CC BY
36
УДК 618.146-006.6-085.37:615.382.012
ВЛИЯНИЕ ПЛАЗМАФЕРЕЗА И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
А.П. Меньшенина, Т.И. Моисеенко, А.И. Шихлярова, Е.М. Франциянц, Н.Д. Ушакова, Е.В. Вереникина, А.В. Пустовалова, О.Г. Селезнева
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России Ростов-на-Дону, Россия, 344037
Аннотация. В статье приведен анализ эффективности разных вариантов неоадъювантной полихимиотерапии
72 больных РШМ T1b2_2bN0_1M0 стадий. Больные основной группы получали предоперационную терапию
в сочетании с плазмаферезом и неспецифической иммунотерапией препаратом «аллокин-альфа». В контрольной группе больным проводили химиотерапию по стандартной методике. Изучены непосредственные результаты лечения, исследована структура общей неспецифической реакции организма. Показано, что включение в программу неоадъювантного лечения плазмафереза и курса иммунотерапии позволяет в более короткие сроки добиться регрессии опухоли и выполнить оптимальный объем хирургического вмешательства. Установлено, что проведение плазмафереза сдерживает стрессогенное влияние химиотерапии на организм, а включение иммунотерапии способствует устойчивости антистрессорных реакций организма.
Ключевые слова: рак шейки матки, плазмаферез, неспецифическая иммунотерапия, неоадъювантная химиотерапия.
Введение. В последние годы отмечен неуклонный рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста [1—4]. В группе впервые выявленных опухолей местно-распространен-ные формы рака шейки матки (МРРШМ) встречаются в 20—50%. Стандартным первичным лечением инвазивных новообразований РШМ, начиная с 1В2 стадии, являются химиотерапия и сочетанная лучевая терапия [5, с. 16; 6, с. 570]. При этом онкологи зачастую сталкиваются с возникающей резистентностью опухоли к цитостатикам [6, с. 32].
По мнению немецких исследователей, использование аферентных методов лечения, в частности плазмафереза, способно повысить эффективность лечения за счет снижения резистентности к химио-препаратам, неизбежно развивающейся в процессе лечения, особенно в условиях раковой интоксикации [7, с. 395]. В исследованиях, проведенных
в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, доказано, что проведение плазмафереза перед неоадъювантной химиотерапией у больных распространенным раком яичников способствует нормализации или существенному улучшению состояния общей реактивности организма, обеспечивая компенсацию эндогенной интоксикации и позволяя сохранять дозовую интенсивность ХТ у больных с высоким риском развития осложнений [8, с. 100; 9, с. 25].
В настоящее время четко идентифицирован этиологический фактор рака шейки матки — вирус папилломы человека. Известно, что иммунный статус организма активирует или ограничивает возможности персистирующей папилломовирус-ной инфекции индуцировать развитие рака шейки матки. Представленные П.И. Ковчуром и соавт. [10, с. 203] результаты исследований, свидетельст-
----—-
вующие о положительном влияние иммуномоду-лятора «аллокин-альфа» на иммунный статус организма у больных пре- и микроинвазивным раком шейки матки, дали обнадеживающие результаты в плане дальнейшего поиска путей повышения общей эффективности лечения и обеспечения возможности проведения оптимального хирургического вмешательства у больных МРРШМ.
Цель исследования: оценить непосредственные результаты и изучить структуру общей неспецифической реакции организма в результате применения различных модификаций неоадъювантной химиотерапии больных МРРШМ с включением в программу лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии,
Материалы и методы. В работе проанализирована эффективность лечения 72 больных РШМ Т1Ь2—Л—1М0 стадий в возрасте от 25 до 48 лет, находившихся на лечении в отделении онкогине-кологии Ростовского научно-исследовательского института онкологии в период с 2009 по 2016 годы. Первым этапом лечения у всех пациенток применялась неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) по схеме: цисплатин (75 мг/м2 в 1 день введения) и блеомицетин (20 мг/м2 в 1 и в 5 дни химиотерапии).
Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от модификации инициального лечения: I (контрольную) группу составили 33 больные, получавшие стандартную внутривенную химиотерапию. II (основную) группу составили 39 больных, разделенных на 2 подгруппы: 22 больным основной группы проведен сеанс гравитационного плаз-мафереза, через сутки после которого начинали курс неоадъюванной химиотерапии. 17 больным основной группы проведен сеанс гравитационного плазмафереза, через сутки после которого начинали курс цитотоксической терапии. На следующий день после окончания первого курса химиотерапии начинали курс неспецифической иммунотерапии препаратом «Аллокин-альфа» (6 инъекций препарата подкожно через день в суммарной дозе 6 мг).
У 62 из 72 пациенток (86%) выявлен плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак, из них 03 и 02 — у 46 женщин (64%). В 60% (43 пациентки) отмечен экзофитный рост опухоли, в 17% (12 больных) — эндофитный рост, в 23% (17 пациенток) — смешанная форма поражения. Набор в группы осуществлялся методом «случай-контроль». Пациентки контрольной и основной групп были сопоставимы по первичному статусу опухоли. На внедрение нового варианта неоадъ-
ювантной химиотерапии получено разрешение этического комитета РНИОИ. Эффект лечения оценивали через 3 недели после каждого проведенного курса ХТ проводили бимануальный и рек-товагинальный осмотр, комбинированное УЗИ гениталий в режимах ЦДК и ЭДК, УЗИ забрюшин-ных лимфоузлов и органов брюшной полости, при необходимости выполняли КТ/МРТ. Токсические реакции дифференцировали по шкале NCCN. Для статистической обработки использовали стандартный пакет программ STATISTICA 6.
Результаты исследования. B основной группе частичная регрессия опухоли отмечена после проведения 1—2 курсов НАХТ в 87% случаев (34 пациентки). В подгруппе больных, получавших НАХТ в сочетании с плазмаферезом и аллокином-альфа, уже после первого курса радикально прооперированы 78% больных. В контрольной группе в 76% случаев (25 пациенток) частичная регрессия опухоли отмечена только после проведения 3 курсов НХТ. Т.о. количество курсов химиотерапии, необходимых для перевода опухоли в резектабель-ное состояние, у больных основной группы было достоверно меньше (р < 0,05). В то же время, 3 пациенткам (8%) основной группы и 9 пациенткам (27%) контрольной группы (р < 0,05) в связи с недостаточной эффективностью 3 курсов неаодъю-вантной химиотерапии и невозможностью проведения хирургического этапа лечения в оптимальном объеме в последующем проведена химио-лучевая терапия.
Из 39 больных, получавших I этапом лечения НАХТ в сочетании с плазмаферезом, 36 пациенток (92%) были прооперированы — им всем выполнена расширенная экстирпация матки с придатками (операция Piver III). В подгруппе больных, получавших помимо НАХТ и плазмафереза, неспецифическую иммунотерапию, прооперированы 100% больных. В контрольной группе процент прооперированных больных составил 73% (24 пациентки), при этом большинство больных получили 3 курса индукционной химиотерапии, а 5 пациенткам (15%) контрольной группы для перевода в ре-зектабельное состояние понадобилось еще и проведение дистанционной гамма терапии в СОД 20 Гр. Исследована и проанализирована переходная динамика реагирования организма на различные варианты неоадъювантной химиотерапии. После проведения плазмафереза у больных основной группы структура общей неспецифической адаптационной реакции (ОНАР) включала только
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 7
----—-
антистрессорные реакции с увеличением в 5,5 раза частоты развития реакции спокойной активации и в 2,2 раза — повышенной активации, что на фоне отсутствия стресса и переактивации свидетельствовало о физиологическом влиянии плазмафереза на адаптивный статус пациенток. Включение иммунотерапии в схему лечения позитивно отразилось на структуре ОНАР. Так, через 3 недели после проведения терапии в 80% случаев были идентифицированы антистрессорные реакции тренировки и спокойной активации, причем частота последней превышала в 1,7 раза тренировку. По истечении 6 недель (т.е. после второго курса неоадъювантной химиотерапии) ситуация продолжала быть стабильной с той особенностью, что спокойная активация сменилась повышенной. Иными словами, включение в схему лечения иммунотерапии не перегружало стимулирующим влиянием лейкоцитарный состав крови и способствовало удержанию устойчивости антистрессорных реакций по сравнению с больными контрольной группы. У больных контрольной группы достаточно выражено проявился эффект стрессогенности химиотерапии без предварительного плазмафереза. Частота формирования острого и хронического стресса увеличилась относительно исходного фона в 4 раза, составляя 61,5% общегрупповой структуры ОНАР. На последующих этапах наблюдения у больных контрольной группы регистрировалась колебательная динамика стресслимитирующей и стрес-синдуцирующей активности. Если спустя 3 недели после проведения первого курса индукционной химиотерапии, были выявлены переходы из стресса в спокойную и повышенную активацию в 46% случаев, то спустя 3 недели после проведения второго курса вновь возросла в 5,6 раз частота развития стресса в хронической форме, отсутствовала реакция тренировки, а доля спокойной и повышенной активации в сумме превышала всего в 1,3 раза долю стресса.
Выводы. Таким образом, включение в программу неоадъювантного химиотерапевтического лечения плазмафереза и курса иммунотерапии позволяет в более короткие сроки добиться регрессии опухоли и привести больных к оптимальному стандартному варианту хирургического лечения. Включение в программу лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии обеспечивает синергизм и пролонгирование активности механизмов антистрессорной защиты, а также повышение противоопухолевой сопротивляемости организма больной.
Исследование выполнено при поддержке гранта Президента Российской Федерации МК-4427.2014.7 «Новые технологии молекулярной де-токсикации и клеточной иммунотерапии в комплексе персонализированного лечения и реабилитации больных при злокачественных опухолях гениталий».
ЛИТЕРАТУРА
1. Кит О.И., Франциянц Е.М., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д., Попова Н.Н., Якушин А.В. Роль плазмафереза и ксенонтерапии в коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета (Научный журнал КубГАУ) [Электронный ресурс]. Краснодар: КубГАУ, 2016. № 3(117). IDA [article ID]: 1171603029. URL: http://ej.kubagro.ru/2016/03/pdf/29 pdf.
2. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика / О.Е. Архипова, Е. А. Черногубова, Н.В. Лих-танская, В. А. Тарасов, О.И. Кит, Д.Г. Матишов // Фундаментальные исследования. 2013. № 7 (Ч. 3). С. 504—510.
3. Мерабишвили В.М., Бахидзе Е.В., Лалиан-ци Э.И., Урманчеева А.Ф., Красильников И.А. Распространенность гинекологического рака и выживаемость больных // Вопросы онкологии. 2014. Т. 60. № 3. С. 288—297.
4. Katki H.A., Wentzensen N. How might HPV testing be integrated into cervical screening? // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13. № 1. P. 8—10.
5. Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Balima Poma C., Perotto S., Modafarri P., Marta F., Fuso L. Treatment of early cervical cancer: survival, complication and economical aspects // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 3 (51). С. 5—13. Лечение раннего рака шейки матки: выживаемость, осложнения и экономические аспекты. Перевод Т. А. Ивановой под редакцией Л. А. Коломиец, С.Г. Афанасьевой. С. 14—21.
6. Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д. Возможности оптимизации предоперационной полихимиотерапии у больных инвазивным раком шейки матки // Злокачественные опухоли. Материалы XVIII Российского онкологического конгресса. Москва, 11— 13 ноября 2014. № 3. 2014. С. 30—36.
7. Rolf Bambauer, Reinhard Latzo, Ralf Schiel. Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods // Fundamental technologies, pathology and clinical results. 2013. P. 395—402.
8. Неродо Г.А., Ушакова Н.Д., Горошинская И.А., Мкртчян Э. Т., Меньшенина А. П. Применение плазма-фереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III—IV стадий // Известия вузов Северо-
Кавказский регион. Естественные науки. 2014. № 1. С. 98—102.
9. Ушакова Н.Д., Неродо Г.А., Горошинская И.А., Златник Е.Ю., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников // Российский медицинский журнал. 2014. № 3. С. 21—26.
10. Ковчур П.И., Бахидзе Е.В., Волкова Т.О. Влияние иммуномодулирующей терапии на показатели клеточного иммунитета и активность апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных с преинвазив-ным и микроинвазивным раком шейки матки // Молекулярная диагностика. 2014. Т. 2. С. 202—203.
PLASMAPHERESIS AND NONSPECIFIC IMMUNOTHERAPY
EFFECTS ON TREATMENT OF PATIENTS
WITH LOCALLY ADVANCED FORMS OF CERVICAL CANCER
A.P. Menshenina, T.I. Moiseenko, A.I. Shihlyarova, E.M. Franciyants, N.D. Ushakova, E. V. Verenikina, A.V. Pustovalova, O.G. Selezneva
Federal Budget State Institution «Rostov Cancer Research Institute» of the Ministry of Health ofRussia Rostov-on-Don, Russia, 344037
Annotation. The article is dedicated to analysis of the effectiveness of different variants of neoadjuvant chemotherapy in 72 patients with cervical cancer Tib2—2bNo—iMo. Patients of the main group received preoperative therapy in combination with plasmapheresis and nonspecific immunotherapy drug "Allokin-alpha". In the control group patients underwent chemotherapy according to standard procedure. The immediate results of the treatment were studied, the structure of the general nonspecific organism reaction was analyzed. It is shown that the inclusion in the program of neoadjuvant treatment plasmapheresis and immunotherapy course allows achieving tumor regression in less time and executing the optimal amount of surgery. It was established that plasmapheresis restrains the stressful impact of chemotherapy on the organism, including immunotherapy promotes sustainability antistress reactions.
Key words: cervical cancer, plasmapheresis, nonspecific immunotherapy, neoadjuvant chemotherapy.
REFERENCES
1. Kit O.I., Francijanc E.M., Men'shenina A.P., Moiseenko T.I., Ushakova N.D., Popova N.N., Jakushin A.V. Rol' plazmafereza i ksenonterapii v korrekcii ostryh pos-ledstvij hirurgicheskoj menopauzy u bol'nyh rakom shejki matki. Politematicheskij setevoj jelektronnyj nauchnyj zhur-nal Kubanskogo gosudarstvennogo agrarnogo universiteta. Krasnodar, KubGAU, 2016. № 03(117). IDA [article ID]: 1171603029. URL: http://ej.kubagro.ru/2016/03/pdf/29.pdf.
2. Arhipova O.E., Chernogubova E.A., Lihtan-skaja N.V., Tarasov V.A., Kit O.I., Matishov D.G. Analiz vstrechaemosti onkologicheskih zabolevanij v Rostovskoj oblasti. Prostranstvenno-vremennaja statistika. Fundamental'nye issledovanija, 2013, no. 7 (Ch. 3), pp. 504—510.
3. Merabishvili V.M., Bahidze E.V., Lalianci Je.I., Urmancheeva A.F., Krasil'nikov I.A. Rasprostranennost' ginekologicheskogo raka i vyzhivaemost' bol'nyh. Vopro-sy onkologii, 2014, vol. 60, no. 3, pp. 288—297.
4. Katki H.A., Wentzensen N. How might HPV testing be integrated into cervical screening? Lancet Oncol., 2012, vol. 13, no. 1, pp. 8—10.
5. Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Balima Poma C., Perotto S., Modafarri P., Marta F., Fuso L. Treatment of early cervical cancer: survival, complication and economical aspects. Sibirskij onkologicheskij zhurnal, 2012, no. 3 (51), pp. 5—13. Lechenie rannego raka shejki matki: vyzhivae-
most', oslozhnenija i jekonomicheskie aspekty. Transl. T.A. Ivanova. Ed. L.A. Kolomiec, S.G. Afanas'eva. P. 14—21.
6. Men'shenina A.P., Moiseenko T.I., Ushakova N.D. Vozmozhnosti optimizacii predoperacionnoj polihimioterapii u bol'nyh invazivnym rakom shejki matki. Zlokachestvennye opuholi. Materialy XVIII Rossijskogo onkologicheskogo kon-gressa. Moskva, 11—13 nojabrja 2014. No. 3. 2014. P. 30—36.
7. Rolf Bambauer, Reinhard Latzo, Ralf Schiel. Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods. Fundamental technologies, pathology and clinical results, 2013, pp. 395—402.
8. Nerodo G.A., Ushakova N.D., Goroshinskaja I.A., Mkrtchjan Je. T., Men'shenina A.P. Primenenie plazmafere-za v kompleksnom lechenii rasprostranennogo raka jaichni-kov III—IV stadij. Izvestija vuzov Severo-Kavkazskij region. Estestvennye nauki, 2014, no. 1, pp. 98—102.
9. Ushakova N.D., Nerodo G.A., Goroshinskaja I.A., Zlatnik E. Ju., Mkrtchjan Je. T., Men'shenina A.P. Ocenka jeffektivnosti plazmafereza v lechenii bol'nyh rakom jaichni-kov. Rossijskij medicinskij zhurnal, 2014, no. 3, pp. 21—26.
10. Kovchur P.I., Bahidze E.V., Volkova T.O. Vlijanie immunomodulirujushhej terapii na pokazateli kletochnogo immuniteta i aktivnost' apoptoza limfocitov perifericheskoj krovi u bol'nyh s preinvazivnym i mikroinvazivnym rakom shejki matki. Molekuljarnaja diagnostika, 2014, vol. 2, pp. 202—203.
