CC BY
14
УДК 616.12
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ, ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И СОДЕРЖАНИЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
К.Р.Карибаев, Д.И.Маханов
PROGNOSTIC VALUE OF AUTONOMOUS REGULATION DYSFUNCTION, ENDOTHELIAL FUNCTION AND NATRIURETIC PEPTIDE CONCENTRATION IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME
K.R.Karibaev, D.I.Makhanov
Центральная клиническая больница Медицинского центра Управления делами Президента, Алматы, Республика Казахстан, [email protected]
Проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от показателей функционального состояния вегетативной нервной системы, эндотелиальной функции и содержания натрийуретического пептида в плазме крови при проспективном, в течение 2 лет, наблюдении за 169 больными острым коронарным синдромом (ОКС) в возрасте от 40 до 75 лет. Выявлено повышение частоты развития хронической сердечной недостаточности, риска повторного ОКС и повышение показателей летальности при сочетании нарушений вегетативной регуляции, нарушений эндотелиальной функции и снижении содержания в крови натрийуретического пептида С-типа у данной категории больных.
Ключевые слова: острый коронарный синдром; вегетативный статус; вариационная интервалометрия; эндотелиальная дисфункция, натрийуретический пептид
The authors analyzed the long-term results of treatment of patients with acute coronary syndrome in a 2-year prospective treatment in dependence on autonomous regulation indicators, endothelial function, and natriuretic peptide concentration in blood plasma. It was revealed that possibility of chronic heart failure, recurrent acute coronary syndrome, and morbidity significantly increased in case of combination of autonomous regulation malfunctions, endothelial dysfunction, and decrease in C-type natriuretic peptide concentration in blood plasma for this category of patients.
Keywords: acute coronary syndrome, autonomous profile, variational cardiointervalometry, endothelial dysfunction, natriuretic peptide
Особенностью острого коронарного синдрома (ОКС) является возможная обратимость большинства эффектов ишемического поражения миокарда при осуществлении соответствующего лечения [1,2]. Кроме экстренной коронарографии в настоящее время предложен достаточно широкий спектр методов, позволяющих в краткие сроки определить риск развития крупноочагового инфаркта миокарда и/или нарушений сердечного ритма [3,4]. Однако ни один из них не обладает прогностической ценностью, достаточной для получения достоверных результатов в каждом клиническом случае.
Состояние вегетативной нервной системы быстро и адекватно отражает изменения, происходящие в организме, в первую очередь динамику функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Различные методы определения параметров вариабельности сердечного ритма (ВНС) давно используются в клинике внутренних болезней, в том числе - как диагности-ко-прогностические подходы при острых формах ИБС [5]. В то же время, как показывает опыт, ни один изолированно взятый прогностический критерий не дает степени достоверности прогноза, достаточной для решения вопроса о необходимости интервенционного вмешательства. Натрийуретический пептид — компонент собственной эндокринной системы сердца, во многом определяющий функционирование кардио-миоцитов, в том числе при наличии ишемии миокарда. В нескольких исследованиях доказана прямая прогностическая значимость его изменений у больных ОКС. Не меньшее влияние на состояние миокарда в случаях острой ишемии оказывают особенности функционирования сосудистого эндотелия [6].
Можно полагать, что комплексный анализ этих показателей в сравнении с данными коронарографии позволит сформировать новую прогностическую систему для совершенствования тактики ведения больных с острым коронарным синдромом.
Цель исследования: изучить прогностическую значимость нарушений вегетативной регуляции, функции эндотелия (ФЭ) и содержания натрийуретического пептида (НУП) у оперированных больных острым коронарным синдромом.
Материалы и методы исследования
Проведено комплексное обследование 169 больных ИБС, поступивших с диагнозом «острый коронарный синдром» в течение первых 6 часов по-
сле развития специфического болевого синдрома или его эквивалента.
Критерии включения больных в исследование: возраст от 40 до 75 полных лет; наличие диагноза «острый коронарный синдром»; проведение в срок до 2 часов коронарографии; наличие информированного согласия пациента на проведение инвазивных вмешательств, проведение дополнительных обследований и использование полученных результатов в рамках научного исследования.
Диагноз ИБС и ее клинические формы верифицировались на основании общепринятых методов обследования, включавших в себя общеклинические данные, ЭКГ, ЭхоКГ в В-режиме, коронарографию.
При последующем клиническом обследовании дополнительно проводилось суточное холтеровское мониторирование.
Клиническая характеристика больных представлена в табл.1.
Таблица 1
Общая клиническая характеристика обследованных больных ОКС
Клинические признаки и анамнестические данные Больные общей группы, n = 169
абс. %
Изменения характеристик ишеми-ческих приступов 125 74,0
Иные состояния, ассоциированные с ИБС 44 26,0
Продолжительность ИБС в анамнезе (при наличии), лет 7,2±0,2
Инфаркт миокарда в анамнезе 15 8,9
АД среднее, мм рт. ст. 134±4
ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка 112 66,3
ЭхоКГ признаки гипертрофии левого желудочка 137 81,1
ЭхоКГ признаки гипокинеза стенок левого желудочка 95 56,2
Основные сопутствующие заболевания
Гипертоническая болезнь 1-Ш ст. 136 80,5
Сахарный диабет II типа в ст. компенсации 27 16,0
Другие хронические заболевания внутренних органов вне обострения 42 24,9
Среди обследованных преобладали мужчины, относительное число которых составило 72,2%. В возрастной структуре наибольшей группой были пациенты в возрасте 66-70 лет (24,3%) и 71-75 лет (23,1%). Относительно молодые пациенты (до 55 лет) наблюдались только в 17,7% случаев. Средний возраст больных по всей группе составил 62,8 года, в том числе среди мужчин — 61,9 года, и среди женщин — 64,7 года.
Основной клинической характеристикой, определившей необходимость экстренной госпитализации, явилось изменение болевых (ишемических) приступов. Данный параметр имел место в 74% случаев. В 26% случаев имелись иные формы изменений состояния пациента, которые могли быть ассоциированы с ИБС (коллаптоидное состояние, нарушения сердечного ритма). У большинства пациентов в анамнезе имелся верифицированный диагноз ИБС. Учитывая значительный показатель среднего возраста пациентов, продолжительность в анамнезе в среднем 7,2 года, представляется адекватной для обследованной популяции. В 8,9% случаев у больных в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда. Большая распространенность артериальной гипертензии в качестве сопутствующего заболевания определила наличие повышенного АД при поступлении (среднее гемодинамическое АД — 134 мм рт.ст., соответственно у большинства обследованных систолическое АД в пределах 160-190, диастолическое — 90-110 мм рт.ст.). Признаки гипертрофии левого желудочка также определялись более чем в 80% случаев, чаще при проведении эхокардиографии.
Кроме гипертонической болезни в 16% случаев было выявлено наличие сахарного диабета II типа, причем больных с АД в стадии декомпенсации из исследования исключали.
Методы исследования
Показания и противопоказания к интервенционному вмешательству определялись согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов 2009-2010 гг. Коронарография проводилась на ангиографической установке Siemens HD «Artist zee». Перед проведением данной процедуры больному назначался клопи-догрель в нагрузочной дозе 300 мг. Непосредственно перед ЧКВ вводился гепарин 5 тысяч ЕД и перед стентированием такая же доза. Далее 5 тысяч единиц ежечасно. В основном имплантировались лекарственно-покрытые стенты последнего поколения.
Исследование функционального состояния вегетативной нервной системы проводилось в покое в положении лежа и при проведении холодовой пробы. Изучались следующие показатели: мода (Мо) — величина наиболее часто встречающегося интервала R-R; вариационный размах (ВР) — разница между максимальным и минимальным значениями R-R; амплитуда моды (АМо) — частота Мо в %; отношение АМо/ВР и индекс напряжения (ИН), вычисляемый по формуле ИН = АМо/ВР хМо.
Исследование метаболитов NO в крови осуществлялось по методике J.A.Navarro, J.A.Molina (1993)
в модификации В.Б.Карпюк и соавт. (1998). Проводилась допплер-эхокардиографическая проба с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Изменения диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая реакция) осуществляли на УЗД-аппарате ACUSON 128 (США) с использованием линейного датчика с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Измерения проводили линейным методом, предложенным D.Celermajer и соавт. в модификации Д.А.Затейщи-кова Количественное определение циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов в крови проводили по методу J.Hladovec et al. (1978).
Определение фактора Виллебранда осуществляли путем ристоцетин-агрегации на формалинизи-рованных тромбоцитах.
При проведении статистического анализа данных, представленных в работе, полученные результаты исследования вносились в базы данных, подготовленные в программе Microsoft Excel XP. Система обработки данных включала автоматизированную проверку качества подготовки информации, группировку данных по задаваемым критериям. При анализе клинических данных использован метод дескриптивного параметрического анализа. В качестве граничного критерия статистической значимости для опровержения нулевой гипотезы принимали р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Были проанализированы отдаленные результаты лечения больных группы исследования в зависимости от показателей функционального состояния ВНС, эндотелия и содержания НУП в плазме крови.
Проспективное наблюдение за всеми больными проводилось в течение 2 лет. «Конечной точкой» наблюдения считалось повторное развитие острого коронарного синдрома или летального исхода, причем в последнем случае были выделены больные, смерть которых непосредственно связана с ИБС.
Всего было зарегистрировано 27 случаев повторного развития ОКС, в том числе 9 — инфаркта миокарда. Результаты распределения этих случаев в зависимости от выделенных по состоянию регуля-торных систем и факторов подгрупп представлены в табл.2-4.
Таблица 2
Частота повторного развития ОКС в течение 2-летнего проспективного наблюдения в зависимости от состояния ВНС
Больные ОКС
Показатель Подгруппа выраженной симпатико- Подгруппа умеренных изменений, Подгруппа парасимпа-тикотонии,
тонии, n = 67 n = 75 n = 27
Число случаев 13 5 9
% 19,4 6,7 33,3
В том 5 3 1
числе ИМ
% 7,4 4,0 3,7
У больных с выраженной симпатикотонией (табл.2) частота повторных ОКС за период проспективного наблюдения составила 19,4%, а с парасимпа-тикотонией — 33,3%, что было соответственно в 3 раза и в 5 раз выше, чем при наличии умеренных изменений вариационной интервалограммы.
Распределение на подгруппы в зависимости от функционального состояния эндотелия было осуществлено по параметру ЭЗВД (табл.3).
При проведении анализа у больных в зависимости от функционального состояния эндотелия было выявлено значительное превышение частоты повторных эпизодов развития ОКС в подгруппе с ЭЗВД<10%.
Таблица 3
Частота повторного развития ОКС в течение 2-летнего проспективного наблюдения в зависимости от функционального состояния эндотелия
Больные ОКС
Показатель ЭЗВД<10%, ЭЗВД>10%,
П = 92 п = 77
Число случаев 20 7
% 21,7 9,1
В том числе ИМ 6 3
% 6,5 3,9
Общее относительное число случаев ОКС имело превышение на 138,5%, а ИМ — на 66,7%. Заметно, что острая форма ИБС в виде нестабильной стенокардии в группе с выраженными нарушениями функции эндотелия развивалась гораздо чаще.
Для анализа отдаленных результатов был избран показатель содержания НУП С-типа (табл.4), как имеющий более выраженные различия по содержанию с контрольной группой и четкие связи с состоянием коронарных артерий. В качестве «граничного» условно было выбрано содержание НУП в плазме крови, равное 1,3 пг/мл (среднее значение по группе обследованных больных).
Таблица 4
Частота повторного развития ОКС в течение 2-летнего проспективного наблюдения в зависимости от содержания НУП С-типа
Больные ОКС
Показатель Подгруппа зна- Подгруппа уме-
чительных на- ренных измене-
рушений, п = 70 ний, п = 99
Число случаев 19 8
% 27,1 8,1
В том числе ИМ 7 2
% 10,0 2,0
Частота развития ОКС при проспективном наблюдении в подгруппе с выраженным снижением содержания НУП С-типа была более чем в 3 раза выше, чем в альтернативной подгруппе, а ИМ — в 5 раз выше.
Аналогично была проанализирована динамика развития хронической сердечной недостаточности
после эпизода ОКС. Безотносительно к исходному наличию или функциональному классу (кроме III ФК, являвшегося критерием исключения больных из исследования) ХСН учитывали лишь степень повышения последнего.
В большем числе случаев развитие или про-грессирование ХСН наблюдалось у пациентов подгруппы, характеризовавшейся парасимпатикотонией. Всего было зарегистрировано 6 случаев из 27 (22,2%) в сравнении с 10,4% в подгруппе выраженной симпа-тикотонии и 10,6% — отсутствия или умеренных изменений вегетативной регуляции гемодинамики.
Значительное снижение величины ЭЗВД при ОКС также соответствовало повышенному риску развития или увеличения ФК ХСН. В 17,4% случаев в отдаленном периоде имело место данное осложнение в подгруппе больных с ЭЗВД<10%, в том числе все 3 случая с ФК +2, против 6,5% в подгруппе с умеренно сниженными и нормальными величинами ЭЗВД.
Было выявлено, что отсутствие изменений степени (или ХСН вообще) у больных подгруппы умеренных изменений содержания НУП в крови имело место в подавляющем большинстве случаев (96%), что свидетельствует о высокой эффективности проведенного лечения в плане предотвращения нарушений функции миокарда левого желудочка у оперированных больных. В то же время наличие изменений ФК ХСН у больных с выраженными нарушениями продукции НУП С-типа были более частыми. Так, ФК ХСН увеличился на 1 класс в 21,4% случаев, а на 2 класса — в 2,9% ф < 0,01 по ФК+1 и в целом по группе).
Всего за 2 года проспективного наблюдения в группе зарегистрировано 8 летальных исходов, связанных с ИБС, в том числе 5 — в результате инфаркта миокарда, диагностированного прижизненно, и 4 случая внезапной коронарной смерти. Распределение данных случаев в зависимости от подгрупп по состоянию вегетативной регуляции, функции эндотелия и НУП представлено в табл.5.
Таблица 5
Показатели летальности при 2-летнем проспективном наблюдении у больных с ОКС в зависимости от показателей ВНС, эндотелия и НУП в исходном периоде
Подгруппа больных N Число случаев % р
Выраженной симпати-котонии 67 3 4,5 —
Умеренных изменений ВНС 75 2 2,7 —
Парасимпатикотонии 27 3 11,1 <0,05
Умеренных изменений ЭЗВД 77 2 2,6 —
Значительных нарушений ЭЗВД 92 6 6,5 <0,05
Умеренных изменений содержания НУП 99 2 2,0 —
Выраженных нарушений содержания НУП 70 6 8,6 <0,05
Наиболее высокая летальность среди больных подгрупп, выделенных в зависимости от состояния вегетативной регуляции, наблюдалась при наличии парасимпатикотонии в течении ОКС. Этот показатель в 2,5 раза превосходил полученный в подгруппе выраженной симпатикотонии и более чем в 4 раза — в подгруппе умеренных изменений вегетативной регуляции ф < 0,05).
Наличие выраженной эндотелиальной дисфункции при ОКС также соответствовало более высокой летальности при проспективном наблюдении после инвазивного лечения. Различия между подгруппами составили 2,5 раза.
Наконец, показатели летальности при проспективном наблюдении в подгруппе больных с резким снижением содержания в крови НУП С-типа превышали таковые в группе сравнения в 4,3 раза ф < 0,05).
Заключение
Сочетание вегетативных, эндотелиальных нарушений и снижение содержания в крови НУП С-типа у больных ОКС сопровождается повышением частоты развития хронической сердечной недостаточности, риска повторного ОКС и более высокими показателями летальности при проспективном наблюдении.
1. Аверков О.В. Инвазивный и неинвазивный подходы к лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q // Кардиология. 2000. Т.40. №>7. С.70-77.
2. Кохан Е.П., Пайвин А.А. Нестабильная стенокардия: современный подход к активной тактике лечения. Хирургическая реваскуляризация или чрезкожноя транслюми-нальная коронарная ангиопластика? // Ангиология и сосудистая хирургия. 2000. Т.6. №2. С.100-105.
3. Гелис Л.Г., Островский Ю.П., Полонецкий Л.З. Усовершенствовать и внедрить технологию комплексного меди-
каментозного и хирургического лечения нестабильной стенокардии: Отчет НИР РНПЦК. Мн., 2001. 76 с.
4. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction // Circulation. 2002 V.106. №14. Р.1893-1900.
5. Reed M.J., Roberson C.E., Addison P.S. Heart rate variability measurements and the prediction of ventricular arrhythmias // Q. J. M. 2005. Vol. 98. №2. P.87-95.
6. Morrow D.A., Braunwald E. Future of Biomarkers in Acute Coronary Syndromes // Circulation. 2003. V.108. P.250.
References
1. Averkov O.V. Invazivnyi i neinvazivnyi podkhody k lecheniiu nestabil'noi stenokardii i infarkta miokarda bez zub-tsa Q [Invasive and noninvasive approaches to the treatment of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction]. Kardiologiia, 2000, vol. 40, no. 7, pp. 70-77.
2. Kokhan E.P., Paivin A.A. Nestabil'naia stenokardiia: sovre-mennyi podkhod k aktivnoi taktike lecheniia. Khirur-gicheskaia revaskuliarizatsiia ili chrezkozhnoia transliuminal'naia koronarnaia angioplastika? [Unstable angina: current approach to aggressive treatment. Surgical revascularization or transcutaneous coronary angioplasty?]. Angiologiia i sosudistaia khirurgiia - Angiology and Vascular Surgery, 2000, vol. 6, no. 2, pp. 100-105.
3. Gelis L.G., Ostrovskii Iu.P., Polonetskii L.Z. Us-overshenstvovat' i vnedrit' tekhnologiiu kompleksnogo medi-kamentoznogo i khirurgicheskogo lecheniia nestabil'noi stenokardii: Otchet NIR RNPTsK [Introducing and improving the method of integrated drug-based and surgical treatment of unstable angina. Research work of Republican Scientific and Practical Centre of Cardiology]. Meditsinskie no-vosti, 2001. 76 p.
4. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myo-cardial infarction. Circulation, 202, vol. 106, no. 14, pp. 1893-1900.
5. Reed M.J., Roberson C.E., Addison P.S. Heart rate variability measurements and the prediction of ventricular arrhythmias. QJM, 2005, vol. 98, no. 2, pp. 87-95.
6. Morrow D.A., Braunwald E. Future of Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Circulation, 2003, v.108, no.3, p.250-252.
