 0
Л.
контроль без добмес до 1 года до 5 лег до 10 лет до 15 лаг до 20 лег лечения
■ 8-00 □ 23-00
| 150
100
* 50 <
А
^ ^ ^Н ^
контроль без добмес до 1 года до5лет до 10лет до 15лет до20лет лечения
18-00 □ 23-00
-й 2000
§
X 1600
8 1200
о ЯОО
Л
Я 400
ю
й о 0
контроль без добмес 1 год 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет лечения
Рис. 1. Содержание кортизола (а) и АКТГ (б) утром и вечером в сыворотке крови и суточная экскреция свободного кортизола с мочой (в) у больных в стадии ремиссии.
Здесь и на рис. 2, 4: данные представлены в виде медианы.
протекала с субклиническими проявлениями и хорошо компенсировалась малыми дозами глюкокор-тикоидов (рис. 2).
Репродуктивная система. По гормональным критериям нарушение репродуктивной функции выражалось в снижении уровней гонадотропинов и половых стероидов в крови у отдельных больных, тогда как секреция пролактина оставалась нормальной (табл. 3). Следует отметить, что гормональные параметры больных старше 50 лет (для мужчин) и в стадии менопаузы (для женщин) были исключены при анализе полученных данных (см. табл. 1).
Снижение уровня гонадотропинов (как ЛГ, так и ФСГ) наблюдалось у 17% всех больных. У 90% мужчин регистрировалось снижение уровня тестостерона. У 35% женщин отмечено либо снижение содержания эстрадиола, либо повышение уровня тестостерона.
После протонотерапии сниженный уровень ЛГ и ФСГ сохранялся у 10,1% всех больных (как мужчин — 1,4 ЕД/л для ЛГ и 1,6 ЕД/л для ФСГ, так и женщин — 1,2 ЕД/л для ЛГ и 1,6 ЕД/л для ФСГ). Вместе с тем у 37,3% больных с нормальным уровнем гона-дотропинов до лечения наблюдалось значительное снижение содержания ЛГ и ФСГ в разные сроки после протонотерапии (по сравнению с контрольным уровнем р<0,001) (рис. 3).
Секреция тестостерона начинала восстанавливаться у большинства мужчин уже через 6 мес и возрастала до 16,4 (12,6; 19,1) нмоль/л (р=0,661), тогда как снижение повышенного уровня тестостерона у женщин наступало значительно позднее — через 3—5 лет и достигало 0,9 (0,3; 1,6) нмоль/л (р=0,214) (рис. 4).
Секреция эстрадиола не изменялась у мужчин после протонотерапии и оставалась на уровне, свойственном здоровым мужчинам (р=0,726). У большинства облученных женщин восстанавливался нормальный менструальный цикл, а уровень эстра-диола был в пределах нормы (р=0,159).
Протонотерапия в 36,7% случаев приводит к повышению секреции пролактина (р<0,001), очевидно, вследствие снижения продукции дофамина (рис. 5). У женщин повышение уровня пролактина наблюдалось уже через 1 год после облучения. У мужчин состояние гиперпролактинемии наступало несколько позже — через 4 года (медиана 4,7 года). Всего у 5 (2,5%) больных регистрировалось снижение уровня пролактина.
Гипофизарно-тиреоидная система. До начала лечения у большинства пациентов функция гипофизарно-тиреоидной системы была в пределах нормы, за исключением единичных больных, у которых наблюдались различные нарушения функции
1400
1200
й 1000
Е I 800
§ 600
4ПП
£ 200
контроль без до 6 мес до 1 года до 5 лет до 10 лет до 15 лет до 20 лет лечения
■ 8-00 □ 23-00
140
С 120
2
"С 100
с
80
1* 60
< 40
20
0
Л]
контроль без до 6 мес до 1 года до 5 лег до 10 лет до 15 лет до 20 лет лечения
■ 8-00 □ 23-00
■3 2000 §
\ 1600 I 1200
1 800 з
1 400 & 0
контроль без 5 лет 10 лет 15 лег 20 лег
лечения
Рис. 2. Содержание кортизола (а) и АКТГ (б) утром и вечером в сыворотке крови и суточная экскреция свободного кортизола с мочой (в) у больных после развития надпочечниковой недостаточности.
Таблица 3. Содержание гонадотропинов, пролактина и половых стероидов в крови у пациентов с болезнью Иценко—Кушинга до лечения
Показатель Группа Число больных (м/ж) Мужчины Женщины
ЛГ, ЕД/л Контрольная 30/30 3,3 (2,4; 4,4) 4,6 (3,5; 7,1)
Пациенты с нормальным уровнем 19/90 3,6 (2,2; 5,8) р=0,911 5,7 (2,2; 13,5) р=0,322
Пациенты со сниженным уровнем 4/18 1,4 (0,7; 1,9) р=0,009 0,9 (0,14; 1,6) р<0,001
ФСГ, ЕД/л Контрольная 30/30 4,6 (3,7; 6,4) 5,6 (3,9; 6,7)
Пациенты с нормальным уровнем 19/90 5,6 (4,5; 6,1) р=0,627 3,9 (2,8; 7,0) р=0,008
Пациенты со сниженным уровнем 4/18 0,9±0,8 (0,5; 2,2) р=0,006501 1,3±0,6 (0,5; 2,1) р=0,000508
Эстрадиол (пмоль/л) Контрольная 30/30 63,0±24,5 (41; 75) 273,0±155,0 (202; 459)
Пациенты с нормальным уровнем 15/65 58,0 (24,2; 259,2) р=0,298 313 (186,5; 415,5) р=0,079
Пациенты со сниженным уровнем —/35 — 86,5 (46,0; 143,5) Р<0,001
Тестостерон, нмоль/л Контрольная 30/30 16,6 (14,7; 19,1) 1,3 (0,9; 1,6)
Пациенты с нормальным уровнем 2/50 17,0 1,9 (0,7; 2,3) р=0,214
Пациенты со сниженным уровнем 22/— 4,0 (2,8; 8,9) р<0,001 —
Пациенты с повышенным уровнем —/28 — 3,7 (2,9; 3,9) ^<0,001
Пролактин, мЕД/л Контрольная 30/30 278 (193; 292) 335,0 (257; 435)
БИК 23/110 288 (119; 442) р=0,202 344 (175; 562) р=0,887
этой системы (табл. 4). Согласно представленным данным, даже при нормальном функциональном состоянии системы содержание ТТГ и свободного Т4 направлено к нижней границе нормы, принятой в лаборатории гормонального анализа.
После облучения гипофиза протоновым пучком у 19,2% пациентов функциональная активность данной системы сохранялась на исходном уровне. В разные сроки после протонотерапии у 33,8% пациентов наблюдался вторичный гипотиреоз, про-
Рис. 3. Изменение содержания лютеинизируюшего гормона (ЛГ) и фолликулостимулируюшего гормона (ФСГ) у больных после облучения.
А — сохранение сниженного уровня гонадотропинов; Б — снижение уровня гонадотропинов ниже нормы; В — сохранение нормального уровня гонадотропинов.
являющийся снижением уровня свободного Т4 при нормальном уровне ТТГ (табл. 5).
Соматотропная функция. До лечения и в разные сроки после облучения содержание СТГ находилось на нижней границе нормы, что свидетельствует о некоторой недостаточности СТГ (р=0,045) (рис. 6).
Обсуждение
Цель радиохирургии у пациентов с БИК — воздействие на клетки кортикотропиномы, которые в гиперактивном состоянии более чувствительны к радиации, чем нормальные клетки гипофиза [2]. Однако все типы радиации приводят к повреждению в разной степени не только опухолевой, но и окружающей нормальной ткани, что и вызывает потерю той или иной функции гипофиза [3].
Эффективность радиационного лечения оценивается, как правило, по нескольким биохимическим критериям: абсолютный уровень и суточная динамика содержания АКТГ и кортизола в плазме крови и экскреция свободного кортизола в суточной моче [4, 5]. Наиболее частое осложнение радиохирургии — развитие гипопитуитаризма [2, 5, 6], который при использовании различных видов радиации наблюдается у 56—76% больных [7, 8]. Это связано с дегенеративно-дистрофическими постлучевыми процессами, возникающими в ткани гипофиза с течением времени.
Через 1 год после протонотерапии у больных отмечается уменьшение объема гипофиза [9], в дальнейшем — его постепенное уплощение, уменьшение
Уровень тестостерона у мужчин
Uli
контроль без 0,5 года 1 год 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет
Уровень тестостерона у женщин
.in
контроль без 0,5 года 1 год 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет
Рис. 4. Содержание тестостерона в сыворотке крови больных мужчин (а) и женщин (б).
1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
Пролактин у женщин
контроль без 0,5 гсща 1 год лечения
5 лет 10 лет 15 лет норма □ повышение
20 лет
1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
Пролактин у мужчин
1 I I I
контроль без 0,5 года 1 год 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет лечения ■ норма □ повышение
Рис. 5. Содержание пролактина в сыворотке крови у больных женщин (а) и мужчин (б).
Таблица 4. Содержание ТТГ и свободного Т4 у пациентов до лечения
Состояние гипофизарно-тиреоидной системы ТТГ, мЕД/л Св.Т4, пмоль/л %
Контроль Нормальное Субклинический гипотиреоз Субклинический гипертиреоз 1,3 (0,8; 2,6) 0,8 (0,24; 2,3) р=0,031 4,2 (3,7; 7,5) р<0,001 0,15 (0,7; 0,2) р=0,001 14,4 (12,54; 16,5) 12,8 (10,4; 15,5) р=0,053 8,4 (5,8; 9,1) р<0,001 20,6 (19,2; 36,8) р<0,001 86,2 7,5 6,3
Таблица 5. Содержание ТТГ и свободного Т4 у пациентов в разные сроки после протонотерапии
Сроки после облучения Состояние гипофизарно-тиреоидной системы
нормальное вторичный гипотиреоз
ТТГ, мЕд/л Св.Т4, пмоль/л ТТГ, мЕд/л Св.Т4, пмоль/л %
До 6 мес До 1 года До 5 лет До 10 лет До 15 лет 20 лет и более 1,2 (0,5; 2,9) р=0,640 1,5 (0,26; 3,5) р=0,512 1,2 (0,5—2,5) р=0,978 1,4 (0,6; 2,3) р=0,946 1,7 (0,7; 2,9) р=0,232 1,4 (0,9; 2,1) р=0,715 12,8 (10,6; 15,3) р=0,032 12,3 (10,3; 15,8) р<0,001 11.8 (10,1—15,2) р<0,001 12,6 (10,9; 15,0) р=р<0,001 11.9 (10,4; 15,8) р<0,001 11,8 (10,4; 15,1) р<0,001 2,3 (2,2; 2,8) р=0,493 2,2 (1,1; 4,3) р=0,648 1.7 (0,5—4,1) р=0,979 1.8 (0,9; 3,4) р=0,662 2,1 (1,0; 7,8) р=0,364 1,6 (1,3; 3,3) р=0,730 7,9 (7,8; 9,3) р=0,019 8,9 (8,0; 9,8) р<0,001 8,2 (6,0; 9,9) р<0,001 8.6 (6,7; 8,9) р<0,001 8.7 (8,2; 9,4) р<0,001 8,7 (4,7; 9,4) р<0,001 2.5 6,1 10,7 5,4 5.6 3,6
объема железы с образованием «пустого турецкого седла». В результате снижается функциональная активность клеток гипофиза вследствие различных причин: лучевая атрофия клеточных элементов, образование мелких очагов субкапсульного некроза,
склерозирование сосудов и формирование некротической кисты.
После лучевого воздействия снижается секреция дофамина в результате нарушения стебля гипофиза, состоящего из системы портальных сосудов, и пони-
-е- -о-
контроль без 6 мес 1 год 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет лечения
Рис. 6. Содержание соматотропного гормона (СТГ) в сыворотке крови у больных. Верхняя и нижняя границы столбиков обозначают 10-й и 90-й процентили.
* — медиана.
жается гипоталамический контроль аденогипофиза, что приводит не только к гиперпролактинемиии, но и недостаточности синтеза тропных гормонов гипофиза. Из-за медленной постлучевой инволюции гипофиза проявления побочных эффектов могут быть сначала скрытыми, иметь субклинический характер течения и проявляться через 3—5 лет.
По данным разных авторов [10, 11], максимальный срок наблюдения пролеченных больных БИК составлял от 2 лет до 21 года. К 10 годам образуется вторичный гипотиреоз у 35% больных, гипогона-дизм — у 22% и хроническая надпочечниковая недостаточность — у 22%. Кроме того, снижается ответ СТГ на функциональную пробу с инсулином. При этом снижение основных симптомов БИК наблюдается от 56 до 85% облученных больных.
Однако небольшая выборка больных (от 11 до 49 человек) не позволила авторам сделать более точные и адекватные выводы о частоте выпадений различных функций гипофиза.
По нашим данным, у 78,1% пациентов в разные сроки после облучения наблюдалось снижение гипофизарной функции, причем сочетание этих осложнений в разных вариантах наблюдалось у 100
(50,7%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%).
При этом в первую очередь развивается надпо-чечниковая недостаточность, затем наблюдается повышение уровня пролактина и снижение содержания гонадотропинов и в последнюю очередь — вторичный гипотиреоз.
Ремиссия основного заболевания по гормональным параметрам наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов, что совпадает с данными литературы [4, 10].
Выводы
1. Радиохирургия с помощью протонового пучка является адекватным методом лечения больных БИК, в результате которого в 83,6% случаев наблюдается выздоровление.
2. Биохимический гормональный мониторинг наряду с оценкой клинического статуса пациента — необходимая и чрезвычайно важная составляющая в динамическом наблюдении за больными БИК для своевременного выявления признаков гипопитуи-таризма и назначения соответствующей терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Манченко О.В. Отдаленные результаты радиохирургического лечения с использованием протонного пучка пациентов с болезнью Иценко—Кушинга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2006.
2. Colin P., Delemer B., Nakib I. et al. Neurochirurgie 2002;48:2— 3:285—293.
3. Vance M.L. Pituitary 2009;12:1:11 — 14.
4. Hentschel S.J., McCutcheon I.E. Neurosurg Focus 2004;16:4:E5.
5. Petit J.H., Biller B.M., Yock. T.I. еt al. J Clin Endocrin Metab 2008;93:2:393—399.
6. Vladyka V., Liscak R., Simonova G. et al. Cas Lek Cesk 2000; 139:24:757—766.
7. Becker G., Kocher M., Kortmann R.D. et al. Strahlenther Onkol 2002;178:4:173—186.
8. Minniti G., Osti M., Jaffain-Rea M.L. et al. J Neurooncol 2007; 84:1:79—84.
9. Кирпатовская Л.Е. Нейроэндокринология. Клинические очерки. Под ред. Е.И. Маровой. Ярославль: ДИА-пресс 1999;485—505.
10. Tsang R.W., Brierley J.D., Panzarella T. et al. Radiotther Oncol 1996;41:1:45—53.
11. Degerblad M., Brismar K., Rähn T., Thoren M. J Int Med 2003; 253:4:454—462.
