Простой эффективный синтез моно-n-замещенных пиперазинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

_ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ_

Т 50 (10) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2007

УДК 547.759.3

Б.Б. Cеменов 1, К.А. Новиков 1, А.А. Громак 1, В.В. Качала 2, C.R. Горожанкин 3

ПРОСТОЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ МОНО-]]-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРАЗИНОВ

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, 2 Институт органической химии, 3 Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова РАН)

E-mail: [email protected], [email protected]

Настоящая работа посвящена синтезу ряда соединений, включающих N-заме-щенную пиперазиновую структуру, являющуюся важным фармакофорным фрагментом. Для получения соединений с ярко выраженной биологической направленностью предложена методика синтеза на основе данных компьютерного дизайна.

N

boc

R1 2-7

„R2 1) NaBH(OAc)3 CH2CI2 '

2) F3CCOOH

3) HCl

H \H N +

N 4

H

R1

2CI-8-13

№ R1 R2

2, 8 7 "V^N 10^^^8 9 H

Производные ^^дизамещенного пипера-зина обладают широким спектром биологического действия. В частности, следует отметить их использование в качестве средств против артрита [1], антиревматических [1] агентов, антагонистов гормона выпуска гонадотропина [2], антираковых препаратов [3], ингибиторов гормон-зависимой липазы (HSL) [4,5], антагонистов тромб-акти-вирующего фактора [6], антагонистов серотони-новых рецепторов [7], бактерицидов и фунгицидов широкого спектра действия [8,9], антагонистов рецепторов CCR-1 [10]. Также они были предложены для лечения заболеваний, вызванных повреждениями нервов [11,12], болезни Паркин-сона [13], ВИЧ [14], аллергии [15,16], воспалений [1,15], заболеваний кишечного тракта [17], для снижения кровяного давления[18,19].

Эти данные определили наш интерес к химии моно-К-замещенных пиперазинов. Нами была выбрана следующая схема синтеза соединений подобного рода:

3, 9

4, 10

5, 11

6, 12

7, 13

O V 9 0 10

121 - О

13,

13

14

11 \ 15 10

6^0

10

Br 7

H

H

H

-(CH2)5-

H

В качестве исходных соединений были использованы N-Boc-пиперазин и карбонильные соединения разнообразного строения. Реакция проводилась при 30-40 °С с выходом 50-70 %.

Строение полученных соединений исследовано при помощи различных одно- и двумерных

7

8

8

9

9

8

N

O

9

+

F

8

методик спектроскопии ЯМР 'H и С. Сигналы были отнесены путем анализа двумерных спектров COSY, HSQC и HMBC и приведены в таблице.

Квантовохимические расчеты были проведены при помощи программы PASS [20-23] и пакета программ CHEM- X [24-26]. Химические названия приведены по правилам ИЮПАК с помощью программы ACD Labs.

Таблица

Спектры ЯМР соединений 8 - 13

Протоны Соединение Атомы углерода Соединение

8 9 10 11 12 13 8 9 10 11 12 13

1 4,08 9,91 9,92 9,84 9,95 9,91 1 - - - - - -

2 3,34 3,44 3,48 3,43 3,50 3,45 2 41,5 39,6 39,7 39,8 39,9 39,3

3 3,27 3,31 3,29 3,39 3,56 3,43 3,46 3,27 3 48,7 47,1 47,1 47,7 43,7 47,1

4 4,08 12,08 12,33 12,31 11,91 12,33 4 - - - - - -

5 4,38 4,31 4,37 4,42 3,21 4,38 5 56,5 53,0 57,8 58,3 63,9 57,5

6 - - - - 3,21 - 6 131,4 122,0 156,5 129,6 63,9 125,5

7 8,96 - 7,06 - 2,08 1,44 7,72 7 144,8 148,0 118,6 125,4 25,4 133,9

8 8,83 - 7,40 7,74 1,81 1,26 7,29 8 143,8 152,2 130,0 133,1 24,0 115,6

9 8,02 7,16 7,16 7,38 1,59 1,07 - 9 127,7 124,3 123,5 131,5 24,3 162,7

10 8,63 7,14 - 7,48 10 148,1 114,7 156,1 128,2

11 7,27 7,45 7,92 11 124,1 126,4 133,7

12 3,83 - 12 60,7 131.0

13 3,80 7,38 13 55,8 121,6

14 7,47 14 130,3

15 7,06 15 119,4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 'Н и С снимались на приборе DRX-500 фирмы Вгикег с рабочими частотами 500,13 МГц и 125,76 МГц, для протонов и ядер 13С, соответственно, в диметилсульфоксиде при 30 °С. Все эксперименты были поставлены по стандартным методикам фирмы Вгикег. Двумерные спектры HSQC и НМВС снимались с применением градиентной методики. Масс-спектры регистрировали на спектрометре SSQ-710 (Г1^ап МАТ) при энергии ионизирующего излучения 70 эВ.

Общая методика получения ^моно-замещенных пиперазинов. К раствору 50 ммоль ^Бос-пиперазина в 100 мл хлористого метилена прибавляют 50 ммоль соответствующего альдегида или кетона и 55 ммоль триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 30-40 °С до окончания реакции (контроль ТСХ), затем добавляют 200 ммоль трифторуксусной кислоты (ТФУК) и перемешивают при 30-40 °С до окончания газовыделения. Упаривают растворитель, выделяют продукт в виде трифторацетата,

впоследствии превращают его в фармакологически переносимые соли (гидрохлориды).

На основе данной методики были получены следующие соединения:

1-(3-Пиридинилметил)пиперазина гидрохлорид (8). Выход 50 %. Найдено, %: С 42,63; Н 6.4; С1 38,05; N 14,47. Вычислено, %: С 41,90; Н 6,33; С1 37,11; N 14,66.

1-(2,3-Диметоксибензил)пиперазина гидрохлорид (9). Выход 57 %. Найдено, %: С 49,00; Н 7.5; С1 22,74; N 8,51. Вычислено, %: С 50,49; Н 7,17; С1 22,93; N 9,06; О 10,35.

1-(3-Феноксибензил)пиперазина гидрохлорид

(10). Выход 60 %. Найдено, %: С 60.73; Н 6,67; С1 21,24; N 8,19. Вычислено, %: С 59,83; Н 6,50; С1 20,78; N 8,21; О 4,69.

1-(2-Бромобензил)пиперазина гидрохлорид

(11). Выход 61 %. Найдено, %: С 39,79; Н 5,41; С1 21,96; N 8,29. Вычислено, %: С 40,27; Н 5,22; Бг 24,35; С1 21,61; N 8,54.

1-Циклогексилпиперазина гидрохлорид (12).

Выход 64 %. Найдено, %: С 48.65; Н 9,44; С1 29,67; N 11,23. Вычислено, %: С 49,80; Н 9.19; С1 29,40; N 11,61.

1-(4-Фторобензил)пиперазина гидрохлорид (13).

Выход 70 %. Найдено, %: C 50,36; H 6.46; Cl 27,34; N 10,42. Вычислено, %: C 50.36; H 6.46; Cl 27,34; N 10.42.

ЛИТЕРАТУРА

1. JP 2004277337 CA 141:325708

2. WO 2004018480 CA 140:235695

3. WO 2003087066 CA 139:337992

4. WO 2003051842 CA 139:69057

5. WO 2003051841 CA 139:69056

6. ES 2024991 CA 117:151020

7. WO 2003031436 CA 138:304309

8. JP 04346904 CA 118:118949

9. US 6214994 CA 134:280861

10. WO 2004037796 CA 140:391295

11. US 2004034019 CA 140:199333

12. WO 2001058891 CA 135:166844

13. WO 2003028732 CA 138:304303

14. WO 2001025200 CA 134:295739

15

16

17

18

19

20

21.

22.

23.

24.

25.

26.

WO 2000034278 CA 133:43529 WO 2002072570 CA 137:247716 WO 9531431 CA 124:202286 JP 60204763 CA 104:129927 US 4421753 CA 100:139150

Филимонов Д.А. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. C. 56.

Poroikov V.V., Filimonov D.A. // The Abstracts of 10th European Symposium of Structure-Activity Relationships: QSAR and Molecular Modelling, Barcelona (Spain). 1994. A 136.

Shilova E.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V.// Abstracts of the Conference "Design of Bio-active Compounds: Possibilities for Industrial Applications", Potsdam, 4-7 September. 1995.

Семенов Б.Б. Автореф. дис. ... к-та хим. наук. Москва. 2002.

Journal of Molecular Graphics. 1996. 14 (6). 385-386. Journal of Molecular Graphics. 1996. 14 (6). 386. Lanaras T. et al. // Toxicon. 1991. 29 (7). 901-906.

Химико-фармацевтический факультет

УДК 547.754.83

Е.С. Семиченко, Е.В. Роот, Г.А. Субоч СИНТЕЗ 3,5-ДИМЕТИЛ-4-АМИНО-а-КАРБОЛИНА И ЕГО СВОЙСТВА

(Сибирский государственный технологический университет) Б=шай: [email protected]

При восстановлении 3,5-диметил-4-нитрозо-а-карболина и 3,5-диметил-(2-хлор-фенилазо)-а-карболина получен 3,5-диметил-4-амино-а-карболин, диазотирование и восстановление НРО2 которого приводит к 3,5-диметил-а-карболину. Аминогруппа в 3,5-диметил -4-амино-а-карболине через диазотирование может быть заменена на галогены.

Ранее нами было показано [1], что 2-аминоиндол в пиридине вступает в циклоконден-сацию с 3-гидроксиимино-2,4-пентандионом и 3-фенилгидразоном 2,3,4-пентантриона с образованием 3,5-диметил-4-нитрозо-а-карболина (I) и 3,5-диметил-4-фенилазо-а-карболина (II), соответственно, а образование предполагаемых продуктов г=юк нрь + пиримидо[1,2-а]индольной структуры (III, IV) не Ме происходит: м/

III я = о

IV я = Ы-РИ

Me O

nh2 ♦x_n'r-p!

Me' O

О

Me

-N + 2H2O ~NH

I R = O

II R = N-Ph