CC BY
54
УДК 618.11-006.6-008.6:615.382
ПРИМЕНЕНИЕ ПЛАЗМАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ Ш-1У СТАДИИ
© 2014г. Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, И.А. Горошинская, Э.Т. Мкртчян, А.П. Меньшенина
Неродо Галина Андреевна - главный научный сотрудник, профессор, член-корреспондент РАМН, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, 14 линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, e-mail: [email protected].
Ушакова Наталья Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, врач анестезиолог-реаниматолог, отделение ургентной онкологии и экстракорпоральных методов лечения, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, 14 линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, e-mail: [email protected].
Горошинская Ирина Александровна - доктор биологических наук, профессор, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, 14линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, e-mail: [email protected].
Мкртчян Элина Тамазиевна - аспирант, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, 14 линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, , e-mail: [email protected].
Меньшенина Анна Петровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, отделение мочеполовых органов, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, 14 линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, e-mail: [email protected].
Nerodo Galina Andreevna - Leading Researcher, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Medical Sciences, Rostov Research Oncologic Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: [email protected].
Ushakova Nataliya Dmitrievna - Doctor of Medical Science, Professor, Anaesthetist-Reanimatologist, Department of Urgent Oncology and Extracorporal Methods of Treatment, Rostov Research Oncologic Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: [email protected].
Goroshinskaya Irina Aleksandrovna - Doctor of Biological Science, Professor, Rostov Research Oncologic Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: [email protected].
Mkrtchyan Elina Tamazievna - Post-Graduate Student, Rostov Research Oncologic Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: [email protected].
Menshenina Anna Petrovna - Candidate of Medical Science, Researcher Department of the Urinary Organs, Rostov Research Oncologic Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: [email protected].
Изучались роль и место плазмафереза в комплексном лечении больных распростаненным раком яичников. Применение плазмафереза до неоадъювантной химиотерапии в условиях опухолевой интоксикации на фоне снижения общей реактивности организма и нестабильности гомеостаза позволяет предупредить развитие органных и системных дисфункций при проведении противоопухолевой терапии, сохранить дозовую интенсивность химиотерапии у больных с высоким риском осложнений, обеспечить реализацию адекватного противоопухолевого лечения у соматически тяжелых больных.
Ключевые слова: рак яичников, плазмаферез, опухолевая интоксикация, химиотерапия.
The role and place of plasma exchange in complex treatment of patients with advanced ovarian cancer is studied, where plasma exchange performing before neoadjyuvant chemotherapy in the conditions of tumoral intoxication under the decrease in the general organism reactivity and homeostasis instability allows to prevent the development of organ and system dysfunctions on carrying out antitumoral therapy, to keep dose intensity of chemotherapy in patients with high risk of complications, to provide the adequate antitumoral treatment for somatic critically ill patients.
Keywords: ovarian cancer, plasma exchange, tumoral intoxication, chemotherapy.
Лечение рака яичников остается одной из актуальных проблем онкологии, что обусловлено неудовлетворительными результатами терапии этого заболевания [1]. Рак яичников (РЯ) занимает стабильно 3-е место в структуре онкогенитальной патологии, уступая по частоте раку эндометрия и шейки матки, а по выявляемости в поздних стадиях и смертности от этого заболевания РЯ лидирует среди онко-генитальной патологии. Смертность от РЯ превышает смертность от рака шейки матки и тела матки вместе взятых, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении. Бессимптомное течение заболевания на ранних стадиях, приводящее к позднему обращению к врачу, а следовательно, к выявляемости уже с распространенными стадиями заболевания (до 70 %), приводит к высокой смертности пациенток со злокачественными опухолями яичников [2, 3].
Течение опухолевого процесса сопровождается формированием эндотоксикоза и вторичной иммунной недостаточности. Эндотоксический синдром представляет собой сложный, многокомпонентный процесс, обусловленный патологической активностью различных метаболитов, когда многие биологически активные вещества в условиях угнетения физиологических процессов детоксикации могут приобретать свойства эндотоксинов, а проведение комплексного противоопухолевого лекарственного лечения способствует дальнейшему нарастанию эндотоксикоза, угнетению иммунокомпетентности организма, что во многом осложняет течение основного патологического процесса, а в ряде случаев при развитии системных и органных нарушений ограничивает возможности проведения полного курса химиотерапевтического лечения онкологического заболевания [4, 5].
Несмотря на высокую чувствительность опухоли при РЯ к воздействию современных цитостатических препаратов, зачастую возможности противоопухолевого лечения ограничены, что связано с их высокой токсичностью и выраженностью метаболических нарушений на уровне целостного организма [6].
С целью проведения полноценных курсов химиотерапии проблема снижения опухолевой интоксикации является до настоящего времени одной из актуальных в клинической онкологии. Больные РЯ с распространенными и, в частности, с асцитными формами имеют значительное угнетение иммунного статуса, симптомы анемии, нарушения белкового, ли-пидного обмена, усиление катаболических процессов на фоне нарушения экскреторно-эвакуаторных систем, особенно при поражении печени и почек. В результате выраженной интоксикации невозможно проведение химиотерапии. Требуется поиск не только высокоэффективных химиопрепаратов, но и методов лечения, направленных на снижение токсических реакций [7, 8].
Включение в комплекс сопроводительного лечения плазмафереза является одним из путей уменьшения эндогенной интоксикации (ЭИ) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии. Применение плазмафереза может служить модификатором химиотерапевтического лечения [5, 9]. Это объясняется тем, что переносимость химиотерапевтического воздействия напрямую зависит от функционального состояния органов и систем физиологической деток-сикации организма.
Исходя из механизмов и эффектов его воздействия на организм, применение в комплексном лечении онкологических заболеваний плазмафереза должно рассматриваться как одно из ведущих мероприятий при формировании опухолевой интоксикации. Детоксика-ционный эффект плазмафереза не исчерпывается непосредственным удалением из кровотока биологически активных веществ, ксенобиотиков, токсинов и других патологических субстанций. Не менее важными составляющими детоксикации являются деблокирование рецепторного клеточного аппарата систем физиологической детоксикации организма, активное дренирующее воздействие на межклеточное пространство, что приводит к активации механизмов элиминации токсинов [4, 5, 9].
Таким образом, дальнейшее изучение роли и места плазмафереза в комплексе сопроводительной терапии больных РЯ для обеспечения возможности проведения запланированного противоопухолевого лечения определяет актуальность проводимого нами исследования.
Цель исследования - оценить эффективность корригирующего воздействия лечебного плазмафереза в комплексном лечении больных распространенным РЯ III—IV стадии.
Материалы и методы
Основу исследования составили анализы болезней 62 женщин с первично выявленным РЯ III—IV стадии с клинико-лабораторными признаками ЭИ различной степени выраженности до начала проведения неоадъю-вантной полихимиотерапии (ПХТ). Этим больным был проведен расчет индексов интоксикации по данным гемограммы: лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), индекса реактивности организма (ИРО) и реактивного ответа нейтрофилов (РОН). Также были исследованы биохимические показатели интоксикации -молекулы средней массы (МСМ); общая, эффективная концентрация, связывающая способность альбумина (ОКА, ЭКА, ССА), коэффициент интоксикации (КИ), С-реактивный белок.
Все больные были разделены на 2 группы - основную и контрольную. В основную группу вошли 32 женщины, в комплекс подготовки к противоопухолевой терапии которым был включен лечебный плазма-
ферез. Процедуру проводили аппаратом для аферезно-го лечения MCS+ фирмы Hemonetics с использованием программы PPP (получение плазмы, обедненной лейкоцитами). Объем плазмоэкстракции составлял от 600 до 1200 мл. Замещение проводили коллоидными, кри-сталлоидными растворами и 20%-м альбумином в режиме 50 % предилюции. Контрольную группу составили 30 женщин, сопроводительное лечение которым при проведении ПХТ проводили по общепринятым стандартным схемам детоксикационной лекарственной терапии. Группы больных по возрасту, стадии онкологического заболевания, сопутствующей соматической патологии, тяжести эндотоксического синдрома были сопоставимы. При оптимизации показателей крови проводили курс неоадъювантной ПХТ по схеме САР.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ исследования выявил, что во всех случаях течение онкологического процесса сопровождалось клиническими проявлениями интоксикации. Это характеризовалось наличием в разной степени выраженности различных неспецифических признаков
эндогенной интоксикации (ЭИ): общая слабость, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита вплоть до анорексии, повышение температуры, лихорадка, болезненность в мышцах или суставах, снижение психической и физической активности, нарушение сна и пр. У всех больных в группах исследования уже до начала противоопухолевого лечения по данным гемограммы регистрировали признаки ЭИ, протекающей на фоне снижения общей реактивности организма и нарушения стабильности гомеостаза. Одновременно при проведении биохимических исследований выявили изменения, характеризующие развитие «интоксикационного синдрома», соотносимые с результатами общеклинического обследования (табл. 1). Проведение в данных условиях противоопухолевой ПХТ с высокой долей вероятности может способствовать дальнейшему снижению компенсаторных возможностей гомеостаза, развитию органных и системных нарушений. Это обосновывает необходимость обеспечения у данной категории больных интенсивного сопроводительного лечения, направленного на предупреждение негативных эффектов химиотерапии.
Таблица 1
Показатели эндогенной интоксикации у больных раком яичников Ш-1У стадий в контрольной и основной группах исследования (исходный статус)
Показатель Значения показателей в группах исследования (M±m)
Здоровые люди (n=22) Контрольная группа (n=30) Основнаягруппа (n=32)
ЛИИ, у. е. 1,0-1,6±0,5 3,35±0,54* 3,31±0,29
ИРО, у. е. 50-100 40,29±5,23* 40,52±6,23
РОН, у. е. 8,10±3,34 28,24±4,61* 29,65±3,98
МСМ254, у. е. 0,250±0,007 0,363±0,047* 0,329±0,041
МСМт у. е. 0,233±0,008 0,387±0,051* 0,359±0,047
ОКА, г/л 44,65±1,03 42,35±1,61 43,29±1,49
ЭКА, г/л 34,71±1,20 24,27±2,81* 23,69±3,21*
ССА, г/л 81,39±1,89 72,7±5,11* 62,60±7,11
КИ, у. е. 6,81±0,19 9,2±0,49* 9,10±0,68
СРБ, мг/л 0-5 51,51±7,77* 52,09±7,71
* - достоверность отличий в сравнении со здоровыми людьми (p<0,05).
Как видно из представленных данных, в обеих группах исследования регистрировали повышение более чем в 1,2 раза относительно нормальных значений уровня МСМ254 и в 1,3 раза - МСМ280 (p<0,05). Одновременно на фоне относительно стабильной общей концентрации альбумина наблюдали существенное снижение относительно нормальных показателей эффективной концентрации и связывающей способности альбумина. Уровень ЭКА был снижен в среднем в 1,4 раза, ССА - 1,3 раза, при этом коэффициент интоксикации был выше нормальных значений почти в 1,5 раза (p<0,05). Полученные результаты указывают на «загруженность» активных центров альбумина (реакционноспособных участков) в условиях избыточности продукции и накопления токсических ли-гандов.
Следует отметить резко повышенный в крови больных, более чем в 9 раз, уровень С-реактивного белка
ф<0,05). В настоящее время известно, что С-реактивный белок (белок острой фазы воспаления) является самым чувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей различного генеза, в том числе при воспалениях, некрозах, опухолевых процессах, отражающим активность и стадии заболевания.
Необходимо подчеркнуть объективность в оценке характера ЭИ и прогнозирования ее осложнений интегральных индексов интоксикации, рассчитываемых по гемограмме, соотносимость полученных результатов данным углубленного биохимического исследования. Это является крайне актуальным, поскольку позволяет в краткие сроки по общему анализу крови дать предварительную оценку исходного состояния гомеостаза в условиях развития опухолевой интоксикации и определить тактику сопроводительного лечения противоопухолевой терапии. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследова-
телей, свидетельствующими об эффективности использования интегральных показателей ЭИ, которые отражают состояние гомеостаза уже на самых ранних этапах формирования токсического синдрома [8, 9].
Как следует из табл. 2, у больных основной группы через сутки после проведения плазмафереза наблюдали оптимизацию значений интегральных показателей интоксикации. Выявили снижение почти в 1,5 раза относительно исходного уровня ЛИИ, в 1,7 раза РОН, увеличение в 1,5 раза ИРО (p<0,05). После проведения ПХТ у больных основной группы описываемые показатели существенных изменений относительно предыдущих данных не претерпевали и характеризовали стабильность общей реактивности организма на фоне имеющейся опухолевой интоксикации при компенсации последней физиологическими системами детоксикации. В отличие от результатов, полученных в основной группе, у больных контрольной группы состояние гомеостаза после проведения ПХТ сохраняло нестабильность. При этом КИ в отличие от основной группы исследования, где он не изменился, у больных контрольной группы КИ увеличился с 9,2±0,49 до 12,01±1,70 у.е. (p<0,05).
При анализе динамики уровня С-реактивного белка, отражающего в том числе и эффективность противоопухолевого лечения онкологических больных, было выявлено, что у больных основной гру п-пы через 4 недели после окончания 1 -го курса полихимиотерапии (перед 2-м курсом) уровень данного показателя был существенно ниже как исходных значений, так и результатов, полученных у больных контрольной группы. У больных контрольной группы значения этого показателя существенных изменений не претерпевали. До начала противоопухолевого лечения уровень С-реактивного белка был 51,51±7,77 мг/л, через 3-4 недели после окончания -75±7,21 мг/л (p>0,05), тогда как в основной группе исследования значения этого показателя снизились с 52,09±7,71 до 23,37±6,11 мг/л (p<0,05).
Характер изменений интегральных индексов и биохимических показателей ЭИ при проведении не-оадъювантной ПХТ в группах исследования представлен в табл. 2.
Заключение
Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют, что течение онкологического заболевания у больных РЯ ГГГ-ГУ стадии сопровождается развитием опухолевой интоксикации в условиях снижения общей реактивности организма при неадекватной компенсации ЭИ, не обеспечивающей стабильность гомеостаза. Интегральные индексы интоксикации по данным гемограммы (лейкоцитарный индекс интоксикации, общая реактивность организма, реактивный ответ нейтрофилов) представляют объективную оценку характера ЭИ и прогнозирования ее осложнений при проведении противоопухолевого лечения. Применение лечебного плазмафереза перед неоадъювант-ной ПХТ в условиях развития опухолевой интоксикации на фоне снижения общей реактивности организма и нестабильности гомеостаза, предполагающих возможность развития органных и системных нарушений при проведении противоопухолевой терапии, способствует оптимизации состояния общей реактивности организма, обеспечивая компенсацию эндогенной интоксикации и стабильность гомеостаза. Это позволяет предупредить развитие органных и системных дисфункций при проведении противоопухолевой терапии, сохранить дозовую интенсивность химиотерапии у больных с высоким риском осложнений, обеспечить реализацию адекватного противоопухолевого лечения у соматически тяжелых больных.
Литература
1. Винокуров В.Л. Рак яичников. Закономерности метаста-зирования и выбор адекватного лечения больных. СПб., 2004. 333 с.
Таблица 2
Динамика показателей эндогенной интоксикации при проведении неоадъювантной полихимиотерапии
у больных контрольной и основной групп
Показатели Значения показателей в группах больных на этапах исследования (M±m)
Контрольная группа (n=30) Основная группа(n=32)
Исход После ПХТ Исход После ПА После ПХТ
ЛИИ, у. е. 3,35±0,54 3,37±0,55 3,31±0,29 2,28±0,27* 2,27±0,31*#
ИРО, у. е. 40,29±5,23 37,2±4,41 40,52±6,23 58,66±7,96* 57,11±4,22*#
РОН, у. е. 28,24±4,61 35,21 ±3,11* 29,65±3,98 17,11±5,22* 16,10±5,67*#
МСМ254 у. е. 0,363±0,047 0,309±0,032 0,329±0,041 0,289±0,025 0,300±0,038
МСМ280 у. е. 0,387±0,051 0,386±0,042 0,359±0,047 0,353±0,032 0,306±0,038
ОКА, г/л 42,35±1,61 39,18±1,93 43,29±1,49 39,15±1,34 40,68±2,13
ЭКА, г/л 24,27±2,81 26,19±1,25* 23,69±3,21 21,48±2,20 27,18±3,15
ССА, г/л 72,7±5,11 61,20±3,75* 62,60±7,11 63,20±3,40 66,88±6,89
КИ, у. е. 9,2±0,49 12,01±1,70* 9,10±0,68 7,22±2,90 7,10±1,90#
СРБ, мг/л 51,51 ±7,77 54,13±7,21 52,09±7,71 46,02±6,15 42,41±6,32
Примечание: *- достоверность отличий в сравнении с исходом (р<0,05); # - достоверность отличий в сравнении с контрольной группой (р<0,05).
2. Состояние онкологической помощи населению России в
2012 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2013. С. 17-26.
3. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразова-
ний женской половой сферы // Онкогинекология. 2012. № 1. С. 18-23.
4. Клиническое применение экстракорпоральных методов
лечения / под ред. Н.Н. Калинина. М., 2009. 168 с.
5. Бондарь Г.В., Олейников К.Н., Комендант В.В., Ли-
совская Н.Ю. Патогенетическое обоснование и методические аспекты лечебного плазмафереза у больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию // Новоутрення. 2007. № 2. С. 28-38.
6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний
/ под ред. Н.И. Переводчиковой. 3-е изд., испр. М., 2013. 512 с.
Поступила в редакцию
7. Лебедева В.А. Заместительная терапия при интоксика-
ционном синдроме у больных раком яичников III-IV стадии на фоне полихимиотерапии // Сиб. онкол. журн. 2008. № 6. С. 57-61.
8. Черенков В.Г., Петров А.Б., Шпенкова А.А., Василье-
ва Т.М. Применение реамберина для снижения опухолевой интоксикации при циторедуктивной полихимиотерапии рака яичников III-IV стадии // Вопросы онкологии. 2012. Т. 58, № 1. С. 110-114.
9. Bambauer R., Latza R., Schiel R. Therapeutic Plasma
Exchange and Selective Plasma Separation Methods: Fundamental Technologies, Pathophysiology, and Clinical Results. Fourth Edition. Lengerich, 2013. P. 191215.
10 декабря 2013 г.
