CC BY
18
КрУаТ|и1ин!аЯ1ХиИиптйй1и1инКдиЯвия
РАЗНОЕ
61
«Российский медицинский форум-2008», посвященного 250-летию ММА им. И.М.Сеченова. Российская академия естествознания в 2009 г. признала учебное пособие «Атлас по онкологии» лучшим учебно-методическим изданием в отрасли на выставке «Золотой фонд отечественной науки».
Последипломное образование предусматривает различные формы подготовки специалистов - от первичной специализации, совершенствования, стажировок до проведения симпозиумов, школ, научно-практических конференций. Для достижения максимального результата последипломной подготовки в Башкирском государственном медицинском университете создан курс последипломной подготовки специалистов по онкологии и патологической анатомии. Впервые с 2009 учебного года на кафедре хирургии и онкологии с курсами ИПО проводится обучение в интернатуре по онкологии, подготовку по онкологии проходят 6 интернов. Для последипломной подготовки специалиста предусмотрена двухгодичная клиническая ординатура и аспирантура по онкологии.
Мастер-классы, которые проводятся с приглашением ведущих специалистов по различным профилям, также способствуют повышению профессиональной подготовки онкологов. Ежегодно проводится научная сессия Ассоциации онкологов Башкортостана с изданием сборника трудов и докладами ведущих специалистов по ключевым проблемам онкологии. В серии «Библиотека практического врача» под ред. Ш.Х. Ганцева (издательство ГЭОТАР) подготовлены к изданию пособия для врачей «Заболевания шейки матки», «Рак желудка», «Рак ободочной и прямой кишки», «Амбулаторная онкология», «Рак молочной железы» и др., предназначенные для повышения уровня профессиональной подготовки онкологов.
Таким образом, в Башкирском государственном медицинском университете создана стройная система непрерывного, мультидисциплинарного, качественного и эффективного преподавания онкологии в системе высшего профессионального и последипломного образования, обеспечивающая релевантность подготовки специалистов.
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ОСНОВЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ
Г.Ф. Зиннатуллина, М.А. Бермишева, В.А. Кононова, А.Р. Фарахтдинова, Э.К. Хуснутдинова
Башкирский государственный медицинский университет, Уфимский научный центр РАН (г.Уфа)
Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной онкологической патологией среди женского населения, и все же за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ. Риск возникновения РМЖ в течение жизни определяется в среднем 10-20% и повышается в семьях высокого риска [Claus at al. 1991; Eeles et al. 1994].
Гены-супрессоры опухолевого роста BRCA1 и BRCA2 - два основных гена, вовлеченных в развитие РМЖ. Лишь небольшой процент случаев возникновения РМЖ можно объяснить наличием мутаций в данных генах. Протеины, кодируемые генами BRCA1 и BRCA2 - компоненты общего сигнального пути, контролирующего целостность генома, апоптоз, дифферен-цировку клеток и нормальный ответ клетки на двуце-почечные повреждения ДНК вследствие воздействия ионизирующего излучения. Передача информации после активации сигнального пути осуществляется посредством множества участников, среди которых белковые продукты таких генов как ATM, TP53, RAD50, MRE11, CHEK2, MDC1, RNF8, NBN и др. Нарушение функции одного из них является ключевым звеном в этиологии злокачественных новообразований.
Нибрин (продукт гена NBN) является одним из центральных участников ответа клетки на дву-
цепочечные повреждения ДНК. ATM зависимое фосфорилирование (активация протеина) NBN происходит по нескольким сайтам после воздействия повреждающего агента. Как следствие - NBN совместно с RAD50 и MRE11 (как часть MRN- комплекса, формирующегося в местах двуцепочечных разрывов ДНК) накапливается в радиационно-ин-дуцированных центрах, рекрутируя в свою очередь BRCA1 /2 и других участников данного сигнального пути. Мутации в гене NBN являются причиной нарушения ответа клетки на повреждения ДНК, что приводит к хромосомной нестабильности и дисре-гуляции клеточного цикла. Зародышевые мутации NBN гена в гомозиготном состоянии ответственны за возникновение синдрома Ниймеген (НБС), главным образом, встречающегося в славянских популяциях.
Синдром Ниймеген - это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерны задержка роста, иммунодефицит и предрасположенность к развитию злокачественных новообразований. На сегодняшний день установлено, что около 90% пациентов НБС славянского происхождения являются гомозиготными носителями мутации c.657del5 в гене NBN. Частота встречаемости данной
62
РАЗНОЕ
КрйяТ|и1ияЯ1Хип1пВий1и1днКВиЯвия
делеции в различных популяциях восточной Европы составляет 1/100 - 1/200 человек [Steffen J. et al., 2006]. У родственников больных НБС повышается вероятность возникновения злокачественных новообразований различной локализации, (лим-фомы, меланомы, рак предстательной железы) [Seemanova, 2007]. В популяциях с высокой частотой гетерозиготного носительства делеция c.657del5 гена NBN может вносить значительный вклад в развитие РМЖ, особенно в молодом возрасте [Steffen J. et al., 2006]. B работах последних лет было показано, что c.657del5 мутация может быть ассоциирована с высоким риском развития РМЖ в Польше, России, Беларуси [Gorski et al 2003, 2005; Steffen et al 2004, 2006; Buslov et al, 2005; Bogdanova et al, 2008]. Известно, что мутация гена NBN - p.R215W увеличивает вероятность возникновения рака толстого кишечника. Сведения о роли данной мутации в развитии РМЖ малочисленны [Steffen et al 2004, 2006; Bogdanova et al, 2008].
Поскольку существуют популяционные различия как по спектру, так и по частоте мутаций в известных генах предрасположенности к раку молочной железы, то выявление этно-территориальных особенностей генетической природы данной патологии является основой для разработки методов диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона.
Целью нашего исследования было проведение анализа распространенности двух вариантов гена NBN (c.657del5 и p.R215W) у больных раком молочной железы (n=941), находившихся на лечении в отделениях маммологии, поликлиники №2 Клинического онкологического диспансера г.Уфа, клинической больницы №1 г.Стерлитамак Республики Башкортостан и пациенток онкологического отделения Сургутской окружной клинической больницы Ханты-Мансийского автономного округа за период 2000-2009г. У исследуемой группы больных диагноз был верифицирован, для морфологической характеристики применена гистологическая классификация Международного противоракового союза (шестое издание, 2002г.). Возраст пациенток колеблется от 24 до 85 лет. Выборка больных сформирована с учетом их этнической принадлежности: русские, башкиры, татары, украинцы и др. Контрольная группа включает в себя женщин, проживающих на территории республики Башкортостан и Ханты-Мансийского автономного округа, не имеющих в анамнезе онкологической патологии.
Для скрининга мутации c.657del5 гена NBN был использован метод аллель-специфичной ПЦР (allele-specific PCR assay). Анализ мутации R215W выполнен методом дискриминации аллелей (TaqMan) c использованием 5' нуклеазной активности AmpliTaq Gold® DNA полимеразы и 5' флюоресцентно меченых зондов (VIC, FAM) (TaqMan Allelic Discrimination протокол, Applied Biosystems).
Мутация c.657del5 гена NBN в гетерозиготном состоянии обнаружена у четырех пациенток с РМЖ, что составляет 0,43%, в группе контроля делеция выявлена также у четырех индивидов - 0,37%.
Носители c.657del5 гена NBN в выборке больных принадлежат к трем разным этническим группам: русские-2, мордва -1, украинцы -1. В контрольной группе делеция обнаружена у женщин татарского и русского этнического происхождения. Средний возраст манифестации РМЖ у носителей мутации составил 50 лет. Рак молочной железы установлен на ранних стадиях заболевания, гистологический вариант опухоли - инфильтрирующий протоковый рак, носители данной мутации получили только оперативное лечение рака молочной железы.
Анализ мутации р.R215W гена NBN проведен у 941 больных РМЖ и в контрольной группе. Частота носительства мутантного варианта в выборках больных и контроля составила 0,5% и 0,2%, соответственно. Средний возраст манифестации заболевания у носителей мутации равен 47,2 года (от 36 до 54 лет). Носители данной мутации имеют различное этническое происхождение (русские, украинка и татарка). Рак молочной железы установлен как на стадии с признаками регионарного, так и отдаленного метастазирования, гистологический вариант опухоли - до 70% инфильтрирующий протоковый рак. У носителей данной мутации имело место агрессивное течение заболевания, требующее использования всех методов специфического лечения РМЖ.
Таким образом, полученные в представленной работе результаты указывают на незначительный вклад (~1%) двух мутаций гена NBN в развитие рака молочной железы в Республике Башкортостан и Ханты-Мансийском автономном округе. С другой стороны, ранее считалось, что распространение c.657del5 ограничено, главным образом, популяциями славянского происхождения, тогда как в представленной работе делеция встречается у женщин, имеющих тюркские и финно-угорские корни. Учет этнических и территориальных особенностей спектра и частоты мутаций является важным в диагностике наследственной предрасположенности к раку молочной железы.
Работа частично выполнена при поддержке РГНФ грант № 08-06-00033а.
Литература
1. Bogdanova N., Feshchenko S., Schurmann P. Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer // Int. J. Cancer. - 2008. - V. 122. - P. 802-806.
2. Claus E.B., Risch N., Tompson W.D. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study // AmJ.Hum.Genet. - 1991. - V. 48. -P. 232-242.
3. Eeles R.A., Stratton M.R., Goldgar D.E. et al. The genetic s of familial breast cancer and their practical implications // Eur J Cancer. - 1994. - V. 9. - P. 1383-1390.
4. Seemanova E., Jarolim P., Seeman P. et al. Cancer Risk of Heterozygotes With the NBN Founder Mutation // J Natl Cancer Inst. - 2007. - V. 99. - P. 1875 - 1880.
5. Steffen J, Nowakowska D, Niwinska A et al. Germline mutations 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland // Int J Cancer. - 2006. - V. 119. - P. 472-475.
