CC BY
178
Al
ЭдУД
УДК: 616.9-022.1-053.31-07 Код специальности ВАК: 14.02.02
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Л. Ю. Послова1-2, О. В. Ковалишена2,
1 ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница»,
2 ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Ковалишена Ольга Васильевна - e-mail: [email protected]
В статье рассматриваются проблемные вопросы лабораторной диагностики внутриутробной инфекции. На основе ретроспективного анализа медицинской документации и результатов лабораторных исследований (более 250 000) новорожденных с внутриутробной инфекцией, госпитализированных в детский многопрофильный стационар за три года (497 случаев), была дана оценка качества лабораторной диагностики. Установлено, что 78,8% случаев ВУИ было этиологически не расшифровано. Одной из причин недостаточной верификации этиологии ВУИ является неудовлетворительное качество лабораторной диагностики - низкий охват обследованием новорожденных в целом и по различным маркерам (возбудителям), неполное обследование, отсутствие комплексности (сочетание методов - ПЦР и ИФА, серологический мониторинг) и крайне недостаточное обследование матерей детей с внутриутробными инфекциями. Даны рекомендации по оптимизации лабораторной диагностики ВУИ и обоснована необходимость оценки ее качества при эпидемиологическом надзоре за инфекциями в детском многопрофильном стационаре.
Ключевые слова: внутриутробная инфекция, лабораторная диагностика, цитомегаловирус, герпесвирусы 1-го и 2-го типа, микоплазма, уреаплазма,
хламидии, эпидемиологический надзор.
The article discusses issues of laboratory diagnosis of pre-natal (intrauterine) infection. Based on a retrospective analysis of the medical records and laboratory results (more than 250 000000) in neonates with intrauterine infection hospitalized children's multidisciplinary hospital for three years (497 cases), assessed the quality of laboratory diagnostics. Found that 78,8% of intrauterine infections cases was not etiologically deciphered. One of the reasons for insufficient verification of the etiology of the pre-natal infection is the unsatisfactory quality of laboratory diagnostics - low coverage of newborn survey as a whole and on various agents, incomplete survey, lack of comprehensiveness (combination of RT-PCR and Elisa, serological monitoring) and extremely insufficient survey of mothers with children pre-natal infections. Recommendations on optimization of laboratory diagnostics of pre-natal infections and the necessity of evaluating its quality in the epidemiological surveillance of infections in children's multidisciplinary hospital.
Key words: pre-natal infection, intrauterine infection, laboratory diagnostics, Cytomegalovirus, Herpesviridae 1 and 2 type, Mycoplasma, ureaplasma, chlamydia, surveillance.
Введение
Внутриутробные инфекции (ВУИ) - чрезвычайно сложная для диагностики проблема, что обусловлено их полиэ-тиологичностью, трудностью антенатальной диагностики, многофакторным воздействием инфекционного агента на плод, чрезвычайным разнообразием клинических проявлений, отсутствием выраженных специфических симптомов, общностью эпидемиологических закономерностей, неоднозначным подходом к лечебно-профилактическим мероприятиям у беременных и новорожденных и другими факторами [1-15]. На современном этапе диагностика ВУИ основывается на комплексной оценке анамнестических данных с учетом факторов риска, эпидемиологических данных, клинических признаков ВУИ, данных инструментального обследования и лабораторных показателей с установлением этиологии ВУИ [1-4, 6, 8-10, 12-14].
«Золотым стандартом» лабораторной диагностики ВУИ считается комбинация «прямых» (ПЦР) и «непрямых» (ИФА) методов диагностики [1, 2, 6, 9, 10, 12-15]. В то же время в разных публикациях авторы указывают на неоднозначность и противоречивость результатов исследований и методом ПЦР, и методом ИФА, отмечая наличие ложно-
положительных и ложноотрицательных результатов, неправильную трактовку результатов, что приводит к гипер-и гиподиагностике ВУИ [1, 6, 9, 10, 12, 14-16]. Получаемые результаты исследований различными методами связаны с чувствительностью и специфичностью метода, с наличием ограничений для каждого метода, возможностью перекрестных реакций, присутствием ингибиторов реакции; с особенностями микроорганизма (в том числе низкой им-муногенностью, иммунодепрессивными свойствами, антигенным дрейфом), локализацией возбудителя (вне- или внутриклеточно); наличием у пациента признаков ранее перенесенной или латентной инфекции, стадией инфекционного процесса; развитием синдрома иммуносупрессии, иммунологической толерантности, аутоиммунными процессами; локализацией возбудителя в органах и тканях, недоступных для взятия биоматериала, неправильным выбором материала для исследования; а также с нарушением правил забора, хранения, транспортировки биологического материала, контаминация проб при проведении исследований и др. [8-11, 14, 17].
К сожалению, в практической деятельности диагностика ВУИ зачастую отличается односторонним подходом и нередко
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
базируется на обследовании методом ПЦР или определении только специфических антител классов 1дМ и/или ^ [9, 16].
Совершенствование лабораторной диагностики ВУИ необходимо как в целях адекватной и своевременной терапии, в том числе и антимикробной, так и для эффективного эпидемиологического надзора и контроля - дифференцирование ВУИ и внутрибольничных инфекций (ВБИ), проведение противоэпидемических мероприятий.
Цель исследования: оценить состояние лабораторной диагностики ВУИ среди новорожденных детей, госпитализированных в детский многопрофильный стационар, для оптимизации эпидемиологического надзора за инфекциями в медицинской организации.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ медицинской документации с целью выявления случаев ВУИ среди новорожденных детей, госпитализированных в крупный многопрофильный детский стационар (Нижегородская областная детская клиническая больница - ГБУЗ НО НОДКБ) за трехлетний период. Всего проанализировано более 2000 историй болезней пациентов, 10 видов медицинских документов, результаты более 250 000 исследований.
В исследование были включены новорожденные только с официально установленным диагнозом ВУИ и их матери. В соответствии с МКБ-10, врожденные инфекции представлены в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» в блоках Р35-Р39 «Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода» и Р23 «Врожденная пневмония». Среди представленных нозологических форм врожденные варианты инфекции выделяют в тех случаях, если заболевание манифестирует в течение первых трех суток жизни. Имеются разделы, указывающие на возможность постановки диагноза неуточненной вирусной (Р35.9), бактериальной (Р36.9) и паразитарной (Р37.9) ВУИ [3, 5, 7, 14].
Всего выявлено 497 случаев ВУИ. Определялась структура диагностированных ВУИ по этиологии, характер диагно-
стических критериев. Проводилась оценка качества лабораторного обследования новорожденных с ВУИ и их матерей: полнота, динамика, выбор методов и комплексность, а также интерпретация результатов исследования.Стати-стические расчеты осуществлялись общепринятыми методами с использованием методов вариационной статистики.
При оценке качества диагностики руководствовались современными методическими подходами, предполагающими диагностику ВУИ на основании клинических, инструментальных, лабораторных данных и данных о состоянии здоровья матерей, которое оценивалось с учетом соматического, инфекционного, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения настоящей беременности и родов, в соответствии с нормативными документами [18, 19].
Результаты и их обсуждение
По среднемноголетним данным среди установленных ВУИ в большинстве случаев регистрировались ВУИ неу-точненной этиологии (78,8%), а этиологически расшифровано было только 21,2% ВУИ. Среди умерших новорожденных этиология ВУИ была расшифрована в 51,9%.
Результаты оценки полноты обследования новорожденных с установленным диагнозом ВУИ уточненной этиологии и их матерей представлены в таблицах 1 и 2. Полнота обследования рассчитывалась как доля детей, обследованных методом ПЦР или ИФА на конкретный возбудитель среди всех детей, которым был поставлен диагноз ВУИ данной этиологии (охват исследованием, %).
Установлено, что по среднемноголетним данным среди новорожденных с диагностированной ВУИ установленной этиологии методом ПЦР в целом не обследовано 32,4% детей. При диагностированной ВУИ ЦМВ-этиологии не обследовано 24,3% детей, при диагнозе ВУИ герпесвирус-ной этиологии - 26,3%, хламидийной этиологии - 57,1%, микоплазменной и токсоплазменной этиологии - 33,3%, уреаплазменной этиологии - 20% (таблица 1).
Матери детей с ВУИ установленной этиологии методом ПЦР не обследованы по среднемноголетним данным в
ТАБЛИЦА 1.
Охват лабораторными исследованиями новорожденных, которым был поставлен диагноз этиологически расшифрованной ВУИ (%)
Возбудитель Метод исследований
ПЦР ИФА
Доля обследованных из числа детей с ВУИ данной этиологии, % Доля необследованных детей из числа детей с ВУИ данной этиологии, % ДО ДО всего ДО однократно ДО в динамике
Доля обследованных детей, % Доля необследованных детей, % Доля обследованных детей, % Доля необследованных детей, % Доля обследованных детей, % Доля необследованных детей, %
ЦМВ 75,7 24,3 94,6 5,4 94,6 5,4 29,7 64,9
Герпес 1-го, 2-го типов 73,7 26,3 78,9 21,1 89,5 10,5 31,6 57,9
Уреаплазма 80 20 0 100 88 12 40 48
Микоплазма 66,7 33,3 0 100 88,9 11,1 33,3 55,6
Хламидии 42,9 57,1 14,3 85,7 100 0 28,6 71,4
Токсоплазма 66,7 33,3 83,3 16,7 83,3 16,7 33,3 50
А1
5щ
95,9%. На ЦМВ исследование матерей не проводилось в 91,9% случаев, на герпесвирус 1-го, 2-го типов - в 94,7%. На такие маркеры, как уреаплазма, хламидии, токсоплаз-ма, матери не обследовались (таблица 2).
Выявлен также недостаточный охват новорожденных с ВУИ и их матерей методом ИФА. Необходимо отметить, что одним из основных критериев диагностики ВУИ является определение специфических 1дМ методом ИФА. Так, при установленной ВУИ ЦМВ-этиологии такое обследование не было проведено среди 5,4% детей, герпесвирус-ной этиологии - 21,1%, токсоплазменной этиологии -16,7%, хламидийной этиологии - 85,7%, уреаплазменной и микоплазменной этиологии - 100% (таблица 1). Матери детей с ВУИ установленной этиологии не были обследованы методом ИФА 1дМ в среднем в 73,9% случаев, в том числе в 100% не обследованы на уреаплазмы, микоплаз-мы и хламидии (таблица 2).
Основой серологической диагностики ВУИ является проведение динамического мониторинга серологического профиля, то есть двукратное обследование методом ИФА ^ (парные сыворотки), который позволяет увеличить процент этиологической расшифровки диагноза. Но несмотря на данное правило, установлен достаточно высокий процент исследований ИФА проведенных однократно (32,8%) при ВУИ установленной этиологии, в том числе при ЦМВ-этиологии 29,7%, герпесвирусной этиологии -31,6%, уреаплазменной этиологии - 40%, микоплазменной и токсоплазменной этиологии - 33,3%, хламидийной этиологии - 28,6%. А при ВУИ неустановленной этиологии этот показатель значительно выше (58%).
Таким образом, динамический мониторинг ИФА ^ при ВУИ установленной этиологии проводился только в 58%, что не соответствует требованиям серологической диагностики и может приводить к ошибкам диагностики ВУИ.
Новорожденные с ВУИ неустановленной этиологии не были обследованы методом ПЦР (на ЦМВ и герпесвирус) в 74%, а их мамы - в 99,9% случаев. Не проводилось обследование ИФА 1дМ (на ЦМВ и герпесвирус) среди новорожденных с ВУИ неустановленной этиологии в 33%, а их матерей - в 72,5% случаев. Охват ИФА проведенных однократно, при ВУИ неустановленной этиологии составил 58%. Новорожденные с ВУИ неустановленной этиологии не обследованы ИФА ^ к ЦМВ и герпесвирусу в 26,3%, а их матери - в 69% случаев. Динамический мониторинг ИФА ^ при ВУИ неустановленной этиологии проводился только в 15,75%. Такой недостаточный охват исследованиями и их неполное проведение может рассматриваться как одна из значимых причин высокого удельного веса нерасшифрованных по этиологии ВУИ.
Особое внимание было уделено оценке интерпретации результатов исследований. Важно отметить тактику диагностики при отрицательных результатах исследований. Так, при отрицательных результатах ПЦР-обследования была диагностирована ВУИ уточненной этиологии: при ВУИ ЦМВ-этиологии отрицательный результат ПЦР получен в 53,6%, при герпесвирусной этиологии - в 71,4%, при токсоплазменной этиологии - в 75%, при хламидийной этиологии - в 66,7%, при уреаплазменной и микоплазменной этиологии - в 20% и 16,7% соответственно.
При обследовании методом ИФА 1дМ отрицательные результаты получены при ВУИ ЦМВ этиологии в 65,7%, при герпесвирусной этиологии - в 60%, при токсоплазменной этиологии - в 80%.
При обследовании методом ИФА ^ отрицательные результаты получены при ВУИ ЦМВ этиологии в 18,2%, при герпесвирусной этиологии - в 33,3%, при токсоплазменной этиологии - в 100%, при уреаплазменной этиологии - в 40%, при микоплазменной этиологии - в 25%.
При серологическом обследовании матерей детей с установленной ВУИ ЦМВ-этиологии был получен отрицательный результат ИФА 1дМ в 85%, ИФА ^ - в 5%; при ВУИ герпесвирусной этиологии - ИФА 1дМ в 60%, при токсоплазменной этиологии - ИФА 1дМ и ИФА ^ - в 100% случаев.
РИС.
Частота выявления маркеров среди новорожденных с ВУИ данной этиологии при исследовании ИФА и ПЦР (% положительных результатов от обследованных больных с ВУИ данной этиологии, среднемноголетние данные).
ТАБЛИЦА 2.
Охват лабораторными исследованиями матерей новорожденных, которым был поставлен диагноз этиологически расшифрованной ВУИ (%)
Метод исследований
ПЦР ИФА
а 5 А иол А ^ тй ае 1дМ ДО всего
Группы сравнения 3 * 3 т 2 > 5 ыо нн = = ^ вди 2 4 5 -О 9 ^ 1 «1 Ч £ т Доля обсле- Доля необ- Доля обсле- Доля необ-
| | £ ф ^ ^ СО сс 40 ^ ой е £ И ё4 ^ 5 = = _ £ > О Ф™ щ о. дованных матерей, % следованных матерей, % дован-ных матерей, % следованных матерей, %
ЦМВ 8,1 91,9 54,1 45,9 54,1 45,9
Герпес 1,2 5,3 94,7 52,6 47,4 57,9 42,1
типов
уреаплазма 0 100 0 100 48 52
мико-плазма 11,1 88,9 0 100 66,7 33,3
хламидии 0 100 0 100 57,1 42,9
токсо-плазма 0 100 50 50 50 50
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Обобщенные данные по положительным результатам исследований у новорожденных с ВУИ установленной этиологии представлены на рисунке. Так, при постановке диагноза ВУИ ЦМВ этиологии положительный результат ПЦР был только у 46,4% детей, ИФА 1дМ - у 34,3 детей, низкоавид-ные 1дС - у 25,7%. У большинства новорожденных с ЦМВ-инфекцией и герпесвирусной инфекцией положительные результаты ИФА 1дС были у 94,3% и у 88,2% соответственно. У новорожденных с ВУИ уреаплазменной этиологии в 80% случаев были положительные результаты ПЦР.
Итак, верификация этиологии ВУИ базировалась в основном на таком диагностическом критерии, как наличие у новорожденных антител класса 1дС, чаще всего выявленных однократно и в ряде случаев - при отрицательных результатах обследования матерей детей с ВУИ. Постановка диагноза на основании однократного определения ИФА 1дС приводила к гипердиагностике ВУИ.
Обращает внимание диагностика ВУИ неуточненной этиологии при наличии положительного результата обследования: положительный результат ИФА 1дС выявляется в 81,2% при обследовании на ЦМВ и в 87,4% при обследовании на герпесвирус, обследование проводилось однократно. При обследовании матерей - в 85,6% и 94,1% соответственно. Несомненно, что диагностика ВУИ - это комплексный процесс, однако указанные статистические данные вызывают обеспокоенность.
Таким образом, диагноз ВУИ устанавливался преимущественно на основании данных акушерско-гинекологического анамнеза матерей, клинической картины у новорожденного, без должной оценки данных лабораторного обследования.
Одним из дополнительных маркеров серологической диагностики ВУИ является определение низкоавидных 1дС. Анализ частоты выявляемости ИФА 1дС при однократном обследовании новорожденных показал, что при диагностике ВУИ установленной этиологии низкоавидные антитела к ЦМВ-инфекции регистрировались только в 44,4% от числа всех положительных проб, причем от 2 до 3 норм - в 50%, 4 нормы и более - 25%. При герпес-инфекции - в 100%, причем от 2 до 3 норм - в 50%, 4 нормы и более -50%. При ВУИ неустановленной этиологии также отмечались низкоавидные антитела 1дС в 5,8-8,8% случаев.
Высокоавидные анти/ЦМВ ^ в 100% составили 4 нормы и более, а при ВУИ неустановленной этиологии - 68,2-63,3%.
Анализ частоты выявляемости ИФА 1дС при динамическом обследовании новорожденных показал, что при диагностике ВУИ установленной этиологии при ЦМВ-инфекции высокоавидные антитела оставались высоко-авидными в 77,3%, при герпетической инфекции - в 40,0%, при уреаплазменной и микоплазменной инфекции - в 100%. При неустановленной этиологии ВУИ - при обследовании на ЦМВ-инфекцию - в 83,3%, при обследовании на герпетическую инфекцию - в 71,7% случаев.
Сероконверсия - смена низкоавидных антител высоко-авидными - при установленной герпетической инфекции отмечена в 60%. Смена высокоавидных антител низко-авидными при обследовании на герпетическую инфекцию ВУИ неустановленной этиологии регистировалась в 17%.
При установленной этиологии ВУИ оптическая плотность (ОП) 1дС не изменялась при ЦМВ-инфекции в 40,9%, при герпетической инфекции - в 40,0%, при уреаплазменной и
токсоплазменной этиологии - в 50%, при микоплазменной -в 33,3%.
При установленной этиологии ВУИ увеличение ОП 1дС при ЦМВ этиологии отмечалось только в 27,3%, при герпетической этиологии - в 40%, при уреаплазменной этиологии - в 25%, хламидийной и токсополазменной этиологии -в 50%. Уменьшение ОП 1дС регистрировалось при ЦМВ-этиологии в 31,8%, при герпетической этиологии - в 20%, микоплазменной - в 66,7%, хламидийной - в 50%.
При неустановленной этиологии ВУИ при обследовании на ЦМВ-инфекцию отмечено увеличение ОП от 2 до 3 раз в 61,1%, при обследовании на герпетическую инфекцию - в 54,5%.
В ходе исследования была дана характеристика специфического гуморального иммунитета к возбудителям ВУИ у новорожденных в сопоставлении с показателями данного иммунитета их матерей. При анализе выявления ИФА 1дМ при ВУИ уточненной этиологии в паре «новорожденный-мама» установлено, что при ЦМВ-этиологии вообще не было совпадений положительных 1дМ, при герпетической этиологии совпадения отмечены в 66,7-100%.
Анализ частоты выявления ИФА 1дС у матерей в сопоставлении с их новорожденными с установленным диагнозом ВУИ показал, что при ЦМВ-этиологии антитела материнские равны детским в 66,7%, при герпетической этиологии - в 45,5%.
При установленной герпетической инфекции: у мамы регистрировались положительные 1дС, а у ребенка - отрицательные в 27,3%, при уреаплазменной инфекции - в 14,3%, при хламидийной этиологии - в 25%. При установленной уреаплазменной инфекции у ребенка и у мамы 1дС не выявлялись в 33,3%, у мамы - отрицательные 1дС, а у ребенка - положительные 1дС в 8,3%
Базируясь на результатах ретроспективного анализа качества диагностики ВУИ, был определен алгоритм лабораторной диагностики ВУИ. Также была разработана и внедрена регистрационная карта ВУИ, которая включает информацию о новорожденном и его маме, факторы риска, спектр необходимых лабораторных исследований новорожденного и его матери и их результаты. Оценка качества диагностики включена как компонент в эпидемиологический анализ заболеваемости инфекциями в медицинской организации в рамках эпидемиологического надзора.
На основании полученных результатов проведенного исследования сделаны следующие выводы.
• Большинство случаев ВУИ новорожденных, госпитализированных в детский многопрофильный стационар, было этиологически не расшифровано (78,8% по средне-многолетним данным).
• Одной из причин недостаточной верификации этиологии ВУИ является неудовлетворительное качество лабораторной диагностики - низкий охват обследованием новорожденных в целом и по различным маркерам (возбудителям), неполное обследование, отсутствие комплексности (сочетание методов - ПЦР и ИФА, серологический мониторинг) и крайне недостаточное обследование матерей детей с ВУИ.
• В большинстве случаев диагноз ВУИ устанавливался на основании данных акушерско-гинекологического анамнеза матери, клинической картины у новорожденного, без должной оценки данных лабораторного обследования. Верификация этиологии ВУИ преимущественно бази-
Al
SSM
ровалась на таком диагностическом критерии, как наличие у новорожденных антител класса 1дС, чаще всего выявленных однократно и в ряде случаев при отрицательных результатах обследования матерей детей с ВУИ.
• Этиологический диагноз ВУИ устанавливался также при отсутствии полного лабораторного обследования: не определялись все маркеры диагностики (методом ПЦР, методом ИФА 1дМ и низкоавидные 1дО, при отсутствии динамического мониторинга серологического профиля (1дМ и 1дС), при отрицательных результатах обследования, зачастую без параллельного обследования матерей.
• Низкое качество лабораторной диагностики, включая проведение исследования и интерпретацию полученных результатов, может приводить не только к недостаточной этиологической расшифровке, но и к гипо- и гипердиагностике ВУИ.
• Целесообразно проведение оценки качества диагностики ВУИ в детской медицинской организации, оптимизация лабораторного обследования и диагностики ВУИ в целом для своевременной диагностики ВУИ, этиологической расшифровки диагноза и адекватной терапии; а также в рамках эпидемиологического надзора для проведения дифференциальной диагностики между ВУИ и ВБИ бактериальной и вирусной этиологии, организации мероприятий по контролю инфекций в медицинской организации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Долгих Т.И., Баринов С.В., Проданчук Е.Г., Шелев М.В., Минакова Е.Ю. Инфекционная перинатальная патология: разработка стратегии диагностики и клинико-лабораторного мониторинга. Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2011. № 1. С. 16-20.
Dolgih T.I., Barinov S.V., Prodanchuk E.G., Shelev M.V., Minakova E.Yu. Infekcionnaya perinatal'naya patologiya: razrabotka strategii diagnostiki i kliniko-laboratornogo monitoringa. Medicinskii alfavit. Sovremennaya lab-oratoriya. 2011. № 1. S.16-20.
2. Садова Н.В., Заплатников А.Л., Шипулина О.Ю. Внутриутробные инфекции: современное состояние проблемы. Вопросы практической педиатрии. 2013. Т. 8. № 5. С. 63-65.
Sadova N.V., Zaplatnikov A.L., Shipulina O.Yu. Vnutriutrobnye infekcii: sovremennoe sostoyanie problemy. Voprosy prakticheskoi pediatrii. 2013. T. 8. № 5. S. 63-65.
3. Malm G., Engman М. Congenital cytomegalovirus infections. Semin.Fetal. Neonatal.Med. 2007. Jun. V. 12 (3). P. 154-159.
4. Боковой А.Г., Ковалев И.В., Маккавеева Л.Ф., Володина О.В. и др. Возможности современной диагностики герпесвирусных инфекций у детей. Детские инфекции. 2013. № 2. С. 8-11.
BokovoiA.G., KovalevI.V., Makkaveeva L.F., Volodina O.V. idr. Vozmozh-nostisovremennoi diagnostiki gerpesvirusnyh infekcii u detei. Detskie infekcii. 2013. № 2. S. 8-11.
5. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии. Детские инфекции. 2013. № 3. С. 44-47.
Kisteneva L.B. Rol' citomegalovirusnoiinfekcii v formirovaniiperinatal'noi patologii. Detskie infekcii. 2013. № 3. S. 44-47.
6. Половцева Т.В., Каражас Н.В., Калугина М.Ю., Мамедова Е.А. и др. Диагностика герпесвирусной инфекции у детей раннего возраста. Детские инфекции. 2012. № 2. С. 51-53.
Polovceva T.V., Karazhas N.V., Kalugina M.Yu., Mamedova E.A. i dr. Diagnostika gerpesvirusnoi infekcii u detei rannego vozrasta. Detskie infek-cii. 2012. № 2. S. 51-53.
7. Russell M.Y. Cytomegalovirus infection in pediatric immunocompromised hosts. Infect.Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 11. № 5. P. 437-448.
8. Ахапкина И.Г., Архипова Н.В. Динамика выявления антител класса G против Chlamydia pneumoniae и Chlamydia psittaci в сыворотке крови больных разных возрастных групп. Клиническая лабораторная диагностика. 2012. № 11. С. 52-53.
Ahapkina I.G., Arhipova N.V. Dinamika vyyavleniya antitel klassa G pro-tiv Chlamydia pneumoniae i Chlamydia psittaci v syvorotke krovi bol'nyh raznyh vozrastnyh grupp. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2012. № 11. S. 52-53.
9. Кишкун A.A. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике. M.: ООО «1У1едицинское информационное агенство», 2009. 712 с.
Kishkun A.A. Immunologicheskie issledovaniya i metody diagnostiki in-fekcionnyh zabolevanii v klinicheskoi praktike. M.: OOO «Medicinskoe in-formacionnoe agenstvo», 2009. 712 s.
10. 1У1иронов A.IO., Зур Н.В. Современные подходы к лабораторной диагностике урогенитальной хламидийной инфекции. Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 7. С. 29-36.
Mironov A.Yu, Zur N.V. Sovremennye podhody k laboratornoi diagnos-tike urogenital'noi hlamidiinoi infekcii. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2013. № 7. S. 29-36.
11. Murthy V., Kennea N.L. Antenatal infection/inflammation and fetal tissue injury. Clin. Obstet. Gynaecol. 2007. V. 21. № 3. P. 479-489.
12. Pуселик E.A., Прутовых Н.Н., Доброскокова Н.Ф. Критерии диагностики внутриутробного инфицирования новорожденного. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2011. Т. 4. № 3. С. 532-537.
Ruselik E.A., Prutovyh N.N., Dobroskokova N.F. Kriterii diagnostiki vnu-triutrobnogo inficirovaniya novorozhdennogo. Vestnik eksperimental'noi i klinicheskoi hirurgii. 2011. T. 4. № 3. S. 532-537.
13. Божбанбаева Н.С. Клинико-лабораторная характеристика внутриутробной цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей. Pоссийский вестник перинатологии и педиатрии. 2010. № 1. С. 107-111.
Bozhbanbaeva N.S. Kliniko-laboratornaya harakteristika vnutriutrobnoi citomegalovirusnoi infekcii u novorozhdennyh detei. Rossiiskii vestnik peri-natologii i pediatrii. 2010. № 1. S. 107-111.
14. Васильев Д.Н., Федорова Н.Е., Климова P.P., Aдиева A.A. Совершенствование диагностики герпес-вирусных инфекций. Клиническая лабораторная диагностика. 2012. № 6. С. 52-55.
Vasil'ev A.N., Fedorova N.E., Klimova R.R., Adieva A.A. Sovershenst-vovanie diagnostiki gerpes-virusnyh infekcii. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2012. № 6. S. 52-55.
15. Кимирилова О.Г., Харченко T.A., Кимирилов A.A. Цитомегаловирусная инфекция - актуальная проблема педиатрии. Лечение и профилактика. 2015. № 4 (16). С. 81-84.
Kimirilova O.G., Harchenko G.A., KimirilovA.A. Citomegalovirusnaya in-fekciya - aktual'naya problema pediatrii. Lechenie i profilaktika. 2015. № 4 (16). S. S1-S4.
16. Кузнецова Е.Е., Щербо Д.С., Филатова О.Н., Колобова О.С. и др. Aлго-ритм применения молекулярно-генетических методов диагностики цитомега-ловирусной инфекции в неонатальной практике. Клиническая лабораторная диагностика. 2010. № 9. С. 32.
Kuznecova E.E., Sherbo D.S., Filatova O.N., Kolobova O.S. i dr. Algoritm primeneniya molekulyarno-geneticheskih metodov diagnostiki citomegalovirusnoi infekcii v neonatal'noi praktike. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2010. № 9. S. 32.
17. Федорова ВА, Aликберов lll.A., Елисеев Ю.Ю., Банникова ВА, Грашкин ВА Сравнительное изучение эффективности методов серодиагностики урогенитального хламидиоза. Клиническая лабораторная диагностика. 2010. № 4. С. 45-49.
Fedorova V.A., Alikberov Sh.A., Eliseev Yu.Yu., Bannikova V.A., Grashkin V.A. Sravnitel'noe izuchenie effektivnosti metodov serodiagnos-tiki urogenital'nogo hlamidioza. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2010. № 4. S. 45-49.
18. Приказ Ыинистерства здравоохранения и социального развития PФ от 13.03.2006 г. № 147 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным при расстройствах, связанных с укорочением срока беременности и малой массой тела при рождении, замедленном росте и недостаточности питания плода». M. 2006.
Prikaz Ministerstva zdravoohraneniya i social'nogo razvitiya RF ot 13.03.2006 g. № 147 «Ob utverzhdenii standarta medicinskoi pomoshi bol'nym pri rasstroistvah, svyazannyh s ukorocheniem sroka beremennosti i maloi massoi tela pri rozhdenii, zamedlennom roste i nedostatochnosti pi-taniya ploda». M. 2006.
19. Приказ Ыинистерства здравоохранения и социального развития PФ от 13.03.2006 г. № 146 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с врожденной пневмонией». M. 2006.
Prikaz Ministerstva zdravoohraneniya i social'nogo razvitiya RF ot 13.03.2006 g. № 146 «Ob utverzhdenii standarta medicinskoi pomoshi bol'nym s vrozhdennoi pnevmoniei». M. 2006. I
