CC BY
14
УДК 520.8
Р. Н. Хуснитдинов (к.х.н., с.н.с.)1а, В. А. Докичев (д.х.н., проф.)16, К. Р. Хуснитдинов (асп.)2,
И. А. Мустафин (к.х.н., с.н.с. )3, С. Л. Хурсан (д.х .н., проф.), И. Б. Абдрахманов (д.х.н., проф., акад. АН РБ)1а, А. Г. Мустафин (д.х.н., проф., акад. АН РБ)2
ПРОГНОЗ БАКТЕРИЦИДНЫХ СВОЙСТВ И СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНО АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АЛКЕНИЛАРИЛАМИНОВ
1 Уфимский институт химии Российской академии наук, 1алаборатория фармакофорных циклических систем, 1блаборатория биоорганической химии и катализа,
1влаборатория химической физики 450054, г.Уфа, проспект Октября,71; тел.(347) 2353815; e-mail: [email protected] 2Башкирский государственный университет, кафедра физической химии и химической экологии 450074, г.Уфа, ул. З. Валиди, 32; тел. (347) 2726370; e-mail: [email protected] 3Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра технологии нефти и газа 450062, г.Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431535, e-mail: [email protected]
R. N. Khusnitdinov1, V. A. Dokichev1, K. R. Khusnitdinov2, I. A. Mustafin3, S. L. Khursan1, I. B. Abdrakhmanov1, A. G. Mustafin2
THE FORECAST OF BACTERIZIDAL PROPERTIES AND SYNTESIS OF POTENZIALLY ACTIVE COMPOUNDS IN THE SERIES OF N-SUBSTITUTED ALKENILARILAMINES
1 Ufa Institute of Chemistry of the Russian Academy of Science 71, Prospect Oktyabrya str, 450054, Ufa, ph. (347) 2353815, e-mail: [email protected]
2T he Bashkir State University 32, Z. Validi str., 450074, Ufa, ph. (347) 2726370, e-mail: [email protected] 3Ufa State PetroleumTechnologiсal University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431535, e-mail: [email protected]
С использованием различных индексов реакционной способности, рассчитанных в приближении В3ЬУР/6 р), и регрессионного анализа
прогнозированы соединения с бактерицидной активностью в ряду аммонийных солей алкенилари-ламинов. Синтезированы потенциально активные соединения с максимальной бактерицидной активностью — аммонийные соли М-(2'-пропенил)-Ы-(1'-метил-2'-бутенил)анилина и Ы-(2'-пропенил)-М-(1'-метил-2'-бутенил)-4-анилина и проведены исследования их бактерицидной активности в средах, максимально приближенных к реальным промысловым условиям. По результатам проведенных исследований данные соединения рекомендованы к опытно-промышленным испытаниям.
Ключевые слова: алкенилариламины; аммонийные соли; бактерицидная активность; регрессионный анализ.
With the use of different reactivity index calculated in approximation B3LYP/6 31G(d, p) and regression analysis germicidal activity in the series of ammonium salts alkenilarilamins were predicted. Potentially active compounds with maximum bactericidal activity-ammonium salt N-(2'-propenyl)-N-(1 'methyl-2'-butenyl)-aniline and N-(2'-propenyl)-N-(1 '-methyl-2'-butenyl)-4-methylaniline are synthesized and bactericidal research is conducted in environments close to real field conditions. Asa result, these studies are recommented for pilot testing.
Key words: alkyl-aryl amines; ammonium salts; bactericidal activity; regression analysis.
Дата поступления 11.10.15
Известно, что четвертичные аммонийные соли являются эффективными бактерицидами для подавления сульфатвосстанавливающих бактерий (СВБ) 1-3.Корреляции между структурными параметрами и бактерицидной активностью некоторых классов органических соединений изучены в работах 4-6. Разработана методика прогнозирования биоцидной ак-
" 7
тивности органических соединений , однако она применима только для ограниченного круга соединений. Известно, что аммонийные соли алкил- и алкенилариламинов, полученные по реакции конденсации анилинов с гидрогалогени-
о
рованными аддуктами пиперилена , проявили себя как потенциальные бактерициды. Однако исследование взаимосвязи бактерицидной активности и особенностей строения в ряду этих соединений до сих пор не проводилось.
Целью наших исследований является изучение корреляции в ряду аммонийных солей алкенилариламинов между электронным строением молекул и их бактерицидной активностью, прогноз и синтез оптимальных соединений с максимальной бактерицидной активностью, а также подготовка организации промышленного выпуска соединений с максимальной бактерицидной активностью.
Материалы и методика эксперимента
Алкенилариламины 1—7 синтезированы по известным методикам, опубликованым в о, нумерация соединений дана согласно табл. 1.
Эксперименты по оценке бактерицидных свойств синтезированных соединений в отношении СВБ проводили в соответствии с РД 39-3973-83 9 с использованием в качестве тест-микроорганизмов музейной культуры СВБ Овзи1(ою1Ьгю йвзиЦипсат ВКМ-1388. В пени-цилиновые флаконы с растворами испытуемых реагентов в определенной концентрации вводили 2-суточную культуру СВБ и термостатирова-ли в течение 3 сут при 30 оС. Затем отобранную из флаконов пробу вводили в пробирки с питательной средой Постгейта и термостатировали при 30 оС в течение 15 сут. Бактерицидную активность оценивали по наличию или отсутствию осадка железа черного цвета. Контролем служила проба без добавок реагента.
Квантово-химические параметры (энергия высшей занятой молекулярной орбитали (Еномо, а.е.), энергия низшей свободной молекулярной орбитали (ЕщМО, а.е.), отрицательный заряд на атоме азота (Отп, а.е.), индекс электрофильности (Ш) и дипольный момент Д)) рассчитаны с помощью программы
PC GAMESS (Firefly) 7.15 10 в приближении B3LYP/6 31G(d, p) и'12. Визуализацию и первичную обработку результатов расчета осуществляли с помощью программы ChemCraft 1.6 13.
Все структуры, рассчитанные в данной работе, подвергались процедуре полной оптимизации и являются стационарными точками на поверхности потенциальной энергии (ППЭ), что доказано решением колебательной задачи: для минимумов на ППЭ диагонализированная матрица Гессе содержит только положительные члены.
Результаты и их обсуждение
Для исследования бактерицидных свойств пентенилариламинов выбраны гидрохлориды N-замещенных пентенилариламинов (ПА), синтезированные по известным методикам 8. В табл. 1 приведены рассчитанные электронные свойства гидрохлоридов N-пентениларилами-нов (1—7), а также определенная для этих соединений бактерицидная активность, а в табл. 2 даны коэффициенты корреляции и уравнения регрессии.
Анализ полученных результатов показал, что наилучшая корреляция в этом ряду параметров наблюдается для отрицательного заряда на атоме азота. Для всей выборки 1—7 коэффициент корреляции R2 составляет 0.83 (табл. 2). При исключении из выборки соединений 3 и 5 величина R2 достигает 0.96.
Коэффициенты корреляции для других индексов реакционной способности заметно ниже: для ELUMO и Ehomo они составляют 0.28 и 0.58, а для W достигает 0.81.
Таблица 1
Структурные индексы и коэффициенты бактерицидной активности производных пентенилариламинов
№ ПА Ehomo EluMo W 103 Qmin Сэксп Срасч
1 -0.187 0.0124 19.1 -0.600 0.28 0.26
2 -0.1987 0.0086 21.7 -0.600 0.27 0.26
3 -0.185 0.0165 17.6 -0.610 0.3 -
4 -0.185 0.0137 18.5 -0.601 0.25 0.256
5 -0.182 0.0128 18.4 -0.600 0.23 -
6 -0.180 0.0164 17.1 -0.610 0.21 0.23
7 -0.1897 0.0135 19.1 -0.677 0.07 0.063
8 -0.293 0.0140 6.8 -0.695 0.02 0.017
9 -0.290 0.0139 6.7 -0.697 0.01 0.012
Сжсп — концентрация реагента, обеспечивающая 100%-ное подавление роста микроорганизмов, % мас.; Срасч — расчетная концентрация реагента. Гидрохлориды М-замещенных пентенилариламинов:
1 — гидрохлорид М-(1'-метил 2'-бутенил)-анилина;
2 — гидрохлорид М-(2'-циклопентенил)-анилина;
3 — гидрохлорид М-(1'-метил-2'-бутенил)-2-мети-ланилина;
4 — гидрохлорид М-(1'-метил-2'-бутенил)-3-мети-ланилина;
5 — гидрохлорид М-(1'-метил-2'-бутенил)-4-мети-ланилина;
6 — гидрохлорид Ы-( 1' -метил-2' -бутенил)-2,4-ди-метиланилина;
7 — гидрохлорид N-(1' -циклопентенил)-анилина.
Таблица 2
Коэффициенты корреляции и уравнения регрессии для прогноза бактерицидной активности гидрохлоридов ^замещенных алкенилариламинов
№ Индекс Выборка соединений R2 Уравнение регрессии
1 Ehomo 1-7 3-5, 7 0.0001 0.58 С =4.62+23.78Ehomo
2 Elumo 1-7 3-5, 7 0.059 0.28 С =-0.24+32.35 Elumo
3 W 1-7 3-6, 7 0.0016 0.81 С =2.89-145.6- W
4 Qmin 1-7 1, 2, 4, 6, 7 0.83 0.96 С =1.77+2.51 -Qmin
5 Qmin 1-9 1, 2, 4, 7-9 0.94 0.986 С =1.789±0.09+ +(2.55±0.13)Qmin
Анализ взаимосвязи бактерицидной активности исследуемых соединений и эффективного заряда на атоме азота свидетельствует, что чем больше по абсолютной величине последний, тем более выражены бактерицидные свойства соединения. На основании этого прогноза были синтезированы аммонийные соли К-(2'-пропенил)-К-(1' метил-2'-бутенил)-ани-лина (8) и К-(2'-пропенил)-К-(1'-метил-2'-бу-тенил)-4-метиланилина (9). Квантово-хими-ческие параметры прогнозированных соединений приведены в табл. 1 (8, 9).
Прогнозированные соединения синтезированы последовательным алкенилированием ариламинов хлорпентеном и хлористым алли-лом при температуре 90 °С.
8 (R = H)
Литература
1. Андресон Р.К., Эфенди-заде С.М. Бактерициды для борьбы с биокоррозией в нефтегазовой промышленности.- М.: ВНИИОЭНГ, 1989.87 с.
9 (R = CH3) Спектральные характеристики прогнозированных соединений приведены в работе 14.
Регрессионный анализ показал (табл. 2, №6), что полный набор соединений (1—9) с удовлетворительной степенью точности может быть описан корреляционным уравнением для отрицательного заряда на атоме азота:
С = (1.789 ± 0.09) + (2.55 ± 0.13) Qmin
При расчете коэффициентов регрессии из выборки, как и для исходного набора, исключены соединения 3 и 5. С использованием приведенного регрессионного уравнения вычислены расчетные значения бактерицидной активности исследованных соединений. Как видно из табл.1, экспериментальные и расчетные значения бактерицидной активности для синтезированных соединений совпадают в пределах точности эксперимента и стандартных ошибок расчетов.
По результатам проведенных исследований и в связи с тем, что все компоненты синтеза соединений с максимальной бактерицидной активностью — гидрохлоридов К-(2'-пропе-нил)-К-(1'-метил-2' бутенил)-анилина 8 и N-(2' -пропенил )-N-( 1' метил-2' -бутенил )-4-мети-ланилина 9 выпускаются в промышленности, было принято решение об организации промышленного выпуска данных соединений.
Для соединений 8 и 9 разработан технологический регламент на производство и технические условия на выпускаемые продукты. В Федеральном государственном учреждении здравоохранения (ФГУЗ) «Центр гигиены и эпидемиологии в РБ» были проведены токсикологические испытания этих соединений, которые относятся к 3 классу опасности по ГОСТ 12.1.007. Получено санитарно-эпидемиологическое заключение из Федеральной службы Роспотребнадзора по РБ. Отправлены документы для регистрации технических документов в Федеральном агентстве по техническому регулированию и метрологии ФГУ «ЦСМ Республики Башкортостан».
References
1. Andreson R.K., Efendi-zade S.M. Bakteritsidi dlya borby s biokorroziei w neftegazovoi promischlennosti [Bactericides for combating corrosion in the oil and gas industry]. Moscow, VNIIOENG Publ., 1989, 87 p.
2. Хазипов P.X. Химические средства защиты от биоповреждений в нефтяной промышленности // Нефтяное хозяйство.- 1985.- №10.- С.28-30.
3. Bessems E., Clemmit A. P. Quaternary ammonium compounds: evaluation and application in the control of sulphate-reducing bacteria // Chem. Oil Ind. Pros. Symp. Manchester, 22-23 March, 1983.- London, 1983.
4. Хазипов P.X., Доломатов М.Ю., Леонов B.B., Маннанов М.Г. Компьютерное прогнозирование биоцидной активности реагентов-ингибиторов биологической коррозии // Борьба с коррозией в нефтеперерабатывающей промышленности: Докл. Всесоюзн. Научн.-техн. Конф.-М.: ЦНИИТЭНефтехим, 1988.- C. 122.
5. Долматов М.Ю., Леонов В.В., Шагас В.В., Те-лин А. Г., Хазипов P.X. Новый подход к направленному синтезу биоцидов ряда 2,3-дихлорма-леинимидов // Журнал ВХО им.Менделеева.-1990.- Т. 35, №2.- C. 271-272.
6. Хазипов Р.Х., Котова Т.П. Поиск реагентов для снижения биокоррозии // Сб. статей БНЦ УрО АН СССР.- Уфа, 1991.- С.126-131.
7. Хазипов Р.Х., Доломатов М.Ю., Маннанов М.Г. РД 39-5794688-242-89 «Методика компьютерного прогнозирования биоцидной активности новых органических соединений».- Уфа, 1989. - 21 с.
8. Абдрахманов И. Б., Нигматуллин Н.Г., Зыков Б.Г., Сараева З.Н., Пономарев О.А., Толстиков Г.А. Квантово-механическое исследование механизма аминной перегруппировки Кляйзена // Известия Академии наук. Серия химическая.- 1991.- №3.- С. 634-639.
9. РД 39-3-973-83 «Методика контроля микробиологической зараженности нефтепромысловых вод и оценка защитного и бактерицидного действия реагентов».- Уфа: ВНИИСПТнефть, 1983.- 39 с.
10. Granovsky А. А., http://classic.chem.msu.su/ gran/gamess/index.html.
11. Stephens P.J., Delvin F.J., Chabalovcky C.F., Frisch M.J. Ab initio calculation of vibrational absorption and circular dichroism spectra using density functional force fields // J. Phys. Chem.- 1994.- V.98, №45.- Р.11623-11627.
12. Rassolov V., Pople J.A., Ratner M., Windus T.L. 6-31G* basis set for atoms К through Zn // J. Chem. Phys.- 1998.- V.109.- P.1223-1229.
13. Zhurko G.A., http://www.chemcraftprog.com.
14. Отчет о НИР по ГНТП РБ. Госконтракт №4/ 7 от 28.04.2010 г.
2. Chazipov R.Kh. Khimicheskie sredstva zaschity ot biopovpezhdenii v neftyanoi promischlennosti [Chemical means of protection from biodégradation of the oil industry]. Neftyanoe Khozyaistvo [Oil industry], 1985, no. 10, pp. 28-30.
3. Bessems E., Clemmit A. P. [Quaternary ammonium compaunds: evaluation and application in the control of sulphate-reducing bacteria]. Chem. Oil Ind. Pros. Symp. Manchester, 22-23 March, 1983 London, ppP. 170-172.
4. Khazipov R.Kh., Dolomatov M.Yu., Leonov V.V., Mannanov M. G. Kompyuternoe prognozirovanie biotsidnoi aktivnosti reagen-tov-ingibitorov biologicheskoi korrozii [Computer prediction of biocidal activity of reagents biological corrosion inhibitors]. Borba s korroziei v neftepererabativayuschei promyshlennosti. Dorl. V sesoyusn. Naychno-tekhn. Konf. [The fight against corrosion in the refining industry. Materials All-Union Scientific and Technical Conference]. Moscow, TsNIITENeftekhim Publ., 1988, pp. 122-123.
5. Dolomatov M.Yu., Leonov V.V. Shagas V.V., Telin A. G., Khazipov R. Kh. Novyi podkhod k napravlennomu sintezu biotsidov ryada 2,3-dikchlormaleinimidov [A new approach to the directed synthesis of a number of biocides 2,3-dichloro maleimide]. Zhurnal VKhO im. Mende-leeva [Journal of All-Union Chemical Society named Mendeleyev], 1990, v.35, no.2, pp. 271-272.
6. Khasipov R.Kh., Kotova T.P. Poisk reagentov dlia snizheniya biokorrozii [Search reagents to reduce corrosion]. Sb. Statei BNTs UrO AN SSSR [Collection of articles Bashkiria Scientific Center of UB USSR Academy of Sciences], Ufa, 1991, pp.126-131.
7. Khasipov R.Kh., Dolomatov M.Yu., Mannanov M.G. RD 39-5794688-242-89 Metodika kom-pyuternogo prognozirovania biotszidnoi aktiv-nosti novikh organicheskikh soedinenii [Methods of computer prediction of biocidal activity of new organic compounds], Ufa, 1989, 21 p.
8. Abdrakhmanov I.B., Nigmatullin N.G., Zykov B.G., Saraeva Z.N., Ponomarev O.A., Tolstikov G.A. [Quantum chemical study of the mechanism of the Claisen amino rearrangement] Russian Chemical Bulletin, 1991, v. 40, no. 3, pp. 552-556.
9. RD 39-3-973-83 Metodika kontrolya mikrobi-ologicheskoi zarazhennosti neftepromyslovikh vod i otsenka zaschitnogo i bakteritsidnogo deistviya reagentov [Methods of monitoring microbiological contamination and evaluation of oil-water protection and bactericidal action of reagents], Ufa, VNIISPTNeft Publ., 1983, 39 p.
10. Granovsky A.A., http://classic.chem.msu.su/
gran/gamess/index.html/
11. Stephens P.J., Delvin F.J., Chabalovcky C.F., Frisch M.J. [Ab initio calculation of vibrational absorption and circular dichroism spectra using density functional force fields]. J. Phys. Chem., 1994, v.98, no. 45, pp. 11623-11627, DOI: 10.1021/j100096a001.
12. Rassolov V., Pople J.A., Ratner M., Windus T.L. [6-31G* basis set for atoms K through Zn]. J. Chem. Phys., 1998, v.109, pp.1223-1229.
13. Zhurko G.A., http://www.chemcraftprog.com.
14. Ottshet o NIR po GNTP RB sa 2010 g. Goskontrart №4/7 - X ot 28.04.2010 g.
