CC BY
47
Анестезиология и реаниматология Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2018, №6, с. 15-21 2018, №6, pp. 15-21
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806115 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806115
Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности
А.С. РАДИВИЛКО, Е.В. ГРИГОРЬЕВ, Д.Л. ШУКЕВИЧ, Г.П. ПЛОТНИКОВ
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия
Полиорганная недостаточность (ПОН) — универсальный синдром критических состояний, вызванный чрезмерным неконтролируемым системным воспалением в ответ на сепсис, гиповолемический шок, искусственное кровообращение. Несмотря на внедрение шкал оценки тяжести ПОН, которые включают распространенные в широкой клинической практике параметры инструментального и биохимического мониторинга, диагностическое и прогностическое значение подобных шкал далеко от совершенства. Использование биохимических маркеров ПОН является наиболее перспективным в отношении расширения возможностей оценки тяжести и прогноза ПОН. В обзоре обсуждается внедрение новых биохимических маркеров в качестве прикроватных методов диагностики ПОН.
Ключевые слова: полиорганная недостаточность, биомаркеры, прогноз, сепсис, синдром системного воспалительного ответа.
Для корреспонденции: Радивилко Артем Сергеевич — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории критических состояний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия. E-mail: [email protected]
Для цитирования: Радивилко А.С., Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л., Плотников Г.П. Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2018;6:15-21. https://doi.org/10.17116/anesthesiology201806115
Multiple organ failure: early diagnosis and prognosis
A.S. RADIVILKO, E.V. GRIGORYEV, D.L. SHUKEVICH, G.P. PLOTNIKOV
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases 6, Sosnovy Blvd, 650002, Kemerovo, Russia
Multiple organ dysfunction syndrome is a universal critical state syndrome is caused by an overwhelming, uncontrolled systemic inflammatory response that is activated by a number of hostile stimuli including sepsis, hypovolemic shock and cardiopulmonary bypass. Despite the introduction of assessing the scoring systems for MOD, which include the instrumental and biochemical monitoring, diagnostic and prognostic significance of such scales is far from perfect. The use of biochemical markers MOD is the most promising with regard to the expansion of diagnostic possibilities and assess the severity of MODS prediction. The review provides an analysis of the proposed markers in terms of the reality of implementation as a bedside diagnostics.
Keywords: multiple organ dysfunction, biomarkers, prognosis, sepsis, SIRS, review.
For correspondence: Radivilko Artem Sergeyevich, candidate of medical sciences, senior researcher of the laboratory of critical care, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, 6, Sosnoviy blvd, 650002, Kemerovo. E-mail: [email protected]
For citation: Radivilko AS, Grigoryev EV, Shukevich DL, Plotnikov GP. Multiple organ failure: early diagnosis and prediction. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology (Anesteziologiya i Reanimatologiya). 2018;6:15-21. https://doi.org/L17n6/anesthesiology201806n5
Information about authors:
A.S. Radivilko, https://orcid.org/0000-0001-8743-4466 E.V. Grigoryev, https://orcid.org/0000-0001-8370-3083 D.L. Shukevich, https://orcid.org/0000-0001-5708-2463 G.P. Plotnikov, https://orcid.org/0000-0002-4291-3380
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest. Received 12.11.2017
Funding: The study had no sponsorship. Accepted 03.03.2018
Полиорганная недостаточность (ПОН) — универсальный синдром критических состояний, вызванный чрезмерным неконтролируемым системным воспалением в ответ на сепсис, гиповолемический шок, тяжелую травму. После операций с применением искусственного кровообра-
щения часто развивается синдром системного воспалительного ответа (ССВО), в ряде случаев трансформирующийся в ПОН с высокой летальностью. Значительный прогресс методов интенсивной терапии, протоколов респираторной поддержки, заместительной почечной и антибактериаль-
ной терапии статистически значимо повлиял на исход ПОН, однако остается определенный пул пациентов, у которых имеет место прогрессирование органных нарушений с выходом в критическое состояние [1].
Главный путь снижения летальности — это предупреждение и устранение возможности развития основных компонентов ПОН. В настоящее время разработаны методы оценки тяжести нарушений со стороны отдельных органов и систем, однако даже в своей совокупности они не позволяют осуществлять раннюю диагностику и прогнозирование ПОН [2]. Очевидно, что выявление ранних предикторов ПОН является крайне востребованным процессом, поскольку позволяет своевременно начать комплексную превентивную терапию [3].
Цель данного обзора — анализ существующих методов ранней диагностики и прогнозирования ПОН с учетом новых биомаркеров, как вошедших в клиническую практику, так и проходящих проверку на информативность.
Критерии органной недостаточности. В начале 70-х годов XX века A. Baue [4] одним из первых предположил, что критическое состояние — это не только потеря функции отдельной системы, но и комбинированное нарушение функций нескольких систем, и предложил трактовать ПОН как отдельный синдром заболевания. В настоящее время ПОН рассматривается как недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием той или иной органной недостаточности [5]. Согласно консолидированному мнению большинства специалистов, наличие и тяжесть ПОН должны оцениваться по совокупности критериев, разработка которых явилась итогом нескольких международных согласительных конференций, посвященных этому вопросу. Практически все системы получены на основе ретроспективного математического анализа большого массива данных, как правило, мультицентровых исследований. Основной подход к их построению — выделение 3—7 функциональных систем с определением от 2 до б уровней, характеризующих тяжесть поражения. Избранными переменными являются: Шкала Глазго тяжести комы (The Glasgow Coma Scale — GCS), PAR (Pressure Adjusted Heart Rate — HR x CVP/MAP), индекс оксигенации PaO2/FiO2 — отношение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) и содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2), уровни креатинина плазмы, билирубина и число тромбоцитов. При суммировании баллов получается некая результирующая, численно выражающая тяжесть состояния пациента. Этот метод зачастую носит ретроспективный характер, указывая на состоявшийся факт повреждения. Ключевая роль временного фактора в успехе терапии ПОН диктует необходимость не только ранней диагностики, но и прогнозирования развития ПОН.
Долабораторный уровень ранней диагностики и прогнозирования ПОН. Демографические данные (возраст более 55 лет, мужской пол), коморбидность (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение), тяжесть травмы (более 25 баллов по шкале Injury Severity Scale — ISS), параметры интенсивной терапии (использование препаратов крови) являются независимыми предикторами ПОН после тяжелой травмы, сопровождаемой геморрагическим шоком [б]. Развитие кардиореспиратор-ных осложнений после аортокоронарного шунтирования связано с наличием следующих предоперационных предикторов: хроническая обструктивная болезнь легких, са-
харный диабет 2-го типа и мультифокальный атеросклероз [7].
E. Vanzant и соавт. [8] пришли к выводу, что пожилой возраст является одним из самых сильных факторов риска развития ПОН, не связанных с травмой. Поскольку возраст населения увеличивается, увеличивается и значение этого фактора для индивидуализации моделей прогнозирования исхода тяжелой травмы.
Некоторые авторы отмечают эффективность простых клинических критериев для прогноза ПОН и вероятности летального исхода. По данным X. Li и соавт. [9], частота пульса у пациента в день поступления, степень сердечной недостаточности и развитие госпитальной пневмонии — факторы развития ПОН у пожилых пациентов с инфарктом миокарда. J. Michelena и соавт. [10] считают ССВО, независимо от наличия инфекции, главным предиктором ПОН у пациентов с алкогольным гепатитом.
Взрослые пациенты с подозрением на инфекцию входят в группу риска развития ПОН, если они имеют, по крайней мере, 2 из следующих клинических критериев, которые в совокупности составляют новый клинический показатель qSOFA (Quick Sequential Organ Failure Assessment): частота дыхания 22/мин или более, нарушение сознания или систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст. [11].
Конечные продукты гликирования (КПГ; Advanced gly-cation end-products, AGEs) вовлечены в ССВО путем взаимодействия с рецепторами эндотелиоцитов и активации окислительного стресса. КПГ могут быть неинвазивно измерены в тканях при помощи флюоресценции ультрафиолетового света. В пилотном проспективном исследовании [12] определена корреляция этого показателя и других биомаркеров с развитием ПОН у пациентов отделения интенсивной терапии. В целом клиническая оценка состояния является важной, хотя и не лишена субъективности, сопряжена с опытом и квалификацией врача и малопригодна для прогноза развития ПОН [13].
Интегральные системы оценки тяжести состояния больных в ранней диагностике и прогнозировании ПОН. Для ранней диагностики, прогнозирования критического состояния и оценки тяжести состояния используют интегральные системы (шкалы), которые отличаются по пороговым значениям физиологических переменных и по количеству включенных параметров. Тяжесть состояния больных с ПОН оценивают с помощью шкалы APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, Шкала оценки острых и хронических функциональных изменений — I, II, III), упрощенной физиологической шкалы SAPS (Simplified Acute Physiology Score, Упрощенная шкала оценки острых функциональных изменений), а также специфических шкал оценки органных дисфункций: Denver MOF scoring system (1991), оценивающая 4 системы (дыхательная, мочевыделительная, сердечно-сосудистая, печеночная); 5 систем (+ гематологическая) — предложена W. Knaus в 1985 г.; MODS (Multiple Organ Dysfunction Score, оценка множественной органной дисфункции) — 6 систем (+ ЦНС), предложена J. Marshall в 1995 г., и SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/Sequential Organ Failure Assessment — Шкала оценки органной недостаточности, связанной с сепсисом/Динамическая оценка органной недостаточности ), предложена J. Vincent [14] в 1996 г. Перечисленные шкалы дают возможность оценивать наличие или отсутствие дисфункций органов, а также определять их степень по принципу ступенчатой оценки.
В некоторых исследованиях [15] показано хорошее качество модели на основе Denver MOF scoring system для прогнозирования посттравматической ПОН (AUROC, площадь под ROC-кривой — 0,89).
В целом ориентированные на констатацию факта ПОН и оценку динамики функции жизненно важных органов методики позволяют оценивать эффективность проводимого лечения, но их прогностические возможности в отношении развития осложнений ограничены.
Рутинные лабораторные методы обследования в ранней диагностике и прогнозировании ПОН. Клинико-лаборатор-ные методы исследования более объективны и многофакторны. Попытка связать ПОН с конкретными маркерами, определяемыми лабораторным путем, до сих пор не реализована.
Частными примерами прогнозирования ПОН могут служить: нарушения системы гемостаза (количество тромбоцитов и активированное частичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибрина/фибриногена, активность прокоагулянтных фосфолипидов, активность тром-бомодулина и т.д.) [16—18], концентрация глюкозы крови и лактата [19], уровень липопротеинов высокой плотности [20], реагирование кислотно-щелочного состояния и газов крови (снижение насыщения кислородом гемоглобина крови в верхней полой вене ScvO2 менее 70% в течение первых 6 ч ранней целенаправленной терапии сепсиса) [21] и уровень фосфолипазы А2 2-й группы [22]. Другие исследователи [23] считают прогностически значимыми гематологические изменения и отмечают тромбоцитопе-нию и моноцитопению в качестве предикторов ПОН при сепсисе. S. Margraf и соавт. [24], изучив возможности прогнозирования посттравматической ПОН, предлагают использовать для этой цели уровень лимфоцитов, а также содержание маркера перекисного окисления липидов — миел опероксидазы.
Согласно результатам исследования A. Takala [23], уровень С-реактивного белка в плазме пациентов с ПОН и без нее не различаются. Противоположные результаты приводят Z. Lausevic и соавт. [22], по мнению которых динамика концентрации С-реактивного белка коррелирует с развитием ПОН у пострадавших с тяжелой травмой. Плазматическая концентрация прокальцитонина в ранние сроки после травмы является предиктором ПОН и летального исхода [25, 26]. R. Ivatury и соавт. [27] показали, что низкий уровень pH слизистой желудка — первый признак угрожающей полиорганной недостаточности.
К сожалению, в клинической ситуации мониторинг этих процессов часто оказывается затруднительным или невозможным, а ценность полученных результатов не всегда однозначна [28]. Следует признать, что выраженность расстройства функции некоторых органов трудно поддается количественному подсчету, поэтому степень поражения может оказаться недооцененной. Во всех рассматриваемых системах диагностики отсутствуют два важных компонента, принимающих участие в развитии ПОН: пищеварительная и иммунореактивная системы, для которых пока нет объективных и простых критериев оценки функций [5].
Очевидно, что дисфункция иммунной системы, как обусловленная генерализованным воспалением, так и связанная с нарастающей иммунодепрессией, является не просто фоном, а одним из главных компонентов патогенеза ПОН. Общепринято, что альтеративные изменения органов и систем человека при развитии ПОН связаны с избыточной концентрацией провоспалительных медиаторов им-
мунореактивной системы в системном кровотоке и биологических средах организма. Выявление таких маркеров, в частности цитокинов, и определение их прогностической ценности по-прежнему остаются актуальными задачами.
Иммуноциты и цитокины. Врожденной иммунной системе принадлежит ведущая роль в реализации ССВО и ПОН. Основными клетками иммунной системы, продуцирующими цитокины, являются моноциты, популяция которых неоднородна. Следует отметить универсальный характер реагирования субпопуляций моноцитов при септическом и неинфекционном ССВО. В.Г. Матвеева и соавт. [29] показали, что относительное содержание субпопуляций моноцитов CD14hiCD16+ и CD14hiCD16- в периферической крови в 1-е сутки после аортокоронарного шунтирования может являться предиктором тяжелой формы ССВО и ПОН.
В последние годы благодаря развитию методов количественного определения цитокинов произошел значительный прогресс в понимании их роли в норме и при патологии. Наиболее оптимальными являются иммунофермент-ные методы, которые высокоспецифичны, быстры (время постановки составляет менее 5 ч) и относительно просты в исполнении [28].
Согласно данным многочисленных исследований [23, 30—33], предикторами ПОН и неблагоприятного прогноза являются фактор некроза опухоли-альфа — TNF-a, белки семейства TNF-R — sTNF-R1, интерлейкины — IL-1P, IL-6, IL-8, IL-10, IL-27.
Однако огромное разнообразие индикаторных веществ и их сочетаний затрудняет выделение таких маркеров, а стоимость проведения этих анализов достаточно высока. Кроме того, повышенное содержание того или иного маркера еще не свидетельствует о ПОН и может наблюдаться на фоне компенсированного межорганного взаимодействия. Отношения между известными медиаторами воспаления, маркерами эндотоксикоза или специфическими биомаркерами могут существенно различаться на уровне сывороточной концентрации, на уровне содержания в тканях и на уровне клеточной концентрации. Многокомпонентностью участия медиаторов в генерализованных формах воспаления и сложностью процесса объясняют неудачи попыток привязать патогенез ПОН к конкретным цитокинам и провал «антимедиаторной» терапии.
Подводя итог в обзоре методов предикторной диагностики посттравматической ПОН, T. Visser и соавт. [34] отметили, что известные медиаторы иммунореактивной системы, включая цитокины, коррелируют с посттравматическими осложнениями с низкой чувствительностью и специфичностью, и вопрос прогнозирования по уровню отдельных лабораторных тестов можно считать на сегодняшний день открытым. В перспективе существующие системы оценки ПОН должны быть дополнены критериями клеточного повреждения, например оценкой митохондри-альной дисфункции, клеточной гипоксии и апоптоза [35].
Маркеры апоптоза. В свете последних исследований участия апоптоза в формировании ПОН представляется перспективным использование белков регуляторов апоптоза в качестве предикторов осложнений и разработки новых принципов лечения [36]. Особый интерес для медицины неотложных состояний представляет прижизненное изучение апоптоза, в частности циркулирующих ней-трофилов. Нейтрофилы принадлежат к клеткам с наиболее коротким периодом жизни. Они циркулируют в крови около 10 ч и, перейдя в ткани, погибают через 3—5 дней. Рас-
творимая форма Fas нарушает апоптоз нейтрофилов, вызывает апоптоз легочного эпителия и, в конечном итоге, приводит к ПОН [37, 38]. Делается вывод о потенциальном прогностическом значении растворимых маркеров апопто-за в плане прогноза ПОН, хотя E. Papathanassoglou и соавт. [39] отметили, что уровень циркулирующего Fas не коррелирует с объемом клеточного апоптоза.
M. Hosoya и соавт. [40] описали сывороточный цито-хром С, как наиболее чувствительный и специфичный предиктор развития энцефалопатии и неблагоприятного прогноза на ранней стадии заболевания. H. Nguyen и соавт. [41] предположили, что повышение уровня каспазы 3-го типа в течение 72 ч является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с сепсисом. У пациентов с ПОН выявлен повышенный уровень циркулирующих ну-клеосом, источником которых являются подверженные апоптозу клетки. По мнению исследователей [42], нуклео-сомы являются независимым передиктором сепсиса и ПОН.
Высвобождающиеся при травме фрагменты митохон-дриального генома мтДНК (damage-associated molecular patterns — DAMPs) считаются триггером ССВО, апоптоза и дистантного повреждения органов. Исследование показало, что мтДНК плазмы может служить предиктором посттравматической ПОН и сепсиса [43].
Циркулирующая свободная ДНК (circulating free DNA, cf-DNA) и микроРНК (microRNAs) являются недавно идентифицированным классом биомаркеров, которые могут служить для диагностики и прогноза в различных патологических состояниях, включая сепсис [31]. Высвобождающаяся из подверженных апоптозу клеток cf-DNA является перспективным дополнительным маркером тяжести вторичного воспалительного ответа и ПОН [24]. Описывая соотношение апоптотической ДНК (aDNA) и некротической ДНК (gDNA) после политравмы, J. Pachl и соавт. [44] отметили, что превышение aDNA над gDNA является независимым предиктором развития ПОН.
Несмотря на успехи биохимической диагностики апоптоза, необходимо учитывать, что апоптоз — морфологическое понятие. Поэтому апоптоз не может быть установлен без учета морфологических критериев, определяемых с помощью световой, электронной или флюоресцентной микроскопии.
Биомаркеры активации и дисфункции эндотелия. Для диагностики нарушений иммунитета у больных в критическом состоянии имеет значение количественное определение молекул адгезии в плазме крови как маркеров активности воспалительного процесса, ПОН и ее прогноза. Согласно результатам исследования H. Nguyen и соавт. [41], концентрация растворимой формы межклеточной адгезии 1-го типа (s-ICAM-1) при сепсисе является маркером повреждения эндотелия и прогностическим фактором развития ПОН.
Тромбомодулин — интегральный гликопротеин плазменной мембраны эндотелиальных клеток является высокоаффинным рецептором тромбина и участвует в системе антикоагуляции. В исследовании B. Orwoll и соавт. [45] определена положительная корреляция между уровнем растворимого тромбомодулина и ПОН у детей с острым респираторным дистресс-синдромом.
Эндотелин 1-го типа является мощным вазоконстрик-тором, участвующим в системном воспалении. Повышение сывороточного уровня предшественника эндотелина 1-го типа белка CT-proET-1 коррелирует с вероятностью
развития ПОН у пациентов с сепсисом [46]. В обзоре, посвященном диагностической и прогностической ценности маркеров активации эндотелия (angiopoietin-2, sICAM-1, sVCAM-1, s E-selectin, endocan, sVEGF, sFLT, endothelin-1, von Willebrand Factor) при сепсисе, показано, что с высокой вероятностью развития тяжелого сепсиса коррелирует уровень angiopoietin-2, endocan, sFLT [47]. C. Mikacenic и соавт. [48] подтвердили значение раннего изменения концентрации ангиопоэтина 1-го и 2-го типов у пациентов с ССВО в прогнозировании ПОН.
Другие биомаркеры. О роли полиморфизма гена TLR4 11367в развитии ПОН и потенциальном прогностическом значении пишут Z. Duan и соавт. [49]. Пациенты с политравмой, несущие 11367С-аллель, менее подвержены развитию посттравматического сепсиса и ПОН из-за сниженной способности периферических лейкоцитов продуцировать TNF-a и IL-6 в ответ на стимуляцию липополисахаридом. Клеточная и молекулярная гетерогенность сепсиса и большое количество генов, потенциально участвующих в патогенезе, подчеркивают важность изучения изменений экспрессии генов. В основе исследований лежит гипотеза о том, что гены и белки являются уникальными идентификаторами, которые могут представлять «молекулярную подпись» конкретного заболевания. Зная это, медицинская ге-номика имеет возможность предсказать развитие той или иной патологии у конкретного человека. За этим следует ряд превентивных мер, а в отдельных случаях и направленное лекарственное воздействие. Но пока далеко до рутинного клинического применения этих технологий [21].
Исследование S. Abrams и соавт. [50] выявило новый механизм острого повреждения легких после тяжелой травмы — токсичность, индуцированную гистоном. Циркулирующая форма гистонов (ядерных белков, необходимых для сборки и упаковки нитей ДНК в хромосомы) прямо воздействует на эндотелиальные клетки, стимулирует ци-токиновый ответ и высвобождение миелопероксидазы активированными нейтрофилами, что приводит к развитию острого повреждения легких и ПОН. По мнению авторов, циркулирующие гистоны — «перспективный диагностический, прогностический и терапевтический объект».
Растворимый рецептор урокиназного активатора плаз-миногена (soluble urokinase-type plasminogen activator receptor — SuPAR) недавно предложен в качестве потенциального биомаркера активации иммунной системы. Он присутствует на многих типах клеток, включая моноциты и макрофаги, и участвует в миграции воспалительных клеток из крови в ткани. У больных в критическом состоянии концентрация в сыворотке коррелирует со степенью дисфункции органов, но имеет ограниченное применение для выявления сепсиса [51].
Одним из новых перспективных плазменных маркеров повреждения тканей является семейство белков, связывающих жирные кислоты (БСЖК; fatty acid-binding protein, FABP). Идентифицированы 9 изоформ БСЖК с тканеспе-цифическим распределением. Авторы показали потенциал L-FABP и I-FABP не только для ранней диагностики повреждения кишечника и острой почечной недостаточности, но и в качестве предикторов ПОН, сепсиса и летальности [52]. Пресепсин (presepsin; sCD14-ST) представляет собой гликопротеин, который экспрессируется на моноцитах и макрофагах в качестве рецептора для липополисаха-ридов. Известно, что CD14 играет важную роль в иммунных процессах, активируя провоспалительный сигнальный каскад при контакте с патогенами. Пресепсин предложено
использовать в качестве диагностического и прогностического биомаркера тяжелого сепсиса [31].
Мультимодальный подход к ранней диагностике и прогнозированию ПОН. Ни один из биомаркеров не может адекватно отражать быстро меняющийся характер состояния пациента с угрозой развития ПОН, поэтому некоторые исследователи предложили использовать панель биомаркеров. В 2009 г. N. Shapiro и соавт. [53] сообщили, что сочетание 3 биомаркеров позволяет более точно идентифицировать тяжелый сепсис. Используя многомерную логистическую регрессию, исследователи сузили первоначальный список более чем из 150 различных биомаркеров до панели из 3 маркеров, лучше всего предсказывающих начало тяжелого сепсиса. Удивительно, но эта панель из 3 биомаркеров (антагонист рецептора IL-1 — IL-1ra, протеин C и липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов — NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin) не включает в себя традиционные маркеры для диагностики ПОН. Аналогичные панели с использованием 3 биомаркеров (РСТ, CD64 и sTREM-1) [54] и широкодоступных показателей (уровни лактатдегидрогеназы, альбумина, Mg2+) предложены и другими авторами [55].
Несмотря на значительное разнообразие маркеров и предикторов полиорганной недостаточности, все они далеки от характеристик «идеального» маркера, который должен оценивать это состояние количественно и качественно, обладать высокими специфичностью и чувствительностью, быть доступным и воспроизводимым (концепция SMART: S — specific and sensitive (чувствительный и специ-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Dewar D, Moore FA, Moore EE, Balogh Z. Postinjury multiple organ failure. Injury. 2009;40(9):912-918. https://doi.org/10.1016/j.injury.2009.05.024
2. Cryer HG, Leong K, McArthur DL, Demetriades D, Bongard FS, Fleming AW, Hiatt JR, Kraus JF. Multiple organ failure: by the time you predict it, it's already there. The Journal of Trauma. 1999;46(4):597-604.
3. Sauaia A, Moore EE, Johnson JL, Chin TL, Banerjee A, Sperry JL, Maier RV, Burlew CC. Temporal trends of postinjury multiple-organ failure: Still resource intensive, morbid, and lethal. The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2014;76(3):582-593. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000147
4. Baue AE, Durham R, Faist E. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the battle? Shock. 1998;10(2):79-89.
5. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. М.: МЕДпресс-информ; 2006.
Zilber AP. Etyudy kriticheskoy meditsiny. Moscow: MEDpress-inform; 2006. (In Russ.).
6. Minei JP, Cuschieri J, Sperry J, Moore EE, West MA, Harbrecht BG,
O'Keefe GE, Cohen MJ, Moldawer LL, Tompkins RG, Maier RV; Inflammation and the Host Response to Injury Collaborative Research Program. The changing pattern and implications of multiple organ failure (MOF) after blunt injury with hemorrhagic shock. Critical Care Meditsine. 2012;40(4): 1129-1135. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3182376e9f
7. Каменская О.В., Клинкова А.С., Ломиворотов В.В., Пономарев Д.Н., Чернявский А.М., Караськов А.М. Риск развития осложнений при коронарном шунтировании с учетом эффективности легочной вентиляции. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2015;19(3):68-73. Kamenskaya OV, Klinkova AS, Lomivorotov VV, Ponomarev DN, Cherni-avsky АM, Karaskov AM. Risks of complications in coronary artery bypass grafting when using effective pulmonary ventilation. Patologiya krovoobrash-cheniya i kardiohirurgiya. 2015;19(3):68-73. (In Russ.). https://doi.org/10.21688/1681-3472-2015-3-68-73
8. Vanzant EL, Hilton RE, Lopez CM, Zhang J, Ungaro RF, Gentile LF, Sz-pila BE, Maier RV, Cuschieri J, Bihorac A, Leeuwenburgh C, Moore FA,
фичный); M — measurable (измеряемый); A — available and affordable (доступный); R — responsive and reproductive (воспроизводимый); T — timely (своевременный).
Общим ограничением подавляющего большинства исследований является отсутствие стандартизированных тестов для изучаемых молекул. Очень немногие исследования в прогностическом анализе сообщают пороговые значения для потенциальных биомаркеров. Приведенные абсолютные значения могут варьироваться в зависимости от типа анализа и типа используемого образца (сыворотка/плазма). Ограничением является и гетерогенность популяций пациентов в разных исследованиях. Эти проблемы приводят к ограничениям в обобщаемости и надежности выводов исследований [56].
Заключение
Анализ литературы показал, что проблема ранней диагностики и прогнозирования полиорганной недостаточности остается нерешенной. Следует, отметить, что применение известных биомаркеров и их сочетаний имеет большое значение в области скрининга, диагностики, стратификации риска этого состояния. Однако существующих инновационных методов диагностики и лечения явно недостаточно, чтобы контролировать развитие синдрома полиорганной недостаточности, смертность от которого остается на высоком уровне.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Baker HV, Moldawer LL, Brakenridge SC, Efron PA; Inflammation and Host Response to Injury Investigators. Advanced age is associated with worsened outcomes and a unique genomic response in severely injured patients with hemorrhagic shock. Critical Care. 2015;19:77. https://doi.org/10.1186/sl3054-015-0788-x
9. Li X, Zhao Y, Xue Q. Predictors for development of multiple organ dysfunction syndrome in elderly patients with acute myocardial infarction. Journal of Geriatric Cardiology. 2008;5(4):199-202.
10. Michelena J, Altamirano J, Abraldes JG, Affo S, Morales-Ibanez O, San-cho-Bru P, Dominguez M, García-Pagán JC, Fernández J, Arroyo V, Gi-nes P, Louvet A, Mathurin P, Mehal WZ, Caballería J, Bataller R. Systemic inflammatory response and serum lipopolysaccharide levels predict multiple organ failure and death in alcoholic hepatitis. Hepatology. 2015; 62(3): 762-72. https://doi.org/10.1002/hep.27779
11. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotch-kiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). Journal of the American Medical Association. 2016;315(8):801-810. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287
12. Meertens JH, Nienhuis HL, Lefrandt JD, Schalkwijk CG, Nyyssönen K, Ligtenberg JJ, Smit AJ, Zijlstra JG, Mulder DJ. The course of skin and serum biomarkers of advanced glycation endproducts and its association with oxidative stress, inflammation, disease severity, and mortality during icu admission in critically ill patients: results from a prospective pilot study. PLoS One. 2016;16:11(8):e0160893. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160893
13. Tsukamoto T, Chanthaphavong RS, Pape HC. Current theories on the pathophysiology of multiple organ failure after trauma. Injury. 2010;41(1):21-26. https://doi.org/10.1016Zj.injury.2009.07.010
14. Гельфанд Б.Р., Ярошецкий А.И., Проценко Д.Н., Романовский Ю.Я. Интегральные системы оценки тяжести состояния больных при политравме. Вестник интенсивной терапии. 2004;1:58-65.
Gelfand BR, Yaroshetskiy AI, Protsenko DN, Romanovsky YuYa. Integral risk stratification of patients at polytrauma. Vestnik intensivnoy terapii.
2004;1:58-65. (In Russ.).
15. Vogel JA, Newgard CD, Holmes JF, Diercks DB, Arens AM, Boatright DH, Bueso A, Gaona SD, Gee KZ, Nelson A, Voros JJ, Moore EE, Colwell CB, Haukoos JS; Western Emergency Services Translational Research Network. Validation of the Denver Emergency Department Trauma Organ Failure Score to Predict Post-Injury Multiple Organ Failure. Journal of the American College ofSurgeons. 2016;222(1):73-82. https://doi.org/10.1016/jjamcollsurg.2015.10.010
16. Mihajlovic D, Lendak D, Mitic G, Cebovic T, Draskovic B, Novakov A, Br-kic S. Prognostic value of hemostasis-related parameters for prediction of organ dysfunction and mortality in sepsis. Turkish Journal oof Medical Sciences. 2015;45(1):93-98.
17. Itani R, Minami Y, Haruki S, Watanabe E, Hagiwara N. Prognostic impact of disseminated intravascular coagulation score in acute heart failure patients referred to a cardiac intensive care unit: a retrospective cohort study. Heart
and Vessels. 2017;32(7):872-879. https://doi.org/10.1007/s00380-017-0946-y
18. Van Dreden P, Woodhams B, Rousseau A, Dreyfus JF, Vasse M. Contribution of procoagulant phospholipids, thrombomodulin activity and thrombin generation assays as prognostic factors in intensive care patients with septic and non-septic organ failure. Clinical Chemistry and Laboratory Meditsine. 2013;51(2):387-396. https://doi.org/10.1515/cclm-2012-0262
19. Sung J, Bochicchio GV, Joshi M, Bochicchio K, Tracy K, Scalea TM. Admission Hyperglycemia Is Predictive of Outcome in Critically Ill Trauma Patients. The Journal of Trauma. 2005;59(1):80-83. https://doi.org/10.1097/01.TA.000 0171452.96585.84
20.
21.
Cirstea M, Walley KR, Russell JA, Brunham LR, Genga KR, Boyd JH. Decreased high-density lipoprotein cholesterol level is an early prognostic marker for organ dysfunction and death in patients with suspected sepsis. Journal ofCritical Care. 2017;38:289-294. https://doi.org/10.1016/jocrc.2016.11.041
Samraj RS, Zingarelli B, Wong HR. Role of biomarkers in sepsis care. Shock. 2013;40(5):358-365. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3182a66bd6
22. Lausevic Z, Lausevic M, Trbojevic-Stankovic J, Krstic S, Stojimirovic B. Predicting multiple organ failure in patients with severe trauma. Canadian Journal of Surgery. 2008;51(2):97-102.
23. Takala A, Jousela I, Jansson SE, Olkkola KT, Takkunen O, Orpana A, Karonen SL, Repo H. Markers of systemic inflammation predicting organ failure in community-acquired septic shock. Clinical Science. 1999;97(5):529-538. https://doi.org/10.1042/cs0970529
24. Margraf S, Lögters T, Reipen J, Altrichter J, Scholz M, Windolf J. Neutro-phil-derived circulating free DNA (cf-DNA/NETs): a potential prognostic marker for posttraumatic development of inflammatory second hit and sepsis. Shock. 2008;30(4):352-358. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e31816a6bb1
25. Christ-Crain M, Muller B. Procalcitonin on the dusty way to Holy Grail: a progress report. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. 2005: 461-476.
26. Hensler T, Sauerland S, Lefering R, Nagelschmidt M, Bouillon B, Andermahr J, Neugebauer EA. The clinical value of procalcitonin and neop-terin in predicting sepsis and organ failure after major trauma. Shock. 2003; 20(5):420-426.
27. Ivatury RR, Simon RJ, Havriliak D, Garcia C, Greenbarg J, Stahl WM. Gastric mucosal pH and oxygen delivery and oxygen consumption indices in the assessment of adequacy of resuscitation after trauma: a prospective, randomized study. The Journal of Trauma. 1995;39(1):128-134.
28. Chan T, Gu F. Early Diagnosis of Sepsis Using Serum Biomarkers. Expert Review of Molecular Diagnostics. 2011;11(5):487-496. https://doi.org/10.1586/ERM.11.26
29. Матвеева В.Г., Головкин АС., Григорьев Е.В. Субпопуляционный состав моноцитов — прогностический маркер тяжелых осложнений системного воспалительного ответа после операции коронарного шунтирования. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2014;4:5-12.
Matveeva VG, Golovkin AS, Grigoriev EV. Monocyte subsets is a predictor of severe complications of systemic inflammatory response after coronary bypass surgery. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistyh zabolevanij. 2014;4:5-12. (In Russ.).
https://doi.org/10.17802/2306-1278-2014-4-5-12
30. McDaniel DO, Hamilton J, Brock M, May W, Calcote L, Tee LY, Vick L, Newman DB, Vick K, Harrison S, Timberlake G, Toevs C. Molecular analysis of inflammatory markers in trauma patients at risk of postinjury complications. The Journal of Trauma. 2007;63(1):147-158. https://doi.org/10.1097/TA.0b013e31806bf0ab
31. Sandquist M, Wong HR. Biomarkers of sepsis and their potential value in diagnosis, prognosis and treatment. Expert Review of Clinical Immunology. 2014;10(10):1349-1356. https://doi.org/10.1586/1744666X.2014.949675
32. Easton R, Balogh ZJ. Peri-operative changes in serum immune markers after trauma: a systematic review. Injury. 2014;45(6):934-941. https://doi.org/10.1016/j.injury.2013.12.002
33. Kraft R, Herndon DN, Finnerty CC, Cox RA, Song J, Jeschke MG. Predictive value of IL-8 for sepsis and severe infections after burn injury: a clinical study. .Shock. 2015;43(3):222-227. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000294
34. Visser T, Pillay J, Koenderman L, Leenen LP. Postinjury immune monitoring: can multiple organ failure be predicted? Current Opinion in Critical Care. 2008;14(6):666-672. https://doi.org/10.1097/MCC.0b013e3283196522
35. Rello J, Diaz E, Rodriguez A, eds. Management oof Sepsis: The PIRO Approach. Berlin—Heidelberg: Springer-Verlag, 2009. https://doi.org/10.1007/978-3-642-00479-7_9
36. Pinheiro da Silva F, Nizet V. Cell death during sepsis: integration of disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection. Apoptosis. 2009;14(4):509-521. https://doi.org/10.1007/s10495-009-0320-3
37. Kitamura M, Endo S, Sato N, Yaegashi Y, Suxzuki Y, Kojika N, Wakabayas-hi G. Soluble Fas and soluble FasL in multiple organ dysfunction syndrome complicating diffuse peritonitis. Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology. 2004;115-116:235-242.
38. Paunel-Görgülü A, Lögters T, Flohe S, Cinatl J, Altrichter J, Windolf J, Scholz M. Stimulation of Fas signaling down-regulates activity of neutrophils from major trauma patients with SIRS. Immunobiology. 2011;216(3):334-342. https://doi.org/10.1016Xj.imbio.2010.07.005
39. Papathanassoglou ED, Moynihan JA, Ackerman MH. Does programmed cell death (apoptosis) play a role in the development of multiple organ dysfunction in critically ill patients? a review and a theoretical framework. Critical Care Meditsine. 2000;28(2):537-549.
40. Hosoya M, Kawasaki Y, Katayose M, Sakuma H, Watanabe M, Igarashi E, Aoyama M, Nunoi H, Suzuki H. Prognostic predictive values of serum cy-tochrome c, cytokines, and other laboratory measurements in acute encephalopathy with multiple organ failure. Archives oof Disease in Childhood. 2006; 91:469-472. https://doi.org/10.1136/adc.2005.078436
41. Nguyen HB, Loomba M, Yang JJ, Jacobsen G, Shah K, Otero RM, Su-arez A, Parekh H, Jaehne A, Rivers EP. Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation, coagulation, apoptosis, organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. Journal oof Inflammation. 2010;7:6. https://doi.org/10.1186/1476-9255-7-6
42. Chen Q, Ye L, Jin Y, Zhang N, Lou T, Qiu Z, Jin Y, Cheng B, Fang X. Circulating nucleosomes as a predictor of sepsis and organ dysfunction in critically ill patients. International Journal oof Infectious Diseases. 2012;16(7):e558-564. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2012.03.007
43. Hu Q, Ren J, Wu J, Li G, Wu X, Liu S, Wang G, Gu G, Li J. Elevated levels of plasma mitochondrial DNA are associated with clinical outcome in in-tra-abdominal infections caused by severe trauma. Surgical Infections. 2017; 18(5):610-618. https://doi.org/10.1089/sur.2016.276
44. Pachl J, Duska F, Waldauf P, Fric M, Fanta J, Zdärsky E. Apoptosis as an Early Event in the Development of Multiple Organ Failure? Physiological Research. 2005;54(6):697-699.
45. Orwoll BE, Spicer AC, Zinter MS, Alkhouli MF, Khemani RG, Flori HR, Neuhaus JM, Calfee CS, Matthay MA, Sapru A. Elevated soluble thrombomodulin is associated with organ failure and mortality in children with acute respiratory distress syndrome (ARDS): a prospective observational cohort study. Critical Care. 2015;19:435. https://doi.org/10.1186/s13054-015-1145-9
46. Buendgens L, Yagmur E, Bruensing J, Herbers U, Baeck C, Trautwein C, Koch A, Tacke F. C-terminal proendothelin-1 (CT-proET-1) is associated with organ failure and predicts mortality in critically ill patients. Journal of Intensive Care. 2017;20(5):25. https://doi.org/10.1186/s40560-017-0219-y
47. Xing K, Murthy S, Liles WC, Singh JM. Clinical utility of biomarkers of endothelial activation in sepsis — a systematic review. Critical Care. 2012; 16(1):R7. https://doi.org/10.1186/cc11145
48. Mikacenic C, Hahn WO, Price BL, Harju-Baker S, Katz R, Kain KC, Himmelfarb J, Liles WC, Wurfel MM. Biomarkers of endothelial activation are associated with poor outcome in critical illness. PLoS One. 2015;10(10): e0141251. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0141251
49. Duan ZX, Gu W, Zhang LY, Du DY, Hu P, Huang J, Liu Q, Wang ZG, Hao J, Jiang JX. Clinical relevance of the TLR411367polymorphism in patients with major trauma. Archives of Surgery. 2009;144(12):1144-1148. https://doi.org/10.1001/archsurg.2009.211
50. Abrams ST, Zhang N, Manson J, Liu T, Dart C, Baluwa F, Wang SS, Bro-hi K, Kipar A, Yu W, Wang G, Toh CH. Circulating Histones Are Mediators of Trauma-associated Lung Injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013;187(2):160-169. https://doi.org/10.1164/rccm.201206-10370c
51. Donadello K, Scolletta S, Taccone FS, Covajes C, Santonocito C, Cortes DO, Grazulyte D, Gottin L, Vincent JL. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a prognostic biomarker in critically ill patients. Journal of Critical Care. 2014;29(1):144-149. https://doi.org/10.1016/jjcrc.2013.08.005
52. Voth M, Holzberger S, Auner B, Henrich D, Marzi I, Relja B. I-FABP and L-FABP are early markers for abdominal injury with limited prognostic value for secondary organ failures in the post-traumatic course. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2017;53(5):771-780. https://doi.org/10.1515/cclm-2014-0354
53. Shapiro NI, Trzeciak S, Hollander JE, Birkhahn R, Otero R, Osborn TM, Moretti E, Nguyen HB, Gunnerson KJ, Milzman D, Gaieski DF, Goyal M,
Cairns CB, Ngo L, Rivers EP. A prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk of organ dysfunction, shock, and death in emergency department patients with suspected sepsis. Critical Care Meditsine. 2009;37(1):96-104. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318192fd9d
54. Gibot S, Bene MC, Noel R, Massin F, Guy J, Cravoisy A, Barraud D, De Carvalho Bittencourt M, Quenot JP, Bollaert PE, Faure G, Charles PE. Combination biomarkers to diagnose sepsis in the critically ill patient. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2012;186(1):65-71. https://doi.org/10.1164/rccm.201201-00370C
55. Helliksson F, Wernerman J, Wiklund L, Rosell J, Karlsson M. The combined use of three widely available biochemical markers as predictor of organ failure in critically ill patients. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2016;76(6):479-485. https://doi.org/10.1080/00365513.2016.1201850
56. Mayeux R. Biomarkers: potential uses and limitations. NeuroRx. 2004;1(2): 182-188. https://doi.org/10.1602/neurorx.1.2.182
Поступила 12.11.2017 Received 12.11.2017 Принята к печати 03.03.2018 Accepted 03.03.2018
