CC BY
25
ЛИТЕРАТУРА
1. Клен, Е. Э. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44, № 11. - С. 1729 - 1731.
2. OSIRIS Property Explorer [Электронный ресурс] URL: http://www.organic-chemistry.org/prog/peo
3. PASS online [Электронный ресурс] URL: http://www.ibmh.msk.su/PASS/index.html
4. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.
5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / C. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459c.
6. Клен, Е.Э. Диоксотиетанилирование NH-гетероциклов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - Т.47, №4. - С.625 - 627
7. Дибазол: вчера, сегодня, завтра [Электронный ресурс]. - 2011. URL: http://science.spb.ru/files/IzvetiyaTI/2011/11/ Articles/07/files/assets/downloads/publication.pdf
УДК 547.854.4/.718 © Коллектив авторов, 2016
И.Я. Фаттахова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, А.В. Шумадалова, И.В. Петрова, Р.Р. Фархутдинов, Ю.В. Виноградова СИНТЕЗ НОВЫХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА
И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ВЛИЯНИЯ НА ГЕНЕРАЦИЮ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА И ПРОЦЕССЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ IN VITRO ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Существующий интерес к поиску и изучению антиоксидантов как природных, так и синтетических объясняется возможностью предотвращения данных пагубных воздействий свободных радикалов в организме человека. Близость пирими-диновых производных к эндогенным биомолекулам делает их перспективными для исследований в качестве антиоксидан-тых средств.
Взаимодействием 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы с 2-хлорацетамидами и 2-хлорацетанилидами, получены новые Nl-ацетамидпроизводные. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопий. Исследование антиоксидантной активности в модельных системах генерации активных форм кислорода и перекисного окисления липидов показало наличие антиокислительных свойств в ряду впервые синтезированных ацилпро-изводных пиримидина. Выявлены некоторые закономерности влияния структуры новых серосодержащих ацилпроизвод-ных пиримидина на их антиоксидантную активность. Установленная зависимость перспективна в дальнейшем целенаправленном поиске биологически активных соединений.
Ключевые слова: пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, тиетаны, алкилирование, антиоксидантная активность, перекисное окисление липидов, активные формы кислорода.
I.Ya. Fattakhova, S.A. Meshcheryakova, V.A. Kataev, A.V. Shumadalova, I.V. Petrova, R.R. Farkhutdinov, Yu.V. Vinogradova
SYNTHESIS OF NEW SULFURCONTAINIG PYRIMIDINE ACYLDERIVATIVES AND RESEARCH OF THEIR INFLUENCE ON GENERATION ROS AND LIPID PEROXIDATION IN VITRO
Current interest for search and study of both natural and synthetic antioxidants can be explained by possibility of prevention of harmful effects of free radicals on the human organism. The fact that pyrimidine derivatives are close to endogenic biomolecules makes them promising in the study as antioxidant agents.
By interaction of 6-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, containing thietane, oxo- and dioxothietane cycles, with 2-chloroacetamides and 2-chloroacetanilides new derivatives of Nl-acetoamide are obtained. Identity and the structure of synthesized compounds were determined by thin-layer chromatography, IR, NMR spectra and elemental analysis date. Research of antioxidant activity in model systems of generation of reactive oxygen species and lipid peroxidation showed the presence of the antioxidant properties on a variety of firstly synthesized pyrimidine acylderivatives. Influence of the structure of the new acyl sulfur-containing pyrimidine derivatives on their antioxidant activity is established. The dependence is promising for further purposeful search of biologically active compounds.
Key words: pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, thiethanes, alkylation, antioxidant activity, lipid peroxidation, reactive oxygen species.
Выработка активных форм кислорода (АФК) - естественный процесс, играющий важную роль в метаболических процессах организма. Однако в последнее время нарушение экологической обстановки, воздействие УФ-излучения из-за разрушения озонового слоя привело к усилению данного процесса, что способствует накоплению АФК избыточного количества в организме. Антиоксидант-
ные ферменты не в состоянии справиться с таким количеством АФК, что в конечном итоге приводит к началу перекисного окисления липидов (ПОЛ) с последующим повреждением клеток и тканей. В ряде работ [1-3] показано, что данные процессы участвуют во многих острых и хронических нарушениях здоровья человека, таких как диабет, атеросклероз, старение, сердечно-сосудистые заболевания,
нервные расстройства, болезнь Альцгеймера и другие. Существующий интерес к поиску и изучению антиоксидантов как природных, так и синтетических объясняется возможностью предотвращения пагубных воздействий свободных радикалов в организме человека. Близость пиримидиновых производных к эндогенным биомолекулам делает их перспективными для исследований в качестве антиокси-дантых средств. Среди тиетанилпроизводных пиримидинов выявлены соединения, представляющие интерес в качестве перспективных антиоксидантов [4-6]. В продолжение данных исследований нами синтезированы новые серосодержащие ацилпроизводные пиримидина и исследовано их влияние на генерацию АФК и процессы ПОЛ in vitro.
Материал и методы
В качестве исходных соединений использованы 3 -(тиетан-3 -ил) -6 -метилпирими-дин-2,4(Ш,3#)-дион (1), 3-(1-оксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1#,3#)-дион (2) и 3-(1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-6-метилпирими-дин-2,4(1#,3#)-дион (3), синтезированные по методикам [7,8]. Соединения 7 и 10 синтезированы по методике [9].
Спектры ЯМР 1Н и 13С сняты на приборе Bruker АМХ-300 с рабочей частотой 300 МГц. В качестве внутреннего стандарта использованы сигналы растворителя ДМСО-^6. ИК-спектры сняты на приборе Инфралюм ФТ-02 в дисках KBr. Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе Hekatech Euro-EA. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям. Температура плавления определена с помощью прибора ПТП(М). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинах Sorbfil, в качестве элюента использовали смесь ацетон-ацетонитрил, 1:1 (А) или бутанол - уксусная кислота - вода, 4:1:2 (Б). Полученные хроматограммы проявляли парами йода и просматривали в УФ-свете.
Общая методика получения N1-ацетамидпроизводных. В 12 мл ацетонитрила, содержащего 0,52 г (3,75 ммоль) измельченного K2CO3, добавили 2,5 ммоль соединения 1-3, реакционную смесь кипятили в течение 30 мин. Затем добавляли 3 ммоль 2-хлорацетамида и кипятили в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток очищали кристаллизацией.
N,N-Диэтил-2-[6-метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетамид (4).
Выход 96%. Т.пл. 122-124 °С (смесь изопропанол - вода, 1:1). Я{=0,55 (А). ИК-спектр ^х, см-1): 1437 (С-К), 1642, 1691 (С4=0, С=О, С=С), 1715 (С2=0), 2842, 2962 (С-Н). С14И21Кз0з8.
6-Метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)-этил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (5).
Выход 81%. Т.пл. 216-217 °С (пропа-нол). Я^0.74 (Б). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а^, 5, м.д.): 1,43-1,47 (м, 2Н, СН2), 1,56-1,62 [м, 4Н, (СН2)2], 2,10 (с, 3Н, С6-СНз), 3,40-3,45 [м, 4Н, ЩСНШ, 3,64-3,70 [м, 2Н, 8(СНЬ (цис)], 3,87-3,95 [м, 2Н, 8(СН)2 (цис+транс)], 4,104,15 [м, 2Н, 8(СН)2 (транс)], 4,76 (с, 2Н, СН2С0), 5,20-5,26 [м, 1Н, 1ЧСН (транс)], 5,70 (с, 1Н, С5-Н), 6,25-6,31 [м, 1Н, 1ЧСН (цис)]. Спектр ЯМР 13С (БЫ80Ч, 5С, м.д.): 18,97 (С6-СН3), 23,73 (СН2), 25,13 (СН2), 25,91 (СН2), 35,19 [КСН, (транс)], 42,53 [ЖСЩ], 43,25 [ТЧСН, (цис)], 45,06 [ЖСЩ], 45,53 (СН2С=0), 54,30 [8(СН2)2, (цис)], 56,03 [8(СН2)2, (транс)], 100,03 (С5), 151,16 (С2=0), 154,02 (6С-СН3), 160,81 (С4=0), 164,22 (СН2С=0). С^!*^.
3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (6).
Выход 83%. Т.пл. 220-222 °С (этанол). Я^0,58 (А). ИК-спектр (^ см-1): 1135аз, 13155 (0=8=0), 1374, 1439, 1448 (С-К), 1650 (С4=0, С=О, С=С), 1715 (С2=0), 2943 (СН).
С15Н21К3058.
2-[6-Метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]-Ы-фенилацетамид (8).
Выход 81%. Т.пл. 198-199 °С (вода). Я1=0,39 (А). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-й^, 5, м.д., .//Гц): 2,21 (с, 3Н, С6-СН3), 3,39-3,44 [м, 2Н, 8(СН)2 (цис)], 3,90-3,97 [м, 2Н, 8(СН)2 (цис+транс)], 4,11-4,18 [м, 2Н, 8(СН)2 (транс)], 4,68 (с, 2Н, СН2С0), 5,21-5,27 [м, 1Н, 1ЧСН (транс)], 5,75 (с, 1Н, С5-Н), 6,256,31 [м, 1Н, 1ЧСН (цис)], 7,06-7,10 (м, 1Н, Лг), 7,30-7,35 (м, 2Н, Лг), 7,58 (д, 2Н, / 8,0, Лг), 10,35 (уш.с, 1Н, С0КН). ИК-спектр (^ см-1): 1055 (8=0), 1399, 1436 (С-К), 1544 (амид II), 1601, 1655 (С4=0, С=О, С=С), 1702 (С2=0), 3022 (С-Н), 3301 (К-Н).
2-[3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]-Ы-фенилацетамид (9).
Выход 61%. Т.пл. 227-229 °С (этанол). Я|=0,78 (А).Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-^, 5, м.д., //Гц): 2,22 (с, 3Н, С6-СН3), 4,30-4,38 [м, 2Н, 8(СН)2], 4,69 (с, 2Н, СН2С0), 4,85-4,92 [м, 2Н, 8(СН)2], 5,65-5,71 (м, 1Н, КСН), 5,78 (с, 1Н,
С5-Н), 7,08 (т, 1Н, J 7,3, Аг), 7,33 (т, 2Н, J 7,7, Аг), 7,58 (д, 2Н, J 7,7, Аг), 10,35 (уш.с, 1Н, СОКИ). ИК-спектр ^х, см-1): 1309аз, 1151, (О=8=О), 1442 (С-К), 1542 (амид II), 1664, 1688 (С4=О, С=О, С=С), 1707 (С2=О), 3045 (С-Н), 3310 (К-Н). С!бИ!7КзО58.
2-[6-Метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]-Ы-(м-толил)ацетамид (11).
Выход 87%. Т.пл. 218-220 °С (смесь этанол - вода, 1:2). Я^0,69 (Б). ИК спектр ^х, см-1): 1066 @=О), 1435, 1457 (С-К), 1538 (амид II), 1629, 1661 (С4=О, С=О, С=С), 1701 (С2=О), 3022 (С-Н), 3288 (К-Н). ^7^9^48.
2-[3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]-Ы-(м-толил)ацетамид (12).
Выход 95%. Т.пл. 205-207 °С (этанол). Я|=0,66 (А). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-^6, 5, м.д., J/Гц): 2,22 (с, 3Н, С6-СН3), 2,27 (с, 3Н, СН3), 4,30-4,38 [м, 2Н, 8(СИ)2], 4,68 (с, 2Н, СН2СО), 4,84-4,92 [м, 2Н, 8(СИ^], 5,65-5,71 (с, 1Н, КСИ), 5,78 (с, 1Н, С5-Н), 6,90 (д, 1Н, J 7,3, Аг), 7,20 (т, 1Н, J 7,8, Аг), 7,34 (д, 1Н, J 8,2, Аг), 7,45 (уш.с, 1Н, Аг), 10,30 (уш.с, 1Н, СОКИ). ИК спектр (^х, см-1): 1310а*, 1148, (О=в=О), 1432, 1457 (С-К), 1547 (амид II), 1663, 1667 (С4=О, С=О, С=С), 1704 (С2=О), 3061 (С-Н), 3318 (К-И). ^7^9^58.
Влияние синтезированных соединений (4-12) на процессы свободно-радикального
окисления (СРО) изучали in vitro в двух модельных системах: генерации активных форм кислорода (АФК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) с применением экспресс-метода, определяющего антиоксидантную активность, который основан на регистрации хемолюминесценции (ХЛ) на приборе ХЛМ-003 (Россия) в Центральной научной лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ под руководством д.м.н., профессора Фархутдинова Р.Р. [10].
Влияние исследуемых соединений на процессы СРО определяли по интенсивности максимальной вспышки (Imax, у.е.) и све-тосумме свечения (S, у.е.), которую измеряли в течение 5 мин.
Статистическую обработку проводили с помощью пакета компьютерных программ «Statistica for Windows (release 5.0)», рассчитывали среднее значение 10 измерений (М), ошибку средних величин (±m). Минимальный уровень достоверности верифицировали при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Взаимодействием 6-метилпиримидин-2,4(1#,3#)-дионов, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы (1-3) с 2-хлорацетамидами и 2-хлорацетанилидами при кипячении в ацетонитриле в присутствии карбоната калия в течение 7 ч получены соответствующие А^-ацетамидпроизводные 4-12 (см. рисунок).
O r^P)n N '
M^N^O
V
NR1R2 4-6
X/ ClCH2CONHAr
M^N^O H
1-3
O r^P)n
N '
m^-N^O
O^
Ar
NH 7-12
n = 0 (1, 4, 7, 10); 1 (2, 5, 11); 2 (3, 6, 9, 12).
NR1R2 =-N^5)2 (4); (5, 6).
Ar = Ph (7, 8, 9); Ph-3-Me (10, 11, 12). Рис. Схема синтеза ^-ацетамидпроизводных тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов
Строение полученных N -ацетамид-производных тиетансодержащих пиримидин-2,4(1#,3#)-дионов доказано спектральными методами анализа. Так, в спектре ЯМР :Н соединения 5 наблюдаются сигналы метилено-вых протонов остатка пиперидина, протонов ацетамидного фрагмента и протонов исходного 6-метилпиримидин-2,4(1#,3#)-диона в характерных областях. Сохранение оксотиета-нового цикла подтверждает проявление характерной цис-транс-изомерии относительно связи 8=О, что следует из удвоения сигналов протонов оксотиетанового цикла. В спектре ЯМР 13С наблюдаются все сигналы атомов углерода, характерные для остатка пипериди-
на, 6-метилпиримидинового и оксотиетаново-го циклов.
В спектре ЯМР 1Н соединений 8, 9, 12 проявляются сигналы протонов тиетанового (8), оксотиетанового (9) и диоксотиетанового (12) циклов в характерных областях. Также в спектрах регистрируются сигналы протонов метильной группы при 2,21-2,22 м.д. с интенсивностью 3Н, сигналы протонов остатка уксусной кислоты при 4,68-4,69 м.д. в виде син-глета с интенсивностью 2Н. Химические сдвиги ароматических протонов фенильного заместителя наблюдаются в характерных областях при 7,06-7,58 м.д. Уширенный синглет протона амидной КН-связи с интенсивностью 1Н про-
O
ClCH2CONR1R2
является при 10,30-10,35 м.д. В спектре ЯМР 13С соединения 10 регистрируются сигналы атомов углерода 6-метилпиримидинового цикла, Ы-ацетанилидного фрагмента и тиетанового цикла.
Исследования антиоксидантной активности в модельной системе АФК показали, что параметры светосуммы и максимального
Влияние исследуемых соединений на процессы
свечения в наибольшей степени уменьшали соединения 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12. Это говорит о подавлении данными соединениями образования свободных радикалов кислорода (см. таблицу). Соединение 11 не обладает окислительным действием, так как значения параметров светосуммы и максимального свечения оставались на уровне контроля.
Таблица
СРО в модельной системе генерации АФК и ПОЛ
Соединение модель АФК, S (М±m) модель ПОЛ, S ^±m)
0,1 мл. 0,01 мл. 0,1 мл. 0,01 мл.
Контроль 44,8±1,8 42,1±1,6 35,1±1,1 31,4±1,0
4 44,6±1,5 40,9±1,1 34,3±1,3 29,2±0,7
5 35,0±1,1 31,0±1,2 36,9±1,4 40,0±1,5
6 33,0±0,7 33,4±1,0 28,8±1,0 27,5±0,9
7 41,4±1,4 37,2±0,9 28,6±0,8 21,9±0,6
8 51,6±1,6 - - -
9 38,7±1,3 33,6±1,1 29,8±0,9 25,6±1,0
10 39,2±0,8 40,0±1,7 27,3±0,9 25,4±0,6
11 55,7±1,8 49,2±1,4 32,7±1,2 31,3±1,1
12 58,5±1,9 51,4±1,6 24,3±0,8 20,8±0,7
В модельной системе ПОЛ величину светосуммы и максимального свечения в наибольшей степени уменьшали соединения 5, 6, 7, 10, 9, 12, что говорит об их способности подавлять реакции ПОЛ (табл. 1). Параметры светосуммы и максимального свечения оказались на уровне с контролем для соединений 4, 11, что говорит об отсутствии у данных соединений окислительных свойств и отсутствии способности подавления реакций ПОЛ.
В результате исследования установлены некоторые закономерности зависимости структура - активность. Так, наличие тиета-нового цикла с различной степенью окисления атома серы влияет на окислительные способности соединений. Среди Ы-ацетамидных производных (5, 6), содержащих остатки пиперидина, в наибольшей степени снижает параметры светосуммы и амплитуды максимального свечения соединение 6, содержащее диоксотитетановый цикл, чем соединение 5 с фрагментом оксотиетана.
Аналогичные закономерности наблюдаются в ряду тиетансодержащих Ы-ацетанилидных производных 6-метил-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, в структуре которых имеется лишь фенильный остаток (79). Окислительные свойства соединений осла-
бевают в следующем порядке содержания циклов: тиетановый, диоксотиетановый и ок-сотиетановый. При введении метильных заместителей в бензольное кольцо окислительные свойства соединений, содержащих диок-сотиетановый цикл (12), выражены сильнее, чем у соединений с тиетановым циклом (10). Введение метильных заместителей не повлияло на окислительные свойства оксотитета-нилпроизводных 6-метилпиримидин-2,4
(1Н,3Н)-диона (11).
Заключение
Таким образом, в результате исследований разработана общая методика синтеза ацетамидпроизводных 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановые циклы. Спектральными методами доказана структура синтезированных соединений.
Установлено, что в модельной системе АФК параметры светосуммы и максимального свечения в наибольшей степени уменьшали соединения 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, что говорит об их антиоксилительных свойствах. Выявлено, что соединения 5, 6, 7, 10, 9, 12 обладают способностью к подавлению реакции ПОЛ. Установлены некоторые закономерности зависимости структура - активность.
Сведения об авторах статьи: Фаттахова Ильзира Ямилевна - к.х.н., старший преподаватель кафедры общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Мещерякова Светлана Алексеевна - д.фарм.н., доцент, зав. кафедрой общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Катаев Валерий Алексеевич - д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Шумадалова Алина Викторовна - ассистент кафедры общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Петрова Ирина Владимировна - аспирант кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО, м.н.с. ЦНИЛ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Фархутдинов Рафагат Равильевич - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ЦНИЛ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Виноградова Юлия Викторовна - ассистент кафедры общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Reactive oxygen species, nutrition, hypoxia and diseases: Problems solved? / A. Golach [et al.] // Redox Biology. - 2015. - Vol. 6. - P. 372-385.
2. Houstis, N. Reactive oxygen species have a casual role in multiple forms of insulin resistance / N. Houstis, E.D. Rosen, E.S. Lander // Nature. - 2006. - Vol. 440, № 7086. - P. 944-948.
3. Hulsmans, E. Mitochondrial reactive oxygen species and risk of atherosclerosis / M. Hulsmans, E. Van Dooren, P. Holvoet // Curr. Atheroscler Rep. - 2012. - Vol. 14, №2 3. - P. 264-276.
4. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова и [др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -Т. 8, № 4. - С. 64-67.
5. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова и [др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -Т. 8, № 6. - С. 163-165.
6. Влияние производных пиримидина на фагоцитарную активность крови при физических нагрузках / И.В. Петрова и [др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, N° 6. - С. 67-69.
7. Мещерякова, С.А. Синтез новых производных тиетанилпиримидина и тиетанилимидазола / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49, № 9. - С. 1373-1375.
8. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А. Мещерякова и [др.] // Журнал общей химии. - 2014. -Т. 84, № 5. - С. 773-776.
9. Фаттахова, И.Я. Синтез новых N-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона / И.Я. Фаттахова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башкирский химический журнал. - 2014. - Т. 21, № 3. - С. 33-36.
10. Фархутдинов, Р.Р. Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине: монография / Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа: БГМИ,1995. - 92 с.
УДК 615.012.1:547.857.4. © Коллектив авторов, 2016
Ф.А. Халиуллин1, Ю.В. Шабалина1, А.В. Самородов1, Ф.Х. Камилов1, Р.А. Губаева2 СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА СОЛЕЙ 2-[3-МЕТИЛ-1-ПРОПИЛКСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ ЦИКЛ
1 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Минздрава России, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Одним из направлений в поиске высокоэффективных антиагрегантов является синтез аналогов производного ксантина пентоксифиллина.
Реакцией 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бром-3-метил-1-пропилксантинов с тио-гликолевой кислотой с выходом 50 - 81% синтезированы 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусные кислоты, содержащие тиетановый цикл. Взаимодействием синтезированных кислот с аминами (пиперидином, циклогексиламином, гекса-метиленимином, бензиламином) получены соответствующие соли 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот с выходом 66 - 93%. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР-спектроскопий. Выявлено, что синтезированные соединения проявляют потенциально высокую антиагрегационную активность.
Ключевые слова: ксантины, тиетаны, антиагрегационая активность.
F.A. Khaliullin, Yu.V. Shabalina, A.V. Samorodov, F.Kh. Kamilov, R.A. Gubaeva SYNTHESIS AND IMPACT OF THE SALTS OF 2-[3-METHYL-1-
PROPYLXANTHINYL-8-THIO]ACETIC ACIDS CONTAINING THIETANYL RING ON HEMOSTASIS SYSTEM
One of the trends for search of highly effective anti-aggregants is synthesis of pentoxifylline xanthine analogues.
2-[3-Methyl-1-propylxanthinyl-8-thio]acetic acids containing thietanyl ring were synthesized with 50 - 81% yields by reaction of 7-(thietanyl-3)-, 7-(1-oxothietanyl-3)- and 7-(1,1-dioxothietanyl-3)-8-bromo-3-methyl-1-propylxanthines with the thioglycolic acid. Salts of 2-[3-methyl-1-propylxanthinyl-8-thio]acetic acids containing thietanyl ring were obtained with 66 - 93% yield by interaction of the synthesized acids with the amines (piperidine, cyclohexylamine, hexamethyleneimine, benzylamine). The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, NMR spectroscopy. Most synthesized compounds exhibit potentially high anti-aggregation activity.
Key words: xanthines, thietanes, antiaggregation activity.
Одним из направлений в поиске высокоэффективных антиагрегантов является синтез аналогов производного ксантина пентоксифил-лина. Описана превосходящая пентоксифиллин по спектру и уровню антиагрегационной активности циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-
7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты [1]. В настоящей работе осуществлен синтез солей 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, и изучено их влияние на систему гемостаза.
