CC BY
23
ОБЗОРЫ
УДК 618.3-07:616.153:546.466
Б.Е. Гребенкин, Г.К. Садыкова
ПРОКАЛЬЦИТОНИН КАК МАРКЕР СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ
(обзор литературы)
Проблема акушерских осложнений до настоящего времени является одной из самых актуальных. Системный воспалительный ответ чаще всего представлен у беременных при инфекционных осложнениях и гестоэе. Так, удельный вес гестозов в структуре осложнений беременности колеблется от 10,1 до 20,0%, а среди причин материнской и перинатальной смертности состааляет соответственно 21,3% и 12,1%. По данным отечественных и зарубежных авторов, в настоящее время отмечается нарастание частоты гестоэа с 15,8% в 1993 г, до 20,6% в 1997 г., в основном за счет тяжелых форм, сопровождающихся, как правило, развитием полиорганной недостаточности. Не вы-
зывает сомнения, что наиболее перспективным путем профилактики тяжелых форм гестозов являются мероприятия, направленные на предупреждение развития и прогрессирования полиорганной недостаточности на ранних сроках гестации и прежде всего выявление пусковых механизмов возникновения и особенностей ее прогрессирования.
ССВО, или SIRS, определяют как неспецифический системный ответ организма на инфекционные агенты и различные неинфекционные экстремальные воздействия.- травму, ожоги, ишемию, шоки. панкреатит, онкологические заболевания, иммунодефицита и другие патологические состояния.
Классификация ССВО
Название Характеристика
ССВО Два признака или более из следующих; - температура >38 °С или <36°С -ЧСС уд./мин - ЧД >20/мин - лейкоцитоз > 12 000/л или лейкопения <4,000/л >10% юных форм лейкоцитов
Сепсис Состояние, при котором наблюдается не менее двух признаков ССВО при наличии инфекционного очага, подтвержденного выделением возбудителя из крови
Тяжелый сепсис Сепсис, сопровождающийся появлением полиорганной недостаточности, перфузи-онными нарушениями и развитием артериальной гипотензии, корригирующихся при применении методов интенсивной терапии
Септический шок Тяжелый сепсис, сопровождающийся стойкой гипотензией и перфузионными нарушениями, не поддающемся коррекции путем адекватной инфузионной, ионсн тропной и вазопрессорной терапии.
Синдром полиорганной недостаточности Нарушение функции двух или более жизненно важных органов у пациентов с тяжелым ССВО
Безусловно, важное значение имеет изучение ранних механизмов формирования ССВО при гесгозе.
Интересно, что и при нормально протекающей беременности также наблюдаются признаки системной воспалительной реакции. У здоровых беременных выявляется активация комплемента (примерно у 5-10% в каждом триместре). Возможно, это является следствием увеличения синтеза факторов комплемента как части нормальной осгрофазовой реакции на беременность. Кроме того, к концу III триместра беременности наблюдается значительный гра-нулоцитоз и моноцитоз. Показано, что у женщин с гестозом, по сравнению со здоровыми беременными, количество нейтрофилов в крови повышается в еще большей степени. При гестозе значительно увеличивается уровень С-реакгивного белка, являющегося чувствительным маркером системного воспалительного ответа, что также свидетельствует в пользу активации системного воспаления при гесгозе,
Последние исследования указывают на общность механизмов развития гестоза и сепсиса и подтверждают ключевую роль системного воспаления в развитии данного осложнения беременности. Так, по данным G.RSacks (1998), в течение 1П триместра физиологической беременности при гестозе и при сепсисе наблюдаются сходные изменения активности лейкоцитов в периферической крови, что свидетельствует о развитии системного воспалительного ответа.
В исследованиях под руководством ИД Медвединского (2001) были оценены биохимические и морфологические признаки активации эндотелиоцитов и продукции провос-палителъных цитокинов IL-1,11-6 и TNF-a как при нормальной беременности, так и при гесгозе. При нормальной беременности выявлено повышение уровня циркулирующих эндотелиоцитов, а также значительное увеличение продукции провоспалительных цитокинов.
Это свидетельствует об активации системного воспаления даже при физиологическом течении беременности. Сходные результаты получены у женщин с легкой формой течения гестоза. По мере нарастания тяжести патологического процесса наблюдается дальнейшая активация системного воспаления: увеличивается продукция цитокинов и прогрессируют деструктивные изменения в эндотелиоцитах.
Таким образом, между нормально протекающей беременностью и гестозом существует тонкая грань. В течение последнего триместра беременности организм многих женщин «балансирует» между нормальной беременностью и гестозом, который развивается при декомпенсации систем, регулирующих воспалительный ответ. Крайне тонкая грань между нормально протекающей беременностью и патологическим процессом объясняет трудность диагностики, прогнозирования и раннего выявления гестоза.
Применение различных методов аппаратной и лабораторной диагностики не всегда позволяют правильно определить генез развития системного воспалительного ответа. Поэтому возникают затруднения в выборе акушерской тактики.
Неизученным остается вопрос об участии паращитовидных желез в процессах адаптации при гестозе и сепсисе, в частности, изменение уровня прокальцитонина - предшественника кальцитонина - как маркера тяжести системного воспалительного ответа при патологическом течении беременности.
Прокальцитонин был впервые описан в 1984 году как белок, состоящий из 116 аминокислот и имеющий молекулярную массу 14-5 кОа. Первоначально прокальцитонин привлек внимание исследователей в качестве возможного маркера злокачественных новообразований. Во1июп с соавт. в институте в. йоивву изучали кальцитонин как маркер медуллярного рака щитовидной железы и параллельно начали
исследовать информативность предшественников кальцитонина, для чего были получены моноклопальные антитела к прокальцитокину и разработан радаоиммунометрический тест для определения его концентрации. Эта же группа исследователей выявила, что концентрации прокальцитонина повышены у больных с мелкоклеточной карциномой легкого, что свидетельствовало о том, что прокальци-тонин вырабатывается не только в паращито-видной железе.
С начала 90-х годов XX в. к прокальцито-нину приковано внимание исследователей, которые пытаются выяснить - является ли он специфическим маркером инфекции? Впервые данные о повышении концентрации прокальцитонина в крови при воспалении бьши получены фуппой французских военных врачей рг, Сагеш и др.), которые изучали маркеры острого повреждения легкого у больных с обширными ожогами. В качестве потенциально полезного маркера также исследовался прокальцитонин и было выявлено, что концентрации его были во многих случаях значимо повышены и часто были во много раз выше, чем концентрации при новообразованиях. Ретроспективный анализ выявил, что у больных с наиболее высокими уровнями прокальцитонина в крови развились инфекционные осложнения, в том числе сепсис и септический шок Такие результаты впервые позволили установить взаимосвязь между уровнем прокальцитонина в крови и наличием системного воспаления.
Прокальцитонин является прогормоном кальцитонина, состоящим из 116 аминокислот. Человеческий геном содержит 4 гена для кальцитонина с различными генными продуктами: три расположены на коротком плече 11-й хромосомы и один на коротком плече 12-й хромосомы. Эти гены собирательно называются «семейством генов прокальцитонина». Каль-цитонин кодируется геном СА1.С-1. Транскрипция с шести экзонов САЬС-1 гена на РНК и аль-
тернативный сплайсинг РНК зависят от тканевой локализации: в С-клетках щитовидной железы транскрипция САЬС-1 гена приводит к образованию двух м-РНК, что происходит в результате процесса, названного альтернативным сплайсингом. Первичная транскрипция РНК происходит на разные м-РНК в результате включения или выключения из первичной транскрипции определенных экзонов. В итоге транскрибируются два белка из 141 аминокислот каждый, оба являются препрокальцитони-ном с молекулярным весом приблизительно 16 Ша, и отличаются только последовательностями карбокситерминального пептида, который получил название катакальцин или ССР-Г.
Область N-терминала, участок, состоящий из 25 аминокислот, - гидрофобен и последовательно связан с эндоплазматической мембраной. Прокальцитонин, пептид, состоящий из 116 аминокислот, возникает в результате разделения после проникновения в эцдоплаз-матическую мембрану. Этот механизм функционирует в норме и приводит к секреции кальцитонина, Однако при наличии сигналь- , ного пептида, прокальцитонин может секрс- | тироваться изолированно. |
Известно также, что несколько пептидов, | членов семейства гена кальцитонина, пред- | ставляют функциональное единство. В связи со | структурной гомологией различных пептидов этого семейства, они имеют различные профили биоактивности, которые они проявляют, связываясь с одним семейством рецепторов. Есть две подгруппы рецепторов для семейства кальцитонин-гена: кальцитониновые рецепторы (С&) и кальцитонин-рецептор-подобные рецепторы (СШИй). Каждый член семейства пептидов кальцитонин-гена связывается с различной аффинностью с этими рецепторами. Дополнительные белки воздействуют на эти рецепторы, изменяя их специфический ответ и, следовательно, физиологический профиль действия пептидов кальцитонин-гена. Эта
сложная система учитывает разнообразие ре-цепторных функций и, следовательно, модулирует действие продуктов кальцитонин-гена согласно окружающим потребностям.
Таким образом, и в норме, и при патологии, ответ на различные пептиды семейства гена кальцитонина происходит динамично и различными путями.
В нормальной физиологии единственная роль, установленная доя прокальцитонина, -это роль предшественника кальцитонина. Кальцитонин, как известно, регулирует метаболизм костей и кальция, а также ингибирует резорбцию кости остеокластами. Ранее предполагали, что кальцитонин, названный так за гигюкальциемический эффект, имеет исключительно тиреоидное происхождение и играет важную роль в скелетном гомеосгазе. Однако было выявлено, что при тиреоидекгомии у людей не происходит никаких значительных патологических последствий в отношении го-меостаза кальция.
По традиционным представлениям в эндокринологии, предшественники кальцитонина вырабатываются главным образом в нейроэндок-ринных С-клетках щитовидной железы. В отсутствие инфекции, экстратиреоидная транскрипция САКИ гена подавлена и ограничивается се-лекгивной экспрессией в нейроэндокринных клетках, обнаруживаемых главным образом в щитовидной железе и легком. В этих нейроэндокринных клетках синтезируется зрелый гормон и запасается в секреторных гранулах
При тяжелой системной инфекции про-кальцитонин продуцируется тканями вне щитовидной железы. Это подтверждается тем, что у пациентов, которые предварительно подверглись тотальной тиреоидэкгомии, все равно продуцируются высокие уровни прокальцитонина в течение тяжелой инфекции.
Таким образом, можно утверждать, что прокальцитонин является маркером тяжести системного воспалительного ответа при пато-
логическом течении беременности, в частности при гестозе и инфекционных осложнениях. В отличие от достаточно субъективных критериев (таких, как температура тела, ЧД, ЧСС и др., которые легко подвергаются медикаментозной коррекции), прокальцитонин, как любой лабораторный показатель, является достаточно достоверным. Применение этого нового метода в акушерско-гинекологической службе позволит улучшить диагностический процесс при патологическом течении беременности и определить своевременную лечебную тактику у данной группы больных.
Библиографический список
1. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS - синдрома/ ВН. Шано, ФИ. Гшбмамедов, АЯ. Несте-ренко и др. // Анестезиология и реаниматология. - 1997. - №6. - С.48-53.
2. Дедов, ИМ. Эндокринология / ИМ. Дедов, ГА Мельниченко, ВВ. Фадеев. - М: Медицина, 2000,- 158 с.
3. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза / ИД. Медвединский, БД. Зислин, ЛЯ. ЮрченкоЦ Анестезиология и реаниматология. - 2000. -№3.- С 48-51.
4. Махацарщ АД. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / АД. Макацария, В.О. Бицадзе, СВ.Акиныииш. -М.: МЙА, 2006.- 16 с.
5. Медвединский, ИД. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе / ИД. Медвединский // Вестник интенсивной терапии. - 2000. -№ 1. - С. 21-24-
6. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза / ИР. Шаоукина-Баскок, ИД. Медвединский, ЛЯ. Юрченко, БД. Зислин Ц Вестник интенсивной терапии. -2001. - №1. - С. 58-61.
7. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция/ ДИ. Киншт, ЕВ. Верещагин, ИМ. Ласшн, ИЛ. Верещагин // Вестник интенсивной терапии. -1999. - №2. -С. 23-28.
8. Серов, ВН. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа / ВВ. Серов // Русский медицинский журнал.-2004.-№12.
9. AI-Nawas, В. Procalcitonin in diagnosis of severe infections/ B. Al-Nawas, I. Krammer, PM. Shah // Clin. int. care. - 1996. - №1. -P.331-333.
10. Bohuon, С A Brief history of procalcitonin/ CA Bohuon // Intensive Care Medicine. -2000. - №26. - P.146-S147.
11. Bohuon, C. Biood Procalcitonin is a new biological marker of the human septic response. New data on the specifity/ C. Bohuon, S. Petit-jean, M. Assicot/f Clia int. care. - 1994. -№5. - P. 88-88.
12. Comparison of procaicitonin (PCI) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis/ M.Meisner, К Tschaikawsky, T. PalmaersJ. Schmidt // Crit Care. - 1999. -№3.-P. 45-50.
13- Elevated calcitonin precursor levels are related to mortality in an animal model of sepsis/ P. M. Steimvald, K.T. Whang, KL. Becker et alH Crit. Qre. - 1999. - № 3. - P. 11-6.
14. Improved physiologic and metabolic parameters and increased survival with late procalcitonin immunoneutralization in septic pigs/ JM Martinez, KL Becker, B. Miller et al.jj 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1CAAC). - Chicago, 2001.-P. 55-63.
15. Meisner, M. Procalcitonin - a new, innovative infection parameter / M. Meisner. ~ Berlin: Brahms Diagnostica, 1996. - 3-41 p.
16. Mullera, B. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis/ B. Mullera, L Kenneth, KL Becker // SWISS MED WKLY. - 2001. - P.595-602.
17. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock/ J. Schroder, KB. Staubach, P: Zabel et all/ Langenbecks Arch. Suig. - 1999. - P. 33-38.
18. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects/ P. Dandom, D. Nix, MF. Wilson et al.fi I Clin. Endocrinol Metab.
- 1994. - №3- - P. 1605-1608.
19. Procaicitonin is not producing by circulating blood ceils/ G. Monnerei, B. Laroche, J. Bien-venue// Infection. - 1999. - №27. - P. 14
20. Procalcitonin modulates the proinflamacory response in vitro [in German] //. Schmidt, M. Meisher, K. TschaikowskyJ. Schüttlern Anas-thesiol, intensiv. Med - 1997. - № 32. - P. 1001 -1006.
21. Procalcitonin: a new parameter for the diagnosis of bacterial infection in the perioperative period/ W. Oczenskt, RB. Fitzgerald, S. Schwarz// European Journal of Anesthesiology, - 1998. - №15. - P. 202 - 209.
22. Snider, RH. Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation: immunochemical characterization/ RH. Snider, ES. Nylen, KL. Becker // J. Investtg. Med. - 1997.
- №45. - P. 552-560.
B.E. Grebettkht, G.K. Sadykow
procalcitonin as systemic inflammatory response marker in pathological course of pregnency (review of uterature)
Review of publications of native and foreign authors devoted to investigation of mechanisms of SIRS formation and new diagnostic methods in obstetric practice has been performed. G.P. Sacks (1998), I.D. Medvedinskiy (2001) showed the commonness of gestosis and sepsis developmental mechanisms and confirmed the main role of systemic inflammation and development of the given complications in pregnancy. Retrospective analysis carried out by Bohuon et aL at <G. Roussy's Institute* revealed that infectious complications including sepsis and septic shock usually developed in patients with the highest levels of blood procalci-
YUK 618.1:681.31]-07
tonia The given results for the first time permitted to establish interconnection between procalcitonin level in blood and presence of systemic inflammation Thus, procalcitonin is a severity marker of systemic inflammatory response in pathological course of pregnancy, gestosis and infectious complications, in particular. Application of this new method in obstetric and gynecological service allows to improve diagnostic process in pathological course of pregnancy and to determine medical tactics in the given group of patients.
Keywords: procalcitonin, syndrome of systemic inflammatory response, gestosis, sepsis.
Пермская государственная медицинская академия им. ак. ЕЛ Вагнера
Материал поступки в редакцию 29.03.2007 <0 Гребенкин б.Е., Садыкова Г.К, 2007
ЕЛ. Сандакова, Н.Н. Малютина, А.Б. Попова
СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИН, РАБОТАЮЩИХ С ПЕРСОНАЛЬНЫМИ КОМПЬЮТЕРАМИ (обзор литературы)
Работа на персональном компьютере (ПК) сопровождается воздействием электромагнитных полей (ЭМП) и некоторых других факторов рабочей среды на организм пользователя, что при длительном контакте не может не отразиться на состоянии здоровья человека. По данным ряда исследователей, частота заболеваний у операторов компьютеров выше в 2-5 раз по сравнению с работающими в других отраслях [8]. Имеющиеся исследования и наблюдения убедительно показали, что работа операторов ПК выполняется в специфических условиях и очень утомительна. Работа за дис-
плеем сопровождается длительным напряжением зрительного анализатора, связана со значительным нервно-эмоциональным напряжением, с вынужденной рабочей позой. Имеются данные, свидетельствующие о том, что в условиях ограниченной подвижности развиваются застойные процессы в области таза и нижних конечностей. У работниц сидячих профессий наблюдаются болезненные и продолжительные менструации [8]. Считаегся, что операторы ПК в большей степени подвержены стрессам, чем работники других профессий. Кроме того, в помещениях с работающими компьютерами
