CC BY
303
медицинскии
совет №1-22010
Р.А.МАНУШАРОВА, профессор, д.м.н., Д.И.ЧЕРКЕЗОВ, к.м.н., кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО, Москва
Диагностика и лечение
БОЛЕЗНИ ИЦЕНКО—КУШИНГА
Тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным поражением гипоталамической и гипофизарной области, приводящей к повышенной продукции
АКТГ гипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников, является болезнь Иценко-Кушинга. Данное заболевание в 1912 г. впервые описал американский врач Кушинг, а 1924 г. — русский невропатолог Иценко. Эпидемиологическое исследование болезни свидетельствует о сравнительно небольшой распространенности: на 1 млн населения регистрируется 1—2 вновь выявленных больных в 1 год.
Наиболее часто заболевание встречается у женщин среднего возраста, хотя иногда развивается у лиц после 50 лет, а также у детей.
Болезнь Иценко—Кушинга в большинстве случаев связана с гиперсекрецией АКТГ гипофизом. Кортико-тропиномы — аденомы передней доли гипофиза, характеризующиеся небольшими размерами (микроаденомы), располагающиеся внутри турецкого седла, обнаруживаются у 85% больных. Также существует синдром Иценко-Кушинга, при котором гиперкор-тицизм обусловлен опухолью надпочечников (доброкачественной или злокачественной) или двусторонней микроузелковой гиперплазией коры надпочечников.
При опухолях АПУД-системы, которые продуцируют КРГ, АКТГ и АКТГ-подобные вещества, стимулирующие кору надпочечников и приводящие к увеличению скорости секреции кортикостероидов, а в конечном итоге — к развитию гиперкортицизма, тоже развивается клиническая картина болезни Иценко— Кушинга. Этот синдром называется АКТГ-эктопиро-ванным синдромом. Установлено, что данный синдром развивается при опухолях легких, поджелудочной железы, тимуса, щитовидной, предстательной, околощитовидных желез, мозгового слоя надпочечников, яичек, яичников, различных участков желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, болезнь Иценко—Кушинга, кор-тикостерома, АКТГ-эктопированный синдром вызываются эндогенной гиперпродукцией кортикос-тероидов.
В последнее время для лечения различных заболеваний широко применяли глюкокортикоиды, причем в значительных или умеренных дозах в течение длительного времени. При этом в зависимости от дозы и длительности приема данных препаратов развиваются полные или неполные формы экзогенного гипер-кортицизма.
Помимо этих двух форм существует так называемый функциональный гиперкортицизм, сопровожда-
ющийся различными патологическими состояниями: сахарным диабетом, ожирением, нейро-обменно-эн-докринным синдромом, пубертатно-юношеским дис-питуитаризмом и т.д.).
Н КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА
1. Эндогенный гиперкортицизм:
■ болезнь Иценко—Кушинга — гипоталамо-гипофи-зарного генеза, опухоль гипофиза;
■ опухоль коры надпочечников: кортикостерома, кортикобластома;
■ юношеская дисплазия коры — заболевание первич-но-надпочечникового генеза;
■ АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников и др., секретирующие КРГ, АКТГ или подобные соединения.
2. Экзогенный гиперкортицизм: длительный прием кортикостероидов — ятрогенный синдром Ицен-ко—Кушинга.
3. Функциональный гиперкортицизм: нейро-об-менно-эндокринный синдром, ожирение, сахарный диабет, пубертатно-юношеский диспитуитаризм, алкоголизм, заболевания печени, беременность.
Н ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее вермя этиология болезни Иценко— Кушинга точно не установлена. Заболевание часто развивается у женщин в возрасте от 30 до 40 лет, причем в 30—50% случаев после осложненной беременности, родов и абортов. Опухоли гипофиза — корти-котропиномы, характеризующиеся небольшими размерами (менее 10 мм в диаметре), т.е. микроаденомы, располагающиеся интраселлярно, являются причиной заболевания у 90% больных. У 10% больных встречаются макроаденомы гипофиза, гиперплазия передней доли гипофиза, в некоторых случаях имеется «пустое» турецкое седло, крайне редко изменения в
пги медицинский
МС совет №1-2 2010
турецком седле не удается выявить даже при проведении КТ или МРТ.
В связи с тем, что постоянная стимуляция коры надпочечников повышенной продукцией АКТГ приводит к увеличению гиперплазии надпочечников, повышенная продукция кортизола при болезни Ицен-ко—Кушинга не приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом. На фоне гиперплазии надпочечников иногда обнаруживаются вторичные аденомы надпочечников небольших размеров (диаметром 1—2 см). Повышением секреции пролактина и снижением продукции СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ часто сопровождается повышение продукции АКТГ. Если заболевание проявляется в детском возрасте, сниженные уровни СТГ вызывают замедление роста. У женщин снижение уровня ЛГ, ФСГ и повышение продукции тестостерона сопровождаются нарушением менструального цикла и фер-тильности, а у мужчин снижение секреции тестостерона часто приводит к эректильной дисфункции.
Аномальная чувствительность гипофиза к гипота-ламическим факторам играет важную роль в онкоге-незе АКТГ-продуцирующих опухолей передней доли гипофиза.
Клинические проявления заболевания связаны с гиперфункцией коры надпочечников, обусловленные повышением функционального состояния коры надпочечников, к которым приводит автономная секреция АКТГ опухолью гипофиза.
При АКТГ-зависимой форме болезни наблюдается повышение активности всех трех зон коры надпочечников:
■ пучковой — повышение секреции кортикосте-роидов;
■ клубочковой — альдостерона;
■ сетчатой — усиление синтеза ДГЭС, тестостерона.
При этом помимо повышения функционального состояния отмечается гиперплазия коры надпочечников.
Секреция кортикотропина и других тропных гормонов гипофиза нарушается при аденоме передней доли гипофиза, продуцирующей АКТГ (кортикотро-пиномах):
а) отмечается снижение соматотропной функции гипофиза. Проведение стимулирующих проб с инсули-новой гипогликемией, аргинином, L — ДОПА показывают снижение функциональных резервов СТГ при болезни Иценко—Кушинга;
б) снижается тиреотропная функция гипофиза, а также секреция ЛГ и ФСГ;
в) в ряде случаев повышается секреция пролактина.
Снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижение или нормальное содержание лютеинизирующего гормона при нормальной и повышенной концентрации АКТГ, пролактина, высоком уровне кортизола, тестостерона, прогестерона и отсутствии цикличности в секреции эстрадиола, на-
рушении соотношения ЛГ/ ФСГ в сторону увеличения лютропина является характерной особенностью гормональных взаимоотношений у женщин в активной стадии болезни Иценко—Кушинга. У подавляющего большинства больных при таком соотношении гормонов отмечается нарушение менструального цикла в виде гипоменструального синдрома (олигоамено-рея, ановуляция) и бесплодие. В активной стадии болезни при высоких уровнях тестостерона плазмы крови отмечается низкий уровень ГСПС, о чем свидетельствуют данные, полученные в ходе исследования в крови уровня свободного тестостерона посредством исследования глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). С учетом этих данных можно сделать вывод о возможной связи симптомов вирилизации не только с повышенным содержанием в крови андрогенов, но и со снижением ГСПС плазмы. Выраженная андрогенизация у больных с болезнью Ицен-ко—Кушинга обусловлена низкими значениями ГСПС, сопровождающимися повышением уровня свободных андрогенов (Р.А.Манушарова, 1988).
Повышение уровня гормона более чем у половины больных, а кортизола — у подавляющего большинства пациентов было выявлено при проведении исследования содержания кортикотропина (АКТГ) в плазме крови. Базальные уровни кортизола оказались в пределах нормы лишь у некоторых больных, но при определении концентрации гормона в вечерние часы она оказалась повышенной, что свидетельствует об увеличении его среднесуточной продукции.
При болезни Иценко—Кушинга нарушены суточные ритмы секреции кортикотропина и кортизола. У больных данным заболеванием отсутствует физиологический пик секреции указанных гормонов в утренние часы и наблюдается их минимальная продукция в вечерние часы (Р.А.Манушарова,1988).
В ходе исследования функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне пробы с ЛГ-РГ было установлено, что у 12 женщин нагрузка гонадотропин-рилизинг гормоном привела к небольшому увеличению концентрации ЛГ (до 200% от исходного), у 6 больных отмечалась реакция, значительно превышавшая контрольную (до 744% от исходного уровня). Таким образом, степень повышения содержания гонадотропных гормонов в ответ на внутривенное введение стандартной дозы ЛГ-РГ при болезни Иценко—Кушинга была различной. Базальное содержание ЛГ у этих больных достоверно не отличалось от его значений в контрольной группе. У некоторых больных ЛГ-РГ не влиял на уровень ЛГ. У последних базальная концентрация ЛГ была самой низкой по сравнению с его уровнем у контрольной группы.
При изучении влияния ЛГ-РГ на содержание ФСГ можно выделить 2 типа кривых. Для первого типа характерен небольшой подъем (до 200%) уровня гормо-
медицинскии
совет №1-22010
на в ответ на введение ЛГ-РГ. При втором типе кривая содержания ФСГ в течение первых 30 минут исследования повторяла нормальную, а в дальнейшем носила плоский характер. Базальная концентрация ФСГ у больных обеих подгрупп была статистически достоверно снижена по сравнению со здоровыми лицами.
Таким образом, у женщин при болезни Иценко— Кушинга неоднородны сдвиги в гонадотропном звене системы гипоталамус-гипофиз. Возможно, указанное звено поражается на двух уровнях — гипоталамичес-ком и гипофизарном. Выраженность гипофизарной недостаточности может проявляться как в полном истощении его функциональных резервов, так и в их значительном уменьшении.
У женщин при болезни Иценко—Кушинга гиперпродукция прогестерона и тестостерона, содержание которых нормализуется только после тотальной ад-реналэктомии, является одним из закономерных гормональных сдвигов. Применение адренокортикобло-каторов снижает уровень этих гормонов, но не нормализует их полностью. Таким образом, источником биосинтеза чрезмерных количеств прогестерона и тестостерона при болезни Иценко—Кушинга является кора надпочечников. Данное предположение подтверждено в ходе исследования уровня тестостерона, прогестерона и эстрадиола в пробах крови из различных регионов сосудистого русла. У 27 женщин со среднетяжелой и тяжелой формами болезни Ицен-ко—Кушинга изучали состояние продукции половых стероидов и кортизола, по данным определения уровня гормонов в периферической крови и в пробах крови, взятой при селективной ангиографии из над-почечниковых и яичниковых вен (Р.А.Манушарова, 1988). Полученные данные свидетельствуют, что средние уровни прогестерона и тестостерона в крови, оттекающей из надпочечников, были в 2,5 раза выше, чем на периферии. Следовательно, обязательным условием восстановления репродуктивной функции у этих больных является успешное подавление их повышенной активности хирургическими или консервативными методами лечения.
У женщин при болезни Иценко—Кушинга происходит повышение образования кортизола, тестостерона и прогестерона надпочечниками при снижении уровня ГСПС, что обусловлено нарушением деятельности гипоталамуса, выражающемся в избыточной продукции кортиколиберина и приводящим к гиперпродукции кортикотропина гипофизом. У некоторых больных увеличение количества андрогенов можно объяснить стимулирующим влиянием повышенного уровня пролактина на секрецию дегидроэпиандрос-терона в коре надпочечников (Н.М.Побединский и со-авт., 1981; Уварова Е.В., Болдырева Н.В., 2007). Гиперсекреция андрогенов приводит к снижению ГСПС и повышению содержания свободного тестостерона. Центры гипоталамуса, регулирующие секрецию гипофи-
зарных гонадотропинов, угнетают избыточные уровни кортизола, свободного тестостерона и прогестерона надпочечникового происхождения. При легкой гипофункции гипоталамических ядер, возможно, нарушается циклическое выделение гонадотропин-ри-лизинг гормона, приводящее к снижению уровня циклической секреции ЛГ и ФСГ. При более выраженной гипоталамической недостаточности и дефиците гонадолиберина, которые сопровождаются значительными сдвигами в функциональном состоянии яичников и клинически проявляются аменореей, происходит снижение тонической секреции лютропина и фоллитропина, а также их циклического выброса.
Эти предположения подтверждает тот факт, что у женщин при болезни Иценко—Кушинга наблюдается неоднородная реакция лютропина и фоллитропина плазмы крови на внутривенное введение ЛГ-РГ.
У этих больных повышенные уровни кортизола, тестостерона и прогестерона, видимо, оказывают угнетающее влияние не только на секрецию ЛГ-РГ, но и на продукцию пролактин-ингибирующего фактора, вследствие чего у большинства из них повышается уровень пролактина. Пролактин, в свою очередь, стимулирует секрецию андрогенов надпочечниками. Таким образом, в гипоталамо-гипофизарно-яичнико-вой системе формируется порочный круг. К нарушению биосинтеза половых стероидов в яичниках, вследствие чего в последних развиваются поликис-тозные изменения, приводящие к нарушению развития и созревания фолликулов, приводит торможение циклической секреции гонадотропинов при сохранении постоянной их тонической секреции. В одних случаях это проявляется недостаточностью желтого тела, в других — ановуляцией и аменореей, что обусловлено тяжестью и продолжительностью нарушений. Возможно, кортизол и андрогены надпочечни-кового происхождения непосредственно влияют на гормонообразование в яичниках.
Клиническая картина болезни Иценко—Кушинга обусловлена гиперпродукцией кортикостероидов (глюкокортикоидов), которая сопровождается увеличением массы тела (кушингоидный тип ожирения). Для этих больных характерно центрипентальное распределение подкожной жировой клетчатки (отложение жира в области живота и верхней части тела при худых конечностях). Отложение жира в надключеч-ных областях, в области шейных позвонков и живота делает внешность больных очень характерной. Лицо у них круглое, лунообразное, щеки — багрово-красного цвета (матронизм). Причиной лунообразного лица является отложение жировой ткани на щеках. Истончение нижних и верхних конечностей объясняется значительно выраженной атрофией поперечно-полосатой и мышечной систем. К появлению полос растяжения на животе, в подмышечных впадинах приводят истончение кожи и быстрое отложение жировой ткани.
медицинский
МС совет №1-22010
Изменения со стороны кожи могут быть одним из первых проявлений заболевания и появляться раньше остальных симптомов. Также отмечаются трофические изменения кожи, ее истончение и сухость с наклонностью к гиперкератозу с багрово-цианотичной окраской. Полосы растяжения (стрии) красно-фиолетового цвета на бедрах, животе, плечах связаны не только с истончением кожи, но и с нарушением белкового обмена (катаболизмом белков). Характерна гиперпигментация кожных покровов в местах трения (на шее, локтях, в подмышечных впадинах). Отмечается выраженный гирсутизм. Повышенная ломкость капилляров приводит к образованию гематом.
Дистрофические изменения в мышцах на фоне развившейся гипокалиемии часто приводят к развитию миопатии, которая является характерным симптомом гиперкортицизма.
Характерны половые расстройства (олигомено-рея, аменорея, бесплодие). Нарушения менструального цикла и гирсутизм являются ранними симптомами болезни Иценко—Кушинга.
При болезни Иценко—Кушинга наиболее выраженные изменения наблюдаются в сердечно-сосудистой системе. Артериальная гипертония с нарушениями метаболизма в сердечной мышце приводят к хронической недостаточности кровообращения.
Нарушение толерантности к углеводам выявляется у 70—80% больных, а у остальных — сахарный (стероидный) диабет с гиперинсулинемией и инсулиноре-зистентностью и отсутствием склонности к кетоаци-дозу. Причины развития инсулинорезистентности при болезни Иценко—Кушинга многообразны и обусловлены комплексом обменно-гормональных нарушений. У больных с нормальным и нарушенным тестом толерантности к углеводам и со стероидным диабетом значительно повышен базальный уровень им-мунореактивного инсулина и С-пептида. Кроме того, при болезни Иценко—Кушинга, по данным Маровой Е.И. (2000), отмечается повышение секреции глюкаго-на и соматостатина, а также гликированного гемоглобина. Отметим, что стероидный диабет имеет благоприятное течение и хорошо компенсируется при соблюдении диеты и приеме пероральных сахаросни-жающих препаратов.
У большинства больных с болезнью Иценко—Ку-шинга выявляются признаки, характерные для вторичного иммунодефицита (гнойнички, грибковые поражения кожи, трофические язвы голени, длительное заживление послеоперационных ран, рецидивирующий блефарит и т.д.), а также системный остеопо-роз (часто приводящий к переломам ребер, позвонков и являющийся причиной болей в позвоночнике.
Различают легкую форму с умеренно выраженными симптомами болезни Иценко—Кушинга, среднюю — с выраженностью всех симптомов без осложнений и тяжелую форму с осложнениями. Также раз-
личают быстротекущее (3—6 месяцев) и торпидное течение болезни Иценко—Кушинга.
Для постановки и дифференциации диагноза необходимо:
1) определить уровень кортизола для подтверждения наличия гиперкортицизма;
2) измерить суточный ритм секреции кортизола (в 8 или 9 ч утра и вечером в 23—24 ч); провести малую пробу с дексаметазоном для дифференциальной диагностики патологического и функционального ги-перкортицизма;
3) определить уровень АКТГ: при болезни Иценко— Кушинга характерны нормальные или повышенные уровни (100—200 пг/мл) в утренние часы и отсутствие снижения в ночное время; при синдроме Ицен-ко—Кушинга — снижение уровня АКТГ в утренние часы при отсутствии ритма секреции; при АКТГ-эктопи-рованном синдроме — повышенные уровни АКТГ в утренние часы и отсутствие ритма секреции;
4) провести большую пробу с дексаметазоном: при болезни Иценко—Кушинга наблюдается снижение уровня кортизола на 50% и более от исходного; при АКТГ-эктопированном синдроме это бывает редко; при синдроме Иценко—Кушинга подавления нет.
5) провести пробу с КРГ: при болезни Иценко—Ку-шинга уровень АКТГ повышается на 50% и более; при АКТГ-эктопированном синдроме практически не меняется.
Для топической диагностики используются УЗИ, КТ, МРТ головного мозга и надпочечников.
Лечение болезни Иценко-Кушинга должно быть направлено на устранение основных клинических симптомов гиперкортицизма, стойкую нормализацию АКТГ и кортизола с восстановлением их суточного ритма.
Классификация методов лечения:
■ нейрохирургическое (трансфеноидальная адено-мэктомия);
■ лучевое (протонотерапия, у-терапия);
■ комбинированное (лучевая терапия в сочетании с одно- или двусторонней адреналэктомией;
■ медикаментозное лечение.
Основными видами лечения являются нейрохирургическое, лучевое и комбинированное, а медикаментозная терапия применяется лишь как дополнение.
Для лечения болезни Иценко—Кушинга применяются следующие препараты:
■ производные аминоглютетимида (мамомит — 250 мг, ориметен — 250 мг; средняя суточная доза 750 мг, максимальная суточная — 1000 мг);
■ производные кетоконазола (низорал — 200 мг /сут, суточная доза 400—600 мг, максимальная суточная доза 1000 мг);
■ производные пара-хлорфенила (хлодитан, лизо-дрен, митотан), начальная доза 0,5 г/сут, лечебная доза — 3—5 г/сут).
медицинскии
совет №1-22010
Лечение следует проводить максимальными дозами после определения степени переносимости препарата. Контроль уровня кортизола проводят не реже 1 раза в 10—14 дней. Передозировка препаратами может привести к надпочечниковой недостаточности.
Также назначают центральные блокаторы синтеза АКТГ: парлодел, ципрогептадин, наком.
Коррекцию электролитного обмена проводят препаратами калия и спиронолактоном (до 200 мг/сут).
Для лечения стероидного остеопороза назначают:
■ препараты, снижающие костную резорбцию: мио-кальцик, кальцитонин в виде ампул или назального спрея. Лечение проводят 3 раза в год курсами длительностью 2 месяца;.
■ бифосфанаты (бивалос, фосамакс, ксидифон) снижают резорбцию костной ткани. При лечении би-фосфанатами дополнительно назначаются препараты кальция (500—1000 мг/сут);
■ соли фтора — лечение продолжают от 6 месяцев до 1 года;
■ анаболические стероиды — назначают в основном парентерально по 25—50 мг 1—2 раза в месяц 3 раза в год;
■ препараты активного метаболита витамина Д (ок-сидевит, альфа Д3-Тева) в дозе 0,5—1 мкг в день как в виде монотерапии, так и в сочетании с кальцитони-ном, солями фтора, бифосфанатами.
При комплексном лечении болезни Иценко—Ку-шинга и стероидного остопороза также возможно применение препарата остеопан, содержащего кальций, витамин Д3, магний и цинк по 2 таблетки 3 раза в день.
При компрессионных переломах тел позвонков и болях в спине необходимо ношение корсета.
Проведение селективной трансфеноидальной аденомэктомии при визуализации аденомы гипофиза является оптимальным методом лечения болезни Иценко—Кушинга. Эффективность такой терапии достигает 85%. После проведения аденомэктомии рецидивы возникают относительно редко и, по данным некоторых исследователей, не превышают 7—10%. При отсутствии данных, свидетельствующих о наличии аденомы гипофиза, назначают протонотерапию на область гипофиза, при которой протоновые лучи действуют концентрированно на область опухоли, не повреждая окружающую ткань. Протонотерапию часто сочетают с односторонней адреналэктомией. Эффект от протонотерапии наступает примерно через 1 год после проведенного лечения.
В настоящее время медикаментозная терапия в виде монотерапии применяется редко, в основном ее назначают при подготовке к оперативному лечению или протонотерапии. Раньше для лечения болезни Иценко—Кушинга широко применялась одно- или
двухсторонняя тотальная адреналэктомия. В настоящее время двухсторонняя тотальная адреналэктомия проводится лишь в тяжелых случаях, когда не удается достичь компенсации заболевания при использовании других методов лечения. После данной операции у 10—15% пациентов развивается синдром Нельсона (прогрессирование роста кортикотропиномы). После проведения двухсторонней тотальной адрена-лэктомии больные переводятся на пожизненную заместительную гормональную терапию глюкокорти-коидами. Им назначают кортизон 25 мг утром и 12,5 мг после обеда. Применение глюкокортикоидов сочетают с назначением минералокортикоидов. Препаратом, оказывающим минералокортикоидное действие, является кортинефф, который назначается в дозе 0,05—0,2 мг утром. В связи с тем, что кортизон является препаратом короткого действия, возможно применение преднизолона — препарата средней продолжительности действия, который назначается утром и в обед с кортинеффом в той же дозе, что и в первом случае. Возможно применение препаратов длительного действия: дексаметазона по 1 или 1/2 таблетки на ночь также в сочетании с кортинеффом 0,05—0,2 мг утром. Можно применять различные комбинации глюкокортикоидов с кортинеффом, но следует отметить, что в каждом конкретном случае необходимо подбирать индивидуальную схему лечения.
Кортинефф является синтетическим гормоном коры надпочечников, фторированным производным глюкокортикоидов, обладающим высокой минерало-кортикоидной активностью. По сравнению с гидрокортизоном препарат оказывает в 100 раз более сильное минералокортикоидное действие и в 10—15 раз более сильное противовоспалительное действие. Сила минералокортикоидного действия кортинеффа соответствует силе действия альдостерона. Корти-нефф назначают при первичной надпочечниковой недостаточности (врожденной дисфункции коры надпочечников, болезни Аддисона, состоянии после двухсторонней тотальной адреналэктомии); вторичной надпочечниковой недостаточности; гиповоле-мии и гипотонии различного генеза. Препарат принимают внутрь, утром после еды, запивая большим количеством жидкости. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, эффективности терапии и состояния пациента.
Критериями адекватности минералокортикоид-ного компонента заместительной терапии являются:
■ нормальные уровни калия и натрия в плазме крови;
■ нормальный уровень ренина плазмы крови;
■ нормальное артериальное давление на протяжении суток (Дедов И.И и соавт., 2000).
