Приобретенная гемофилия а у пожилых пациентов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБЗОР

УДК 616-053.31:612.67

ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОФИЛИЯ А У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Н.В. Прасолов1, А.Ю. Буланов2, Е.М. Шулутко3, Е.Б. Орел4

1 Прасолов Николай Васильевич, канд. мед. наук, старший врач отделения «Выездная реанимационная ге-матологичемкая бригада ГБУЗ ГКБ № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы» Тел.: 8(495) 997-77-52. E-mail:[email protected].

Буланов Андрей Юльевич, д-р мед наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии РУДН, руководитель отделения «Выездная реанимационная гематологичемкая бригада ГКБ № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы». E-mail: [email protected].

3 Шулутко Елена Марковна, канд. мед. наук, заведующая отделением анестезиологии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. E-mail: [email protected].

4 Орел Елена Борисовна, заведующая лабораторией клинической коагуологии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. E-mail: [email protected].

ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ,

Российский университет дружбы народов,

ФГБУ ГНЦ МЗ РФ

Определить причину кровоточивости с целью патогенетически обоснованного лечения пациента, поступившего в стационар с геморрагическим синдромом, — важная клиническая задача. Спектр возможных этиологических факторов широк и имеет свои особенности в различных возрастных группах пациентов. Редкой причиной тяжелых, резистентных к стандартным методам лечения кровотечений является приобретенная гемофилия А. Существенная часть случаев приобретенной гемофилии приходится на лиц старше 60 лет. Проанализированы современные литературные данные по патогенезу, клиническим проявлениям, принципам лабораторной диагностики и терапии приобретенной гемофилии А у пожилых пациентов. Представлены клинические случаи из практики работы выездной консультативной бригады Гематологического научного центра. Тяжелый геморрагический диатез диагностирован обычными коагулогическими тестами и интегральным методом оценки гемостаза. Ключевые слова: приобретенная гемофилия А, пожилой возраст, лечение

ACQUIRED HEMOPHILIA A IN ELDERLY PATIENTS N.V. Prasolov1, A.Y. Bulanov2, E.M. Shulutko3, E.B. Orel4

1 Prasolov Nikolai Vasilevich, PhD, senior physician of «Visiting haematological resuscitation team of GBUZ Clinical Hospital № 52 of Moscow Department of Health». Tel.: 8(495) 997-77-52. E-mail: [email protected].

2 Bulanov Andrey Yulevich, MD, Professor of the Department of Anesthesiology and Intensive Care of RUDN, director of Department «Visiting haematological resuscitation team of GBUZ Clinical Hospital № 52 of Moscow Department of Health». E-mail: [email protected].

Shulutko Elena Markovna, PhD, Head of the department of anesthesiology of FGBU Hematology Research Center, Russian Ministry of Health. E-mail: [email protected].

Orel Elena Borisovna, Head of the Laboratory of Clinical koaguology of FGBU Hematology Research Center, Russian Ministry of Health. E-mail: [email protected].

GBUZ GKB № 52 Moscow Department of Health, Russian Russian Peoples' Friendship University, FGBU GNC Ministry of Health of Russian Federation

Determination of the cause of bleeding with purpose pathogenetically based treatment of patients admitted to hospital with hemorrhagic syndrome — an important clinical problem. The spectrum of possible etiological factors is wide and has its own characteristics in different age groups of patients. A rare cause of severe resistant to standard treatments for bleeding is acquired hemophilia A. A significant portion of cases of acquired hemophilia accounts for persons over 60 years. We analyzed the current literature data on the pathogenesis, clinical manifestations, principles of laboratory diagnostics and treatment of acquired hemophilia A in elderly patients. We presented clinical cases from the practice of fielding advisory team Hematology Research Center. Heavy bleeding diathesis diagnosed by koagulogy conventional tests and evaluation of the integral method of hemostasis. Keywords: patients with acquired hemophilia A, treatment

Поступление в стационар пожилых пациентов с геморрагическим синдромом ставит перед клиницистами сложную задачу по выяснению причин столь грозного осложнения. Хронические заболевания требуют постоянного приема лекарственных препаратов, в том числе антикоагулянтов, дезагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, по литературным данным, являются наиболее частыми причинами кровотечений у пожилых пациентов

[1]. Однако необходимо помнить и о редких геморрагических диатезах, которые могут быть у лиц этой возрастной группы. Одним из таких заболеваний является приобретенная форма гемофилии А (ПГА), клинические проявления которой возникают неожиданно и требуют срочных диагностических и лечебных мер. Представлен обзор литературы и собственный опыт авторов по диагностике и лечению пожилых больных с приобретенной гемофилией А.

Приобретенная гемофилия А — это редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением свертывания крови в результате появления ингибитора фактора VIII со спонтанными и/или посттравматическими кровотечениями, нередко жизнеугрожающими, у пациентов без предшествующих нарушений гемостаза.

ПГА — редкое заболевание, с частотой диагностики от 0,2 до 1 на миллион населения в год. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты до 2 на миллион населения в год, которую связывают с большей информированностью медицинских работников о существовании этой патологии и улучшением ее диагностики

[2]. Некоторые авторы предполагают еще более высокий уровень заболеваемости ПГА, так как у ряда больных эта форма гемофилии просто не диагностируется [3]. В отличие от наследственной гемофилии А, которой страдают только мужчины, частота ПГА практически одинакова

у мужчин и женщин. Многолетние наблюдения (данные Европейского регистра ПГА) зафиксировали двухфазное возрастное распределение заболеваемости ПГА: небольшой пик у женщин в возрасте 20—40 лет, наличие ингибитора у которых ассоциируют с беременностью и родами; более высокий пик заболеваемости — у лиц старше 60 лет [4]. Сложность диагностики и, как следствие, несвоевременные и неадекватные терапевтические меры при жизнеугрожающих кровотечениях (внутричерепных, легочных, желудочно-кишечных) являются причиной высокой летальности (22%) пациентов с ПГА, особенно в течение первых 2 недель от дебюта заболевания [5].

Особенности клинических проявлений у этих пациентов — преобладание кровоизлияний в подкожную клетчатку, мышцы, забрю-шинное пространство (гематомы), в слизистые оболочки — носовые, желудочно-кишечные, мочевой системы. Нередко развиваются внутри-брюшные кровотечения и кровоизлияния в головной мозг [6], а типичные для больных с наследственной гемофилией гемартрозы возникают очень редко. Описаны случаи спонтанных кровотечений у пожилых или вследствие несущественной травмы, либо после инвазивных процедур. В 25% случаев острые кровотечения связаны с хирургическим вмешательством, причем до 90% кровотечений расценены как массивные [7].

Фактор VIII является кофактором для активированного фактора IX, в присутствии ионов Са2+ и фосфолипидов, образуя внутренний про-тромбиназный комплекс, который играет важную роль в процессе свертывания крови — на несколько порядков увеличивает активацию фактора X. Дефицит фактора VIII приводит к дисфункции внутреннего механизма свертывания, что в конечном итоге значительно снижает генерацию тромбина, а, следовательно, и свертывающий потенциал крови. Фактор VIII в ос-

Тяжелая цепь Легкая цепь

Fila, Fxa (372) Fila, Fxa (740) Fila, Fxa ( 1689)

1 А1 1 AR1 ТА2 AR2 1. AR3 Í A3 С1 С2

✓ ✓ i ✓ 1 ✓ i

FX FIXa FIXa vWF FIXa APC vWF, PL vWF, PL

(349-372) (484-508) (558-565) (1649- (1811- (2009- (2181- (2303—

1689) 1818) 20180 2243) 2332)

Рис. 1. Структурно-функциональное взаимодействие циркулирующей молекулы фактора VIII и основных эпитопов антител ингибитора. Фактор FVIII — гли-копротеин с молекулярной массой около 300 кДа, состоит из 3 гомологичных А-доменов, 2 гомологичных С-доменов и центрального В-домена. Тяжелая цепь фактора, состоящая из А1—А2—В доменов и легкая цепь из А3—С1—С2 доменов соединены ионом металла. В плазме фактор VIII не ковалентно связан с фактором Виллебранда ( vWF ), который защищает его от инактивации активированным протеином C (APC). Зоны взаимодействия с vWF расположены на легкой цепи (остатки 1649—1689 кислотного региона 3 [AR3]), предшествующих A3 домену и остатки 2181—2243 и 2303—2332 домена C2. Активированный протеин C взаимодействует с молекулой фактора VIII — остатки 2009—2018 домена A3. Обозначены кислотный регион 1 и 2 (AR1 и AR2) и сайты связывания с факторами каскада свертывания (FX, FIXa), фосфолипидами мембран тромбоцитов (PL). Фактор VIII активируется тромбином и фактором Xa. Ингибиторы препятствуют активации фактора VIII, за счет блокирования сайтов в зонах воздействия тромбина или факторова Xa, X, PL, vWF (сайты выделены черным цветом)

новном синтезируется в печени в виде одноцепо-чечного гликопротеина. В кровотоке он циркулирует в виде гетеродимера, состоящего из двух цепей: тяжелой (домены A1-A2) и легкой (домены A3-C1-C2) (рис. 1). Эта полипептидная цепочка связана с фактором фон Виллебранда (vWF), который является ее транспортной единицей и защищает от инактивации протеином C. При ПГА вырабатываются поликлональные ауто-антитела преимущественно класса IgG4 реже IgG1, IgG2, которые блокируют домены фактора VIII — A2, A3 и C2. На рис. 1 представлены точки взаимодействия фактора VIII с другими факторами каскада свертывания (тромбин, факторы IXa, X, Виллебранда, тромбоциты и фос-фолипиды). Ингибитор препятствует их взаимодействию и снижает активность фактора VIII, практически исключая его из коагуляционного каскада. В отличие от ингибитора при врожденной гемофилии A (ингибитор первого порядка),

инактивирующая активность которого часто линейно коррелирует с активностью фактора VIII, при ПГА (ингибитор второго порядка) такой закономерности не прослеживается. У этих ингибиторов высокая начальная скорость инактивации с последующей медленной фазой, при которой остаточная активность фактора VIII может определяться даже при максимальных концентрациях ингибитора. Однако при сопоставимой активности фактора VIII у больных с ПГА степень тяжести кровотечений может быть значительно выше, чем у больных наследственной гемофилией А.

Примерно в 50% случаев ингибитор определяется у пациентов без сопутствующей патологии — идиопатическая форма ПГА, остальные 50% распределены следующим образом: пациентки в послеродовом периоде — 10%, больные с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями — 20% и злокачественными новообразованиями — 20%. Прием некоторых медицинских препаратов также может провоцировать выработку антител к фактору VIII. Описаны случаи ПГА при сахарном диабете и остром вирусном гепатите В и С [8]. Основные состояния, ассоциируемые с ПГА, представлены в табл. 1.

Таблица 1 Состояния, ассоциируемые с ПГА

Аутоиммунные Злокачественные Медицинские

заболевания заболевания агенты

Ревматоидный Плоскоклеточный Депо-

артрит рак тиоксантена

СКВ Лимфопроли- Пенициллины

феративные

заболевания

Миастения ХЛЛ Хлорамфеникол

(левомицетин)

Рассеянный Неходжкинская Сульфанил-

склероз лимфома амиды

Аутоиммунный Множественная Метилдофа

гипотиреоз миелома

Аутоиммунная Меланома БЦЖ вакцина

гемолитическая

анемия

Воспалительные Болезнь Антиконвуль-

заболевания ЖКТ Вальденстрема сант (фенитоин)

ХОБЛ, бронхиаль- Миелодиспласти- Интерферон-

ная астма ческий синдром альфа

РТПХ Первичный Флударабин

миелофиброз

Синдром Шегрена, Клопидогрел

Гудпасчера

Псориаз Эритромиелоз Фенобарбитал

Пузырчатка

Примечание. РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина». СКВ — системная красная волчанка. ХЛЛ — хронический лимфо-лейкоз.

Тест смешивания

Нет коррекции АЧТВ

Коррекция АЧТВ

Подозрение на ПГВ или ВА

Дефицит факторов?

Определение фактора VIII и ингибитора

Определение ВА

Определить факторы VII, IX, XI, XII

Дефицит одного фактора

Приобретенная гемофилия А

| Консультация центре гемофилии

Отрицательный Положительный

Волчаночный антикоагулянт j

Рис. 2. Алгоритм диагностики при подозрении на ПГА [по Collins et al. 2010]

Своевременная диагностика ПГА может улучшать прогноз у этих пациентов благодаря адекватной терапии. Необходимо исключать и другие причины кровотечения. Дифференциальная диагностика проводится с легкой формой гемофилии А, наличием волчаночного антикоагулянта, другими приобретенными формами нарушений гемостаза: ДВС-синдромом, ингибитором фактора Виллебранда, дисфункцией тромбоцитов, дефицитом фактора XIII [9]. Основные диагностические критерии ПГА: изолированное увеличение активированного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ) при нормальных показателях протромбинового времени, концентрации фибриногена, фактора Виллебран-да, количества тромбоцитов и их агрегационной способности при отсутствии волчаночного антикоагулянта. Одновременно отмечается низкий уровень фактора VIII и присутствие его ингибитора, определяемого методом Bethesda (1 Ви (БЕ) — количество антител, способное на 50% снизить активность фактора VIII в нормальной донорской плазме при инкубации ее в течение 2 ч при температуре 37 градусов с плазмой пациента). На рис. 2 представлен алгоритм диагностики при подозрении на ПГА.

Лечение приобретенной гемофилии зависит от клинических проявлений. При остром кровотечении, которое часто бывает тяжелым и опасным для жизни, приводящим к глубокой анемии, рекомендуют использовать в качестве терапии первой линии препараты с шунтирую-

щим механизмом действия. Дозирование и кратность введения представлены в рекомендациях Европейского регистра по терапии острых кровотечений у пациентов с ПГА [10]. Активированный концентрат протромбинового комплекса (аКПК), содержащий факторы II, VII, IX, X «FEIBA» (Baxter, Австрия), по 50-100 МЕ/кг каждые 8-12 ч с максимальной суточной дозой 200 МЕ/кг. Препарат рекомбинантного активированного фактора VII (Коагил, Россия; НовоСевен Novo Nordiks, Дания) вводится по 60-120 мкг/кг с интервалом введения 2-3 ч. При достижении гемостаза кратность и доза введения препаратов корректируется в зависимости от клинической ситуации. Эффективность лечения острых кровотечений у больных с ПГА этими концентратами факторов практически одинакова - 93%. Тромбогенные осложнения также сопоставимы - 2,9% для рекомбинантного фактора VIIa и 4,8% для концентрата протромбинового комплекса [10]. При отсутствии эффекта терапии одним из препаратов переходят к введению другого в рекомендуемых дозах. Назначение ан-тифибринолитиков одновременно с концентратом противопоказано в связи с риском ДВС-син-дрома и тромбогенных осложнений. При тяжелых проявлениях ПГА и отсутствии эффекта терапии препаратами первой линии рекомендованы сеансы плазмафереза или иммуносорбции (удаление ингибитора) с последующим введением препаратов с шунтирующим механизмом действия или концентрата фактора VIII. При титре ин-

ID millimeters т T

R Angle MA PMA G EPL a LY30

min m m

*100,2* Iii

9—27

Рис. 3. Тромбоэластограмма больных с ПГА. Начало образования кровяного сгустка на 100-й минуте от момента постановки пробы (интервал г)

гибитора менее 5 BU/ml (БЕ/мл) и отсутствии тяжелого кровотечения возможно введение больших доз концентрата фактора VIII (преодоление ингибитора) из расчета 50—100 МЕ/кг 2—3 раза в сутки. Десмопрессин стимулирует высвобождение фактора VIII и фактора Виллебранда из клеток эндотелия, что приводит к кратковременному повышению концентрации фактора VIII до терапевтического уровня [11], однако его введение оправдано только у пациентов с низким титром ингибитора.

Подавление ингибитора. Эрадикация ингибитора при ПГА заслуживает особого внимания, так как снижает риск кровотечений и связанные с ним заболеваемость и летальность. В качестве терапии первой линии рекомендуют кортикосте-роиды в виде монотерапии или в сочетании с цик-лофосфаном. Ремиссия достигается в 70—80% случаев при данной схеме лечения [12]. В последние годы получены хорошие результаты при использовании для подавления синтеза ингибитора препарата ритуксимаб (антиCD20 моно-клональных антител). Последний считается препаратом терапии второй линии, в случае осложнений от первой схемы лечения или ее неэффективности [13]. Сообщалось об успешном устранении ингибитора в результате применения других цитостатических препаратов — азатио-прина, винкристина, циклоспорина, меркапто-пурина, либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с глюкокортикоидом [14]. Эти медикаменты оставлены в качестве резерва для паци-

ентов с резистентностью к первым двум схемам лечения. Необходимо с осторожностью подходить к иммуносупрессивной терапии пожилых людей. Эффективное устранение ингибитора достигается длительным применением (до 6 недель) предложенных схем терапии, что приводит к инфекционным осложнениям (пневмония и/или сепсис) с существенным увеличением летальности до 50% [14]. Наиболее предпочтительной и безопасной терапией по устранению ингибитора у пожилых людей на сегодняшний день считается введение ритуксимаба, хотя накопленная доказательная база еще недостаточна [15].

За 2-летний период (2013 и 2014 гг.) сотрудниками выездной консультативной бригады Гематологического научного центра (ГНЦ) диагноз ПГА был поставлен 4 пациентам пожилого возраста, поступившим в лечебные учреждения Москвы с развернутым геморрагическим синдромом разной степени выраженности. При первичном контроле показателей гемостаза выявлено избирательное увеличение АЧТВ. Остальные ко-агулогические тесты и количество тромбоцитов были в пределах нормы. Следующий этап диагностики — тромбоэластография (ТЭГ) был выполнен сотрудниками выездной бригады непосредственно у постели больного. Графическое отображение ТЭГ при ПГА (рис. 3) у всех больных было практически одинаковым — выраженная гипокоагуляция по плазменному звену гемостаза, с увеличением времени до начала образования сгустка до 100 мин и более (интервал г),

что может быть при наличии циркулирующего ингибитора факторов свертывания крови. Исходные коагулогические данные, результаты интегральной оценки гемостаза (тромбоэластогра-фия — ТЭГ), клиническая картина, пожилой возраст пациентов позволяли предположить с большой вероятностью наличие у этих больных редкого заболевания — ПГА. Третий этап диагностики выполнен в лаборатории коагулологии ГНЦ. Повторно определен хронометрический параметр АЧТВ. У всех пациентов он был в 3 раза выше нормы (32—37 с) и колебался от 104 до 126 с (табл. 2). Активность фактора VIII у всех пациентов была очень низкой от 0,2 до 1,4% (норма 50—150%). Показатель титра ингибитора варьировал от 5 до 2200 БЕ, причем тяжесть геморрагических осложнений не зависела от его величины. У одной пациентки с тяжелой формой бронхиальной астмы и ПГА выявлен также ингибитор фактора IX (1 БЕ), со снижением концентрации этого фактора до 25,8% (норма 65—150%), что свидетельствует о тяжести аутоиммунного процесса. Остальные коагулогичес-кие параметры были в пределах нормы. Уровень гемоглобина указывает на тяжесть геморрагического синдрома и адекватное восполнение кро-вопотери.

Клиническая картина дебюта заболевания, тяжесть состояния во время госпитализации, эффективность гемостатической терапии препаратами с шунтирующим механизмом действия, ди-

намика уровня фактора VIII и титра ингибитора в процессе лечения и исход заболевания у всех пациентов существенно различались. В этой связи мы посчитали целесообразным представить информацию о каждом пациенте, с обсуждением терапевтических просчетов и тактических ошибок, которые могли привести к фатальным последствиям.

Пациентка 1, 81 год госпитализирована в одну из городских больниц Москвы в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности на фоне ИБС. В течение месяца до госпитализации отмечала появление спонтанных подкожных гематом на различных участках тела. При поступлении в общем анализе крови глубокая анемия — НЬ 50 г/л, послужившая, скорее всего, причиной декомпенсации сердечной недостаточности. При эзофагогастродуоденоскопии обнаружены три свежих язвенных дефекта в теле желудка, один из которых с признаками продолжающегося кровотечения. Выполнена аргоноплазменная коагуляция, назначена противоязвенная терапия. Желудочное кровотечение остановлено. С целью коррекции анемии выполнена трансфузия 2 доз эритроцитной массы. По поводу левостороннего гидроторакса выполнена плевральная пункция, после которой образовалась обширная подкожная гематома. Гемостатическая терапия свежезамороженной плазмой не остановила нарастание размеров постпункционной гематомы, появились свежие обширные гематомы мягких тканей туловища. Изолированное увеличение АЧТВ до 80 с трактовалось как маркер ДВС-синдрома, хотя такой трактовке противоречили нормальные показатели других коагулогических тестов и количества

Таблица 2

Характеристика пациентов и их коагулогические показатели

Параметры Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3 Пациент 4

Возраст 81 год 83 года 77 лет 69 лет

Пол Ж Ж М Ж

Сопутствующие заболевания ИБС, ХСН. язвенная ИБС, бронхиальная ИБС, язвенная ГБ II ст., язвенная

болезнь желудка астма, СД типа 2 болезнь желудка болезнь желудка

АЧТВ, с (32-37) 110 104 106 126

ПИ по Квику, % 84 96 66 72

Тромбиновое время, с (12-19) 20 17 18 17

Фибриноген. г/л (1,8-3,5) 4,0 2,9 2,4 2,8

Фактор VIII, % (50-150) 1,4 0,3 1,0 0,2

Фактор IX, % (65-150) 76,5 25,8 63,6 46

Ингибитор фактора VIII, БЕ 5 2200 11 121

Ингибитор фактора IX, БЕ - 1 - -

Тромбоциты,109 262 305 118 409

Проявление геморрагического Гематомы, ЖКК Гематомы Гематома с нагноени- ЖКК

синдрома ем, ЖКК, гематомы

НЬ, г/л 50 102 72 59

Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время. ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение. ПИ — протром-биновый индекс.

тромбоцитов. Сотрудниками выездной бригады ГНЦ выполнена ТЭГ, подтвердившая выраженную гипо-коагуляцию по плазменному звену гемостаза. Заподозрена ПГА, взяты пробы крови для коагулогичес-кого контроля в лаборатории ГНЦ, где диагноз был подтвержден (см. табл. 2). Пациентка поставлена на учет в Гемофильном центре, назначена гемостати-ческая терапия рекомбинантным фактором VIIa в расчетной дозе, геморрагический синдром купирован, она была выписана из стационара в стабильном состоянии. При контроле коагулограммы через месяц после выписки уровень фактора VIII — 11%, ингибитор — 5 БЕ. Через 3 мес ингибитор в крови не определялся, концентрация фактора VIII нормальная. Какого-либо фонового заболевания, которое могло быть причиной аутоиммунного процесса у пациентки не выявлено, что возможно и способствовало спонтанному излечению без иммуносупрессивной терапии.

Пациентка 2, 83 лет, госпитализирована в учреждение здравоохранения Москвы в связи с наличием обширных гематом конечностей и туловища. Первые проявления геморрагического синдрома возникли за 3 недели до госпитализации. Пациентка длительное время страдает бронхиальной астмой. Постоянно использует гормональные ингаляторы и принимает преднизолон по 10 мг/сут в качестве базисной терапии. Кроме того, у больной ИБС, постоянная форма мерцательной аритмии, сахарный диабет тип 2. Кроме преднизолона, постоянно принимает верапамил, диабетон, тромбо АСС, аспаркам, фуро-семид, теопек-ретард. В связи с наличием многочисленных гематом пациентка осмотрена гематологом, диагностирован ДВС-синдром неясного генеза, возможно вследствие приема аспирина, назначена трансфузия СЗП. Эффекта от проводимой терапии не получено. Сотрудниками выездной бригады выполнена ТЭГ — признаки выраженной гипокоагуля-ции по плазменному звену гемостаза, в коагулограм-ме изолированное увеличение АЧТВ, заподозрена ПГА. Диагноз подтвержден в лаборатории коагуло-логии ГНЦ (см. табл. 2). Пациентка поставлена на учет в Гемофильном центре, начата гемостатическая терапия рекомбинантным фактором VIIa в расчетной дозе. Геморрагический синдром купирован, больная выписана домой. В связи с тяжелой сопутствующей патологией, наличием ХОБЛ, постоянным приемом преднизолона от агрессивной иммуномсупрессивной терапии решено отказаться. Пациентка переведена на профилактическое введение фактора VIIa в дозе 240 мкг/кг в сутки. Контроль коагулограммы в течение 5 мес после постановки диагноза не выявил существенных изменений в динамике уровня фактора VIII и титра ингибитора. Обращает на себя внимание наличие ингибитора и к фактору IX у этой пациентки, что может свидетельствовать о тяжелом

сочетанном аутоиммунном процессе: бронхиальная астма и антитела к двум факторам свертывания. Осторожная тактика ведения этой больной вполне оправдана. С одной стороны, она позволяет избежать осложнений иммуносупрессивной терапии, в первую очередь инфекционных, у пациентки с тяжелой сопутствующей органной патологией. С другой, отсутствие угрожающих жизни геморрагических осложнений — только подкожные гематомы, и эффективное профилактическое введение препаратов с шунтирующим механизмом действия позволяет контролировать геморрагический синдром.

Пациент 3, 87 лет, поступил в одну из городских больниц Москвы в связи с лихорадкой до фебриль-ных цифр и обширной гематомой в правой лопаточной области. Заподозрено инфицирование гематомы, она была вскрыта и дренирована. Начата антибактериальная терапия и трансфузии СЗП в связи с выраженным геморрагическим синдромом в зоне оперативного вмешательства. В постоперационном периоде присоединилась правосторонняя нижнедолевая пневмония, практически одновременно спонтанно возникли многочисленные гематомы по всему телу: напряженная гематома на заднебоковой поверхности грудной клетки с переходом на поясничную область и боковую стенку живота, подкожные гематомы конечностей. Пациент консультирован врачом выездной бригады ГНЦ, выполнена ТЭГ — выраженная гипокоагуляция по плазменному звену гемостаза с последующим анализом крови больного в лаборатории коагулологии ГНЦ. Диагноз ПГА был подтвержден (см. табл. 2). В связи с множеством сопутствующих заболеваний: ИБС, стенокардия напряжения II функционального класса, пароксизмальная форма мерцательной аритмии, дивертикулез сигмовидной кишки с эпизодами кишечного кровотечения, правосторонняя пневмония, глубокой анемией — гемоглобин 72 г/л, пациент переведен для дальнейшего лечения в специализированное отделение для больных гемофилией ГНЦ. Продолжена антибактериальная терапия с учетом чувствительности микрофлоры (посевы из операционной раны), гемостатическая терапия препаратом фактора VIIa в расчетной дозе. В результате 3-месячного лечения достигнуто постепенное улучшение состоянии больного, заживление постоперационной раны вторичным натяжением, полное рассасывание гематом, разрешение пневмонии. Пациент выписан в стабильном состоянии. При выписке в коагулограмме отмечен прирост уровня фактора VIII до 3,8%, ингибитор в крови не определялся. В дальнейшем наблюдался в гемофильном центре ГНЦ.

Пациентка 4, 69 лет, в экстренном порядке госпитализирована в одну из городских больниц Москвы в связи с тяжелым желудочно-кишечным кровотечением, которое сопровождалось нестабильностью ге-

модинамики и кратковременной потерей сознания. За 4 дня до госпитализации обращалась к гематологу в связи со снижением гемоглобина до 70 г/л. Поставлен диагноз железодефицитной анемии, назначена терапия препаратами железа. При поступлении в стационар НЬ - 52 г/л. Выявлен источник кровотечения - язва желудка. Проводилась заместительная терапия эритроцитной массой, свежезамороженной плазмой (СЗП), однако кровотечения рецидивировали. Спонтанных гематом на теле не было. В коагу-лограмме отмечено изолированное увеличение параметра АЧТВ, на ТЭГ - выраженная гипокоагуляция по плазменному звену гемостаза: увеличение интервала г до 81 мин. Заподозрена ПГА, которая подтверждена в ГНЦ на основании снижения активности фактора VIII до 0,2% и наличия ингибитора к фактору VIII в титре 121 БЕ. Начата терапия реком-бинантным фактором VIIa в расчетной дозе. Геморрагический синдром купирован. Каких-либо аутоиммунных заболеваний и фоновых состояний у пациентки не выявлено. В дальнейшем пациентка наблюдалась в гемофильном центре.

Приведенные примеры демонстрируют многообразие клинических проявлений ПГА. Она может дебютировать как жизнеугрожающим желудочно-кишечным кровотечением без типичных гематом мягких тканей, так и постепенным нарастанием кожного геморрагического синдрома с дальнейшим образованием обширных гематом. Необходимо отметить, что у 2 пациентов диагностирована язвенная болезнь желудка, которая явилась причиной тяжелого кровотечения. У одного пациента кишечное кровотечение было эпизодическим, источником его были дивертикулы толстой кишки. Интересно, что активность фактора VIII у всех пациентов не превышала 1,5%, при этом титр ингибитора был различный. Важно отметить, что клинические проявления не пропорциональны как степени снижения активности фактора VIII, так и титру ингибитора: у пациентки с самым высоким титром ингибитора геморрагические проявления были минимальны в сравнении с другими пациентами. Отрадно отметить, что у 2 пациентов в течение 3-5 мес от момента постановки иагноза произошло самоизлечение, т.е. титр ингибитора более не регистрировался, постепенно увеличивалась концентрация фактора VIII.

Из 4 пациентов только у одной подтверждено наличие фонового заболевания, которое могло способствовать развитию ПГА, - это тяжелая форма бронхиальной астмы и сахарный диабет. Течение заболевания и прогноз у пожилых людей

полностью зависит от первичной причины болезни и возможности ее излечения. Идиопатические случаи ПГА обычно протекают с низким титром ингибитора и требуют наблюдения за состоянием пациента, гемостатическая терапия показана только в случае активного кровотечения. Высока частота самопроизвольного излечения с исчезновением ингибитора. Например, такая тактика ведения оправдана у лиц с лекарственно-индуцированной формой ПГА. После отмены препарата ингибитор самостоятельно исчезает в течение

2—3 мес [16]. У наших 2 пациентов с идиопати-ческой формой ПГА после купирования геморрагического синдрома в дальнейшем в течение

3—4 мес произошло самоизлечение. У пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями спонтанное излечение маловероятно и требует эрадикационной терапии. В нашем случае у больной с бронхиальной астмой и сахарным диабетом терапия кортикостероидами проводится в качестве базисной. Титр ингибитора у нее оказался самым высоким из всех 4 больных с перекрестным ингибированием фактора IX. Тактика ведения этой пациентки после купирования геморрагического синдрома была определена сотрудниками Гемофильного центра — назначение ежедневной профилактической инъекции рекомбинантного фактора Vila по 240 мкг/кг. Аналогичный подход практикуется у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А [17]. Эффективность этой терапии можно будет оценить в динамике.

Плохой прогноз у пациентов с ПГА, фоновым заболеванием у которых является злокачественное новообразование. Низкий титр ингибитора в его ранних стадиях ассоциируется с высоким процентом выживаемости, в сравнении с больными, у которых высок титр ингибитора [18]. Доказано также полное исчезновение клинико-лабораторных признаков ПГА в случае излечения от онкологического заболевания. У всех наших пациентов во время первой госпитализации проводился онкопоиск, злокачественных новообразований не оказалось ни у одного пациента.

Ведение больных с приобретенной гемофилией А, особенно с активным геморрагическим синдромом, представляет определенные трудности для клиницистов, которые не осведомлены о ее наличии у лиц пожилого возраста. Стандартная терапия СЗП в данной ситуации малоэффективна в связи с блокированием фактора VIII цир-

кулирующим в крови ингибитором, что должно насторожить врача. Однако при массивной кро-вопотере для восполнения факторов свертывания трансфузия СЗП не противопоказана в комплексной терапии с активированным концентратом протромбинового комплекса или рекомбинантным фактором VIIa. Из современных препаратов плазмы, которые также можно вводить пациентам с ПГА, является криосуперна-тант. Его получают после отделения от СЗП крио-преципитата, содержащего факторы VIII, XIII, I, фактор Виллебранда, фибронектин. Криосупер-натант используется у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А и ПГА в случае необходимости восполнения других факторов свертывания, которые в нем содержатся, при тяжелых кровотечениях и оперативных вмешательствах.

Выполнение всех инвазивных манипуляций, а тем более оперативных вмешательств, даже малых — вскрытие гематомы, плевральная пункция, катетеризация центральной вены требует упреждающего введения гемостатических препаратов с шунтирующим механизмом действия. Вмешательства без соблюдения этих рекомендаций могут приводить к развитию неконтролируемого кровотечения с фатальными последствиями, о чем свидетельствуют литературные данные.

Геморрагический синдром у пожилого пациента, проявляющийся преимущественно подкожными и межмышечными гематомами или кровотечением из слизистых оболочек, при отсутствии геморрагического анамнеза в прошлом; изолированное увеличение АЧТВ в коагулограм-ме при нормальных других показателях; наличие аутоиммунной патологии — это совокупность признаков, которая должна навести мысль врача о наличии ПГА. Отсутствие представления о ней затрудняет диагностику и позволяет проводить неадекватную гемостатическую терапию, выполнение инвазивных и хирургических вмешательств без обеспечения надлежащего гемостаза. В настоящее время разработаны методы диагностики и эффективной терапии этой гемофилии, использование которых предупреждает фатальные последствия тяжелых кровотечений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Stefanacci R. Acquired inhibitors: a special case of bleeding in older adults. // Current Gerontology and Geriatrics Research. Vol. 2012. Article ID 308109. 5 pages.

2. Sakurai Y., Takeda T. Acquired hemophilia: a frequently overlooked autoimmune hemorrhagic disorder. //Journal of Immunology Research. Vol. 2014. Article ID 320674. 10 pages.

3. Franchini M., Gandinini G., Di Paolantonio T., Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review // American Journal of Hematology. 2005. Vol. 80. № 1. P. 55-63.

4. Franchini M., Tagliaferri A., Mannucci P. The management of hemophilia in elderly patients // Clinical Interventions in Aging. 2007. Vol. 2. № 3. P. 361-368.

5. Huth-Kuhne A., Baudo F., Collins P. et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A // Haematologica. 2009. Vol. 94. № 4. P. 566-575.

6. Wootla B., Mahendra A., Dimitrov J. et al. Factor VIII -hydrolyzing IgG in acquired and congenital hemophilia // FEBS Letters. 2009. Vol. 583. № 15. P. 2565-2572.

7. Sakurai Y., Takeda T., Shima M. et al. The longitudinal alteration of anti-factor VIII alloantibodies in hemophilia A patients treated with immune tolerance induction therapy. In Immune tolerance research developments // 2008. B. Pontell, Ed., P. 9-26, Nova Science, New York, NY, USA.

8. Dentale N., Fulgaro C., Guerra L. et al. Acquisition of factor VIII inhibitor after acute hepatitis C virus infection // Blood. 1997. № 90. P. 3233-3234.

9. Tufano A., Coppola A., Guide A. et al. Acquired hemophilia A in the elderly: case reports // Current Gerontology and Geriatrics Research. Vol. 2010, Article ID 927503, 5 pages.

10. Baudo F., Collins P., Huth-Kuhne A. et al. Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Hemophilia (EACH2) Registry // Blood. 2012. Vol. 120. № 1. P. 39-46.

11. Mudad R., Kane W. DDAVP in acquired hemophilia A: case report and review of the literature // Am. J. Hema-tol. 1993. Vol. 43. № 4. P. 295-299.

12. Delgado J., Jimenez-Yuste V., Hernandez-Navarro F., Villar A. Acquired hemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors // Br. J. Haematol. 2003. Vol. 121. № 1. P. 21-35.

13. Sperr W., Lechner K., Pabinger I. Rituximab for the treatment of acquired antibodies to factor VIII // Haema-tologica. 2007. № 97. P. 66-71.

14. Lian E., Larcada A., Chiu A. Combination immunosup-pressive therapy after factor VIII for acquired factor VIII inhibitor // Ann Intern. Med. 1989. № 110. P. 774-778.

15. Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: systematic review. Critical reviews in Oncology // Hematology. 2007. Vol. 63. № 1. P. 47-52.

16. Franchini M., Franco C., Nicolini N. et al. Drag-induced anti-factor VIII antibodies: A systematic review // Med. Sci Monit. 2007. Vol. 13. № 4. P. 55-61.

17. Coppola A., Tagliaferri A., Callizzani G. et al. Clinical use and the Italian demand for activated prothrombin complex and activated recombinant factor VII concentrates // Blood Transfus. 2013. № 11. P. 101-109.

18. Tanaka I., Amano K., Taki M. et al. A 3-year consecutive survey on current status of acquired inhibitors against coagulation factors in Japan: analysis of prognostic factors // Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis. 2008. Vol. 19. P. 140-153.

Поступила 16.07. 2015