CC BY
90
УДК 615.2 75.4; 615.217.2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА КАК ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
© 2011 Е.А. Горай1, А.В. Дубищев1, П.П. Пурыгин2
1 Самарский государственный медицинский университет 2 Самарский государственный университет
Поступила в редакцию 04.10.2011
В статье представлены результаты исследования влияния новых синтезированных веществ, производных имидазола - 1,2,4-триазола, 1н-бензотриазола, имидазола, 2-метилимидазола в различных дозах на экскрецию воды, креатинина и электролитов. Оказалось, что 2-метилимидазол стимулирует выведение с мочой воды, электролитов, креатинина. Имидазол действует противоположено. 1,2,4-триазол и 1н-бензотриазол влияют разнонаправлено.
Ключевые слова: имидазол, рецепторы, агонисты рецепторов, экскреторная функция почек
Имидазол включен в состав многих важных биологических молекул. Наиболее распространенной из них является аминокислота гистидин. Гистидин присутствует во многих белках и ферментах и играет важную роль в структуре и основной функции гемоглобина. Имидазол стал важной частью многих лекарственных препаратов. Синтетические имида-золы присутствуют в структуре многих фунги-цидных и противогрибковых, антипротозой-ных и антигипертензивных препаратов. Имидазол является частью молекулы теофиллина, найденной в листьях чая и зернах кофе, который влияет на исполнительные органы. Он присутствует в составе противоопухолевого лекарства меркаптопурин, который борется с лейкемией, вмешиваясь в деятельность ДНК [4]. Возможно, свои разнообразные эффекты имидазол осуществляет через воздействие на имидазолиновые (I) рецепторы. По результатам предыдущих исследований установлено, что препараты, обладающие способностью воздействовать на I-рецепторы, содержат в своей химической структуре имидазолиновое кольцо, которое и связывается с I-рецепторами [3]. Впервые I-рецепторы были обнаружены в рострально-вентролатеральной области продолговатого мозга, где регулируется деятельность симпатической нервной системы [1]. Последующие исследования с применением ра-диолигандного связывания подтвердили существование этого типа рецепторов не только в
Горай Елена Алексеевна, аспирантка. E-mail: elena 721sk@mail. ru
Дубищев Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии Пурыгин Петр Петрович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии
ЦНС, но и в ряде периферических органов и тканей, в частности, хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников, в каротидном клубочке, а также в почках [2]. Однако функциональная активность 1-рецепторов почек изучена крайне недостаточно. В литературе отсутствуют сведения о роли указанных рецепторов в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой реаб-сорбции. Одной из причин недостаточности знаний о значении 1-рецепторов почек является нехватка анализаторов деятельности указанных рецепторов - агонистов и антагонистов.
Цель исследования: поиск стимуляторов и блокаторов 1-рецепторов почек среди синтезированных производных имидазола.
Для этого исследовалось влияние веществ, предоставленных кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета: 1,2,4-триазол, 1н-бензотриазол, имидазол, 2-метилимидазол (рис. 1) в различных дозах на экскрецию воды, креатинина и электролитов. Эксперименты проводились на белых лабораторных крысах обоего пола, которым через специальный желудочный зонд вводились исследуемые препараты на фоне водной нагрузки (3% от массы тела). Животным контрольной (вода) и опытной группы (вода и препарат) вводился равный объем жидкости. Крысы помещались в специальные обменные клетки, предназначенные для сбора мочи. Диуретическое действие оценивалось по количеству выделенной мочи опытных и контрольных животных за 4 часа. Регистрировалась экскреция натрия и калия методом пламенной фотометрии, креатинина - фотоэлектрокалориметрически.
1982
N
N
I
Н
П~ N
0
1
Н
имидазол
N
N
N I
Н
1,2,4-триазол 1н-бензотриазол
N—Л
СНзЧЗ
N
Н
2-метилимидазол
Рис. 1. Исследуемые вещества
Введение крысам 1,2,4-триазола в дозе 2 мг/кг (табл. 1) вызывает увеличение экскреции
воды с 1,09±0,08 до 1,3±0,06* мл (19%) и калия с 206,69±10,13 до 236,14±13,02* мкМ (14%). Однако выведение натрия и креатинина с мочой не изменяется. Указанный препарат в дозе 10 мг/кг оказывает более существенное влияние на экскреторную функцию почек. Так, выведение воды возрастает за 4 часа наблюдения с 1,09±0,08 до 1,6±0,06* мл (47%). Параллельно усиливается калиурез с 206,69±10,13 до 260,34±19,61* мкМ (26%), креатининурез с 2,27±0,21 до 2,83±0,13* мг за 4 часа (25%). Экскреция натрия не изменяется. Таким образом, с увеличением дозы препарата выделение воды, калия и креатинина увеличивается, в отличие от натриуреза, который остается неизменным.
Таблица 1. Влияние 1,2,4-триазола в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг на почечную экскрецию воды, креатинина и электролитов за 4 часа опыта (М±т)
Доза мг/кг Диурез, мл Выведение натрия, мкМ/4 ч Выведение калия, мкМ/4 ч Креатининурез, мг за 4 ч
2 к 1,09±0,08 259,62±18,11 206,69±10,13 2,27±0,21
о 1,3±0,06* 230,44±21,42 236,14±13,02* 2,31±0,12
10 к 1,09±0,08 259,62±18,11 206,69±10,13 2,27±0,21
о 1,6±0,06* 246,85±27,13 260,34±19,61* 2,83±0,13*
Примечание: здесь и далее к - контрольная группа, достоверны по сравнению с контролем (р<0,05)
При введении 1н-бензотриазол в дозе 2 мг/кг не наблюдалось достоверных изменений диуреза и калиуреза (табл. 2). Но значительно увеличились натриурез с 183,7±20,61 до 281,09±17,63* мкМ (53%) и креатининурез с 1,19±0,15 до 1,68±0,08* мг за 4 часа (41%). Введение большей дозы препарата, 10 мг/кг, вызвало достоверное усиление диуретической реакции почек с 1,2±0,07 до 1,5±0,10* мл (25%), выведения калия с 108,86±15,12 до
о - опытная группа крыс, (*) - различия показателей
163,81±16,00* мкМ (50,5%) и креатинина с 1,19±0,15 до 2,53±0,26* мг за 4 часа (113%). Экскреция натрия изменялась незначительно. Следовательно, 1н-бензотриазол оказывает аналогичное влияние на экскреторную функцию почек, связанное с дозой препарата. Характерно отсутствие влияние на натриурез в дозе 10 мг/кг, как и под влиянием 1,2,4-триазола.
Таблица 2. Влияние 1н-бензотриазола в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг на почечную экскрецию воды, креатинина и электролитов за 4 часа опыта (М±т)
Доза мг/кг Диурез, мл Выведение натрия, мкМ/4 ч Выведение калия, мкМ/4 ч Креатининурез, мг за 4 ч
2 к 1,2±0,07 183,7±20,61 108,86±15,12 1,19±0,15
о 1,1±0,08 281,09±17,63* 129,87±11,90 1,68±0,08*
10 к 1,2±0,07 183,7±20,61 108,86±15,12 1,19±0,15
о 1,5±0,10* 219,45±24,58 163,81±16,00* 2,53±0,26*
Также мы изучили дозозависимый эффект имидазола. Оказалось, что имидазол в дозе 2 мг/кг не оказывает достоверных изменений диуреза, салуреза и креатининуреза крыс за 4 часа опыта (табл. 3). В то время как, в дозе 10 мг/кг проявляется выраженный антидиуретический эффект препарата. Снижается выделение воды с 1,8±0,12 до 0,7±0,06* мл
(61%) за 4 часа, уменьшается натриурез с 236,4±16,40 до 126,4±14,32* мкМ (46,5%) и калиурез с 157,6±9,86 до 113,6±8,05* мкМ (18%), параллельно падает выделение креатинина с 1,59±0,10 до 0,91±0,14* мг (43%). Можно, предположить, что задержка жидкости в организме связана с блокадой имидазолом имидазолиновых рецепторов почек, что и при-
1983
водит к увеличению канальцевой реабсорбции угнетенной клубочковой фильтрации. воды и электролитов, протекающей на фоне
Таблица 3. Влияние имидазола в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг на почечную экскрецию воды, креатинина и электролитов за 4 часа опыта (М±т)
Доза мг/кг Диурез, мл Выведение натрия, мкМ/4 ч Выведение калия, мкМ/4 ч Креатинину-рез, мг за 4 ч
2 к 1,8±0,12 236,4±16,40 157,6±9,86 1,59±0,10
о 1,8±0,15 231,3±19,96 143,5±10,45 1,81±0,12
10 к 1,8±0,12 236,4±16,40 157,6±9,86 1,59±0,10
о 0,7±0,06* 126,4±14,32* 113,6±8,05* 0,91±0,14*
2-метилимидазол в дозе 2 мг/кг вызвал наиболее сильный диурез по сравнению с диуретическими эффектами других препаратов - с 1,8±0,12 до 3,3±0,18* мл (83%). Также увеличивалось выведение натрия с 236,4±16,40 до 508,7±31,21* мкМ (115%), калия - с 157,6±9,86 до 276,4±17,02* мкМ (75%) и креатинина - с 1,59±0,10 до 2,03±0,54* мг за 4 часа (28%). В
дозе 10 мг/кг его диуретический эффект снизился по сравнению с предыдущей дозой с 1,8±0,12 до 2,5±0,16* мл (39%). Достоверное изменился салурез: натрия с 236,4±16,40 до 472,6±26,06* мкМ (100%) и калия с 157,6±9,86 до 221,8±14,00* мкМ (41%). Однако креатни-нурез значительно не изменялся.
Таблица 4. Влияние 2-метилимидазола в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг на почечную экскрецию воды, креатинина и электролитов за 4 часа опыта (М±т)
Доза мг/кг Диурез, мл Выведение натрия, мкМ/4 ч Выведение калия, мкМ/4 ч Креатинину-рез, мг за 4 ч
2 к 1,8±0,12 236,4±16,40 157,6±9,86 1,59±0,10
о 3,3±0,18* 508,7±31,21* 276,4±17,02* 2,03±0,54*
10 к 1,8±0,12 236,4±16,40 157,6±9,86 1,59±0,10
о 2,5±0,16* 472,6±26,06* 221,8±14,00* 1,40±0,23
Следовательно, наиболее сильный эффект на выведение воды, электролитов и креа-тинина оказывает 2-метилимидазол. Уже в дозе 2 мг/кг выявляется четкое увеличение экскреции воды, натрия, калия и креатинина. С увеличением дозы до 10 мг/кг диуретическая реакция ослабляется. Противоположенное влияние на функцию почек оказывает имида-зол, который в дозе 2 мг/кг не влияет на выведение воды, электролитов и креатинина, а в дозе 10 мг/кг оказывает антидиуретическое и антисалуретическое действие. Уменьшается и выделение креатинина. У препарата 1,2,4-триазол определяется менее выраженный дозо-зависимый стимулирующий эффект на экскрецию воды, электролитов и креатинина. Диуретическая и электролитовыделительная реакция четко выделяется только от дозы 10 мг/кг. 1н-бензотриазол оказывает наиболее слабое действие на клубочково-канальцевую функцию.
Выводы: можно полагать, что 2-метилимидазолин является агонистом 1-рецеп-зторов, который в наибольшей степени возбуждает имидазолиновые рецепторы почек и угнетает, тем самым, канальцевую реабсорбцию, вызывая диуретический эффект. Противоположенное влияние на рецепторы оказывает имидазол.
Последний, по-видимому, является антагонистом I-рецепторов, препарат увеличивает ка-нальцевый транспорт воды и электролитов, ослабляя диуретическую реакцию. Вещества 1,2,4-триазол и 1н-бензотриазол оказывают неоднозначное действие на функцию почек, что дает основание полагать о неполном соответствии структуры препаратов со структурой рецепторов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Минушкина, Л.О. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Фарматека. 2002. № 7/8. С. 42-48.
2. Ernsberger, P. Moxonidine, a centrally acting antihypertensive agent, is a selective ligand for I1-imidazoline sites / P. Ernsberger, T.H. Damon, L.M. Graff et al. // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1993. 264 (1). P. 172-182.
3. Дубищев, А.В. Имидазолиновые рецепторы как регуляторы экскреторной функции почек / А.В. Дубищев, Е.А. Горай // Материалы VIII международной конференции, Минск. 2010. Ч. 2. С. 108110.
4. Brown, E.G. Ring Nitrogen and Key Biomolecules. - Kluwer Academic Press, 1998, 2. Р. 127-132.
1984
IMIDAZOLE DERIVATIVES AS FACTORS OF REGULATION THE EXCRETORY FUNCTION OF NEPHROS
© 2011 E.A. Goray1, A.V. Dubishchev1, P.P. Purygin2
1 Samara State Medical University 2 Samara State University
In article results of research the influence of new synthesized substances, derivative imidazole - 1,2,4-triazol, 1n-benzotriazol, an imidazol, 2-metilimidazol in various doses on excretion of water, cCeatinine and electrolits are presented. It has appeared that 2-metilimidazol stimulates deducing with urine water, electrolits, creatinine. The imidazole operates opposite way. Influence of 1,2,4-triazol and 1n-benzotriazol operates differently.
Key words: imidazole, receptors, receptors agonists, excretory function of nephros
Elena Goray, Post-graduate Student. E-mail: [email protected]
Aleksey Dubishchev, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Pharmacology Department Petr Purygin, Doctor of Chemistry, Professor, Head of the Organic, Bioorganic and Medical Chemistry
1985
