СИНТЕЗ 3,5-ДИМЕТИЛ-4-АМИНО-α-КАРБОЛИНА И ЕГО СВОЙСТВА Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

1-(4-Фторобензил)пиперазина гидрохлорид (13).

Выход 70 %. Найдено, %: C 50,36; H 6.46; Cl 27,34; N 10,42. Вычислено, %: C 50.36; H 6.46; Cl 27,34; N 10.42.

ЛИТЕРАТУРА

1. JP 2004277337 CA 141:325708

2. WO 2004018480 CA 140:235695

3. WO 2003087066 CA 139:337992

4. WO 2003051842 CA 139:69057

5. WO 2003051841 CA 139:69056

6. ES 2024991 CA 117:151020

7. WO 2003031436 CA 138:304309

8. JP 04346904 CA 118:118949

9. US 6214994 CA 134:280861

10. WO 2004037796 CA 140:391295

11. US 2004034019 CA 140:199333

12. WO 2001058891 CA 135:166844

13. WO 2003028732 CA 138:304303

14. WO 2001025200 CA 134:295739

15

16

17

18

19

20

21.

22.

23.

24.

25.

26.

WO 2000034278 CA 133:43529 WO 2002072570 CA 137:247716 WO 9531431 CA 124:202286 JP 60204763 CA 104:129927 US 4421753 CA 100:139150

Филимонов Д.А. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. C. 56.

Poroikov V.V., Filimonov D.A. // The Abstracts of 10th European Symposium of Structure-Activity Relationships: QSAR and Molecular Modelling, Barcelona (Spain). 1994. A 136.

Shilova E.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V.// Abstracts of the Conference "Design of Bio-active Compounds: Possibilities for Industrial Applications", Potsdam, 4-7 September. 1995.

Семенов Б.Б. Автореф. дис. ... к-та хим. наук. Москва. 2002.

Journal of Molecular Graphics. 1996. 14 (6). 385-386. Journal of Molecular Graphics. 1996. 14 (6). 386. Lanaras T. et al. // Toxicon. 1991. 29 (7). 901-906.

Химико-фармацевтический факультет

УДК 547.754.83

Е.С. Семиченко, Е.В. Роот, Г.А. Субоч СИНТЕЗ 3,5-ДИМЕТИЛ-4-АМИНО-а-КАРБОЛИНА И ЕГО СВОЙСТВА

(Сибирский государственный технологический университет) E=mail: [email protected]

При восстановлении 3,5-диметил-4-нитрозо-а-карболина и 3,5-диметил-(2-хлор-фенилазо)-а-карболина получен 3,5-диметил-4-амино-а-карболин, диазотирование и восстановление НРО2 которого приводит к 3,5-диметил-а-карболину. Аминогруппа в 3,5-диметил -4-амино-а-карболине через диазотирование может быть заменена на галогены.

Ранее нами было показано [1], что 2-аминоиндол в пиридине вступает в циклоконден-сацию с 3-гидроксиимино-2,4-пентандионом и 3-фенилгидразоном 2,3,4-пентантриона с образованием 3,5-диметил-4-нитрозо-а-карболина (I) и 3,5-диметил-4-фенилазо-а-карболина (II), соответственно, а образование предполагаемых продуктов г=юк нрь + пиримидо[1,2-а]индольной структуры (III, IV) не Ме происходит: м/ ы=я

III я = о

IV я = Ы-РИ

Me O

nh2 ♦x_n'r-p!

Me' O

О

Me

-N + 2H2O ~NH

I R = O

II R = N-Ph

Нами изучена возможность использования замещенных 4-арилазо- и 4-нитрозо-а-карболинов для получения неизвестного ранее 3,5-диметил-4-амино-а-карболина (V), перспективного полупродукта для синтеза функционально замещенных в 4-м положении а-карболинов.

Восстановление 4-нитрозо-а-карболина (I) проводили цинковой пылью в уксусной кислоте при 25 °С в течение 0.5 часа. После подщелачива-ния реакционной массы образуется белый осадок.

Восстановление 3,5 -диметил-4-(2-хлорфе-нилазо)-а-карболина (VI), полученного из 3-(2-хлорфенил)гидразона 2,3,4-пентантриона и 2-ами-ноиндола по методике аналогичной [1], осуществили цинковой пылью в уксусной кислоте в более жестких условиях при 80°С в течение 2-х часов. При ступенчатом подщелачивании реакционной смеси при рН 7 вначале выделяется о-хлор-анилин, который отделили экстрагированием. Наличие о-хлоранилина подтверждается методом тонкослойной хроматографии [2]. Дальнейшее подщелачивание приводит к выпадению осадка белого цвета, внешне похожего на продукт, полученный из нитрозопроизводного (I).

ж,

( i )

zn+chзcooh

( v ) +

vi

содержат молекулярный ион 211 соответствующий расчетному значению для 3,5-диметил-4-амино-а-карболина (V). Температура плавления пробы смешения полученных продуктов депресии не дает. На основании этих данных мы приписываем полученным продуктам восстановления строение амино-а-карболина (V).

Для изучения препаративных возможностей 4-амино-а-карболина (V) мы провели его диазотирование, поскольку диазониевые соли являются ключевым звеном в синтезе многих классов ароматических соединений. Диазотирование соединения (V) проводили нитритом натрия в трехкратном избытке минеральной кислоты:

м2®хе

(V)

№N02, НХ, 0°С Х= С1, Вг, НБ04

VII

Полученные таким образом соли диазония (VII) мы использовали для получения ранее неизвестных 4-галоген-а-карболинов. Так, при диазо-тировании амина (V) в соляной кислоте и последующем добавлении хлорида меди (I) получен 3,5 -диметил-4 -хлор -а-карболин (VIII):

Си2С12

( VII)

Продукты восстановления 4-нитрозо-а-карболина (I) и 4-арилазо-а-карболина (VI) имеют одинаковые Rf при хроматографировании на пластине "Силосорб" (элюент - толуол: этилацетат 1: 1). Уксуснокислые растворы этих соединений имеют сильную фиолетовую флюоресценцию в УФ. ИК спектры полученных соединений полностью совпадают и имеют полосы поглощения валентных колебаний связи С=С аром. -1608 см"1, валентных колебаний С-Н связей, а также полосы неплоскостных деформационных колебаний ароматического кольца 3080 см-1 и 724 см-1, соответственно. Последняя полоса характерна для орто-дизамещенных производных бензола [3]. Полоса поглощения 3152 см-1 отнесена к валентным колебаниям связи ^Н пиррольного кольца. Наличие аминогруппы показывают полосы поглощения деформационных колебаний ^Н 3200 см-1. Масс-спектры полученных соединений одинаковы и

Си2Вг2

-N9

к Ю

-N9

X

Для получения 3,5-диметил-4-бром-а-карболина (IX) диазотирование проводили в бро-моводородной кислоте с последующим добавлением бромида меди (I).

Для синтеза 3,5-диметил-4-йод-а-карбо-лина (X) диазотирование проводили в серной кислоте с последующим добавлением раствора йодистого калия и йода. Использование серной кислоты при диазотировании (V) позволяет избежать побочных хлор- и бром-производных.

Строение галогенпроизводных подтверждается данными хроматомасс-спектромет-рического анализа. В масс-спектрах соединений

v

N

2

(VIII, IX, X) содержится молекулярный ион, соответствующий расчетному молекулярному весу 3,5-диметил-4-галоген-а-карболина.

Диазогруппа в соли диазония (VII) нами также замещена на водород в водном растворе Н3РО2 (р=1,90 г/см3):

Me

Полученному веществу нами приписано строение а-карболина (XI). Эта структура подтверждается ИК и хроматомасс-спектроскопией, а также встречным синтезом этого соединения по методике [4] из гидрохлорида 2-аминоиндола и ацетилацетона.

Приведенные выше схемы восстановления соединений (I) и (VI), а также превращений продуктов их восстановления, служат дополнительным подтверждением их а-карболиновой, а не пи-римидо[ 1,2-а]индольной структуры.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Хромато-масс-спектрометрический (ГХ / МС) анализ проводился на газожидкостном хроматографе «Agilent Technologies» фирмы «Хью-летт-Паккард» (США) модель 6890N с масс-селективным детектором «Agilent Technologies» модель 5973 при следующих условиях: колонка кварцевая капиллярная НР-5МС (30м х 0,25мм., толщина слоя пленки, фазы 0,33 мкм); температура инжектора -230°С, интерфейса детектора -270°С; начальная и конечная температура термостата колонок - 70°С и 280°С, соответственно, температура термостата колонок изменялась со скоростью 20°С / мин.; газ-носитель - гелий, объем вводимой пробы - 1 мкл. Масс-селективный детектор работал в режиме электронного удара (70эВ) и регистрации разделенных компонентов в экстрактах по полному ионному току. Рабочие параметры устанавливали с помощью стандартной программы автонастройки «Autotune».

Спектры ЯМР 1Н в CF3COOH регистрировались на приборе Bruker Avance DRX-200 с рабочей частотой 200 Гц. ИК спектры сняты на приборе Vector 22 в KBr.

Гидразон 2,3,4-пентантриона синтезирован согласно [6], а-карболины (I, II) получены по методике [1], а-карболин (XI) синтезирован по способу [4].

4-(2-Хлорфенилазо)-3,5-диметил-а-кар-болин (VI). Смесь 0.2 г (1.5 ммоль) 2-амино-

индола, 0.36 г (1.5 ммоль) 3-(2-хлорфе-нил)гидразона 2,3,4-пентантриона в 3 мл сухого пиридина выдержали 72 ч при 20°С, выпавший оранжевый осадок отфильтровали, промыли вначале водой до исчезновения запаха пиридина, затем 5 мл спирта и 5 мл эфира. Выход 0.34 г (67.76%), т.пл. 283-285°С. ИК спектр, v, см1: 3320-3180 (NH). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2.52 с (3H, CH3), 2.78 с (3H, CH3), 6.87 - 7.81 м (8Наром). Масс-спектр, m/z (W, %): 334 (35.2) [М+], 299 (24), 223 (4), 195 (100), 179 (6), 168 (10), 155 (6), 140 (8), 127 (16), 111 (8), 75 (6). Найдено, %: С 67.74; Н 4.73; Cl 10.60; N 16.31. C^H^ClN^ Вычислено, %: C 68.16; H 4.52; Cl 10.59; N 16.73.

3,5-Диметил-4-амино-а-карболин (V).

Способ 1. К 0.5 г (0.002 моль) 3,5-диметил-4-нитрозо-а-карболина (I) в 16 мл ледяной уксусной кислоты прибавляли 3.12 г (0.048 моль) цинковой пыли и перемешивали в течение 0.5 часа при 25 0С. Затем раствор профильтровали, в фильтрат добавили 20 г льда и нейтрализовали содой, профильтровали, полученный фильтрат подщелочили до рН 9-10 50% раствором едкого кали. Выпавший белый осадок отфильтровали, промыли спиртом, диэтиловым эфиром. Выход 0.403 г (95%) . т. пл. 218°С. ИК спектр, v, см1: 3152, 3200, 3328 (NH, NH2), 1604, 1590, 1512, 1460 (С=С аромат.). Масс-спектр, m/z (1отн., %): 211(100) [М+], 196 (11), 183 (12), 169 (6), 140 (5), 128(2), 115 (5), 105 (4), 89 (2), 79 (2), 63(2).

Способ 2. К 3.0 г (0.009 моль) арилазо-а-карболина (VI) в 48 мл уксусной кислоты прибавили 9.0 г (0.138 моль) цинковой пыли и перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Горячий раствор профильтровали, фильтрат нейтрализовали до pH 7 и проэкстрагировали диэтиловым эфиром 3x10 мл. Из эфирного экстракта после удаления растворителя в остатке обнаружен о-хлоранилин методом тонкослойной хроматографии по методике [2]. Водный слой подщелочили до рН 9-10 50% водным раствором КОН. Выпавший белый осадок отфильтровали, промыли спиртом, диэтиловым эфиром. Выход соединения (V) - 1.82 г (96%), т. пл. 218°С. ИК спектр, v, см1: 3152, 3200, 3328 (NH, NH2), 1604, 1590, 1512, 1460 (С=С аромат.). Масс-спектр, m/z (W, %): 211(100) [М+], 196 (11), 183 (12), 169 (6), 140 (5), 128(2), 115 (5), 105 (4), 89 (2), 79 (2), 63(2).

3,5-Диметил-4-хлор-а-карболин (VII). К 0.55г (0.0026 моль) амино-а-карболина (V) в 0.1 мл концентрированной соляной кислоты (р = 1.49 г/см3) при 0°С в течение 10 минут при перемешивании по каплям добавили раствор 0.185 г (0.0026 моль) нитрита натрия в 0.46 мл воды. После вы-

держки 20 минут при 0°С и интенсивном перемешивании к раствору диазониевой соли добавили раствор 0.35 г (0.00349 моль) Си2С12 в 1.4 мл соляной кислоты (р = 1.49 г/см ). Реакционную смесь нагрели на водяной бане до 40°С и выдержали при этой температуре 10 минут, затем при 25°С - 12 часов. Выпавший белый осадок отфильтровали, промыли спиртом и диэтиловым эфиром. Выход 0.348 г (63.27%), т. пл. 320°С. ИК спектр, v, см1: 3320-3180 (NH), 1616 (С=С, аромат.). Масс-спектр, m/z (¡отн, %): 230 (100) [М+], 195 (100), 179 (15), 167 (15), 155 (6), 140 (11), 122 (8), 115 (14), 96 (8), 83 (8), 63 (5).

3,5-Диметил-4-бром-а-карболин (IX). К 0.3404 г (0.0016 моль) амино-а-карболина (V) в 8.74 мл бромоводородной кислоты (р = 1.38) при 0°С в течение 10 минут по каплям при перемешивании добавили 0.114 г (0.00165 моль) нитрита натрия в 0.3 мл воды. Через 20 минут к раствору соли диазония при 0°С прилили раствор 0.31 г (0.0022 моль) Cu2Br2 в 0.316 мл бромводородной кислоты (р = 1.38). Реакционную смесь нагревали на кипящей водяной бане 0.5 часа. После охлаждения до 0°С к реакционной смеси добавили 10 мл воды и выпавший осадок белого цвета отфильтровали, промыли спиртом и диэтиловым эфиром. Выход 0.224 г (57.43%), т. пл. 235°С. ИК спектр, v, см"1: 3400 (NH), 1616 (С=С аром.). Масс-спектр, m/z (1оТн., %): 275 (100), 276 (100) [М+], 195 (96), 179 (17), 168 (16), 167(16), 153 (9), 140 (11), 127 (12), 115 (15), 97 (12), 63 (5).

3,5-Диметил-4-йод-а-карболин (X). К 0.5 г (0.002 моль) амино-а-карболина (V) в 1.84 мл серной кислоты (р = 1.83 г/см3) при 0°С в течение 10 минут по каплям при перемешивании добавили

0.15.г (0.0022 моль) нитрита натрия в 3 мл воды. Через 20 минут к раствору соли диазония при 0°С прилили раствор 0.61 г (0.002 моль) йода и 0.61 г (0.0036 моль) KI в 0.6 мл воды. Реакционную смесь нагревали на кипящей водяной бане 1 час до прекращения газообразования. Реакционную массу промыли 10 мл насыщенного раствора Na2S2O3, до обесцвечивания. Выпавший осадок светло-коричневого цвета отфильтровали, промыли спиртом и диэтиловым эфиром. Выход 0.138 г (21.43%), т.пл. 235°.

3,5-Диметил-а-карболин (XI). К 0.45 г (0.0021 моль) 3-амино-3,4-диметил-а-карболина в 2 мл соляной кислоты (р = 1.49 г/см3) и 0.36 мл воды при 0°С прикапываем при перемешивании раствор 0.2 г (0,0029 моль) нитрита натрия в 0.5 мл воды. Через 30 минут к диазониевой соли добавляем 2 мл водного раствора Н3Р02 (р = 1,90). Реакционную смесь выдерживаем при 4°С 13 часов, затем 24 часа при 25°С. Белый осадок отфильтровали, промыли 3x20 мл спиртом, затем перекристаллизовали из бензола. Выход 0.22 г (54%), т. пл. 210°С (т. пл. лит. 210-220°С [4]). ИК спектр, v, см"1: 3320-3180 (NH). Масс-спектр, m/z (I0TH, %): [М+] 196(100), 181(50), 164(10), 154(11), 140(5), 127(8), 115(4), 98(6), 77(3), 63(2).

Работа выполнена при финансовой поддержке ККФН (грант № 16G238).

ЛИТЕРАТУРА

1. Семиченко Е.С. и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. Т. 48. Вып.8. С. 109-112.

2. Gemzovâ I., Gasparic J. // Collect. Czechosl. Chem. Communs. 1967. V. 32. N 8. P. 2740-2752.

3. Иоффе Б.В. и др. Физические методы определения строения органических молекул. Л.: Изд-во Ленин-градск. ун-та. 1976. С. 317.

4. Кост АН. и др. // ХГС 1970. С. 359.

5. Ojha А.С. и др. // J. Indian Chem. Soc. 1979. P. 1253.

6. Сагитуллин Р.С. и др. // ХГС. 1973. № 8. С. 1043-1046.

Кафедра органической химии и технологии органических веществ