CC BY
425
■ По данным ВОЗ, более 2 млрд человек в мире имели контакты с вирусом гепатита В (HBV), почти у 400 млн из них наблюдается хроническое течение HBV-инфекции, характеризующееся повышенным риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Т.Е.ПОЛУНИНА, д.м.н., профессор, И.В.МАЕВ, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва
Применение гепатопротекторов
ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
Нарушения функций печени многообразны, что существенно осложняет задачу медикаментозной коррекции таких состояний и требует применения фармакологических средств широкого спектра действия. К тому же следует отметить, что важную роль в патогенезе различных заболеваний печени играют иммунологические сдвиги, сопровождающие патологию этого органа.
происходить рядом с канальцем специфичной части клетки, ответственной за желчную экскрецию. Нарушение передачи в ворсинках актина мульти-резистентного белка (MRP3) предотвращает экскрецию в билирубин органических соединений лекарственного препарата.
Многие гепатоцеллюлярные реакции активизируют цитохром P450 (3), производя при этом высокоэнергетические реакции, которые могут привести к ковалентной связи лекарственного средства к ферменту, таким образом, создавая неактивные продукты метаболизма. Эти неактивные продукты метаболизма в виде пузырьков (4) мигрируют к поверхности клетки и могут быть причинами многогранного иммунного ответа, включающего цитолитические Т-лимфоциты и цитокины. Активация фактора некроза опухоли а (ФНО-а) является триггерным фактором для запуска каскада межклеточных каспаз (5), который заканчивается программированным апопто-зом клеток с потерей ядерного хроматина (DD обозначает домен смерти).
Определенные препараты ингибируют функцию митохондрий гепатоцита за счет двойного эффекта: снижая продукцию АТФ и ферментов дыхательной цепи (6). Свободные жирные кислоты не метаболи-зируются из-за нехватки аэробного дыхания, накопление лактата и реактивных продуктов окисления приводит к повреждению митохондриальной ДНК. Эта структура повреждения характерна для множества средств, включая ингибиторы обратной транс-криптазы нуклеозида, вальпроевой кислоты, тетрациклина, аспирина. Они экскретируются в желчь и могут повредить эпителий желчного протока.
Воспаление печеночной ткани включает ряд синдромов:
■ цитолитический;
■ холестатический;
■ мезенхимально-воспалительный;
■ печеночно-клеточную недостаточность.
Ключевые слова: болезни печени, хронический вирусный гепатит В, цитолиз, холестаз, гепатопротекторы
Практические врачи в основном сталкиваются с такими заболеваниями печени, как хронические вирусные гепатиты В и С, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеато-гепатит, лекарственный гепатит, первичный били-арный цирроз, печеночная энцефалопатия, гемо-хроматоз, желчно-каменная болезнь, холецистит и первичный склерозирующий холангит.
Одной из основных причин хронических диффузных заболеваний печени во всем мире является хронический вирусный гепатит В, обусловленный вирусом гепатита В (HBV). Хронический вирусный гепатит В наблюдается у более 350—400 человек, то есть у 5% мировой популяции. У инфицированных HBV высок риск развития цирроза, печеночно-клеточной недостаточности и карциномы, а летальный исход вследствие подобного инфицирования прогнозируется у 25— 40%. Инфекция, обусловленная вирусом гепатита В (HBV), остается одной из крупнейших вирусных пандемий.
Повреждение клеток печени происходит в специфических структурах пораженных внутриклеточных органелл. Нормальный гепатоцит, показанный в центре рисунка 1, может быть поврежден, по крайней мере, шестью способами, обозначенными цифрами от 1 до 6. Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция приводит к разрушению фибрилл актина на поверхности гепатоци-та. Это приводит к вздутию мембраны клетки (1), к ее разрушению и лизису. Разрушение ворсинок актина (2) при холестатических заболеваниях может
Рисунок 1. Механизмы поражения клеток печени (адаптировано из [10])
Цитолиз — это разрушение клеток. Он является одним из основных показателей активности патологического процесса в печени (рис. 1, механизм повреждения 1).
Цитолитический синдром возникает вследствие нарушений структуры клеток печени, которые иногда ограничиваются только клеточными мембранами, но чаще распространяются на цитоплазму и охватывают отдельные клетки в целом. Цитоли-тический синдром характеризуется повышением в плазме крови уровня некоторых внутренних ферментов, а также ферритина, сывороточного железа.
Для цитолитического синдрома характерны ацидофильная и гидропическая дистрофия, а также некроз гепатоцитов с повреждением клеточных мембран и повышением их проницаемости.
Холестаз — это нарушение продвижения желчи в виде застоя в желчных протоках или канальцах (рис. 1, механизм повреждения 2). Индикаторами холестаза являются следующие тесты сыворотки крови: повышение уровня билирубина, желчных кислот, холестерина, липопротеидов, щелочной фосфатазы, гамма-глутаматтранспеп-тидазы.
При холестазе в моче появляются желчные пигменты (уробилин), а стеркобилин снижается или исчезает в кале. При внутрипеченочном холестазе выявляется накопление желчи в желчных ходах, при внепеченочном — расширение междольковых желчных протоков, изменение их эпителия с накоплением в дальнейшем компонентов желчи в гепатоцитах и во всей билиарной системе. Для внутриклеточного холестаза характерны ультраструктурные изменения гепатоцита и гиперплазия гладкой цитоплазматичес-кой сети, изменение билиарного полюса гепатоцита, накопление компонентов желчи в гепатоците.
Мезенхимально-воспалительный синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени (рис. 1, механизм повреждения 4). Он проявляется:
■ лихорадкой;
■ артралгиями;
■ лимфаденопатией;
■ спленомегалией;
■ васкулитами (кожа, легкие).
На этот синдром указывают:
■ уровень гамма-глобулинов крови;
■ повышение концентрации сывороточных иммуноглобулинов повышение концентрации ^ характерно для первичного билиарно-го цирроза, ^ для активного хронического гепатита, ^ для алкогольного поражения печени;
■ повышение показателей осадочных проб (повышение показателей тимоловой пробы);
■ увеличение скорости оседания эритроцитов;
■ появление в крови продуктов деградации соединительной ткани: серомукоид, гексозы, С-реактив-ный белок и др.
Для мезенхимально-воспалительного синдрома также характерны следующие изменения в клеточных и гуморальных иммунных реакциях:
■ появление LE-клеток;
■ появление антител к субклеточным фракциям гепатоцита: ДНК, печеночному липопротеиду;
■ появление антимитохондриальных и антиядерных антител;
■ антител к гладкой мускулатуре;
■ изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется:
■ лихорадкой;
■ снижением массы тела;
■ желтухой;
■ геморрагическим диатезом;
■ внепеченочными знаками: «печеночный язык», «печеночные ладони», «сосудистые звездочки», изменение ногтей, оволосение, гинекомастия и др.
В крови наблюдаются снижение уровня альбуминов, холестерина, концентрации компонентов
Рисунок 2. Эссенциальные фосфолипиды
Рисунок 3. Механизмы гепатопротекции эссенциальных фосфолипидов
! ■ 0/1
I ШЕЛанЩМЦГЕПАТСЛЧТ&ЦМН ЗССЕНЦМЛЬНЫД «ЫФОЛИШИЕ
«ч «а
ка
П
| И
1. 1^"РДОГС1ПНП>Ы' азспсгклк'с' ислшлз раТ^МКШьХ
ПИНРНИ " АЫГНОДСдакГнкй
-фкфмцдаяннкпп цКцннидармыцп
ГСП
свертывающей и антисвертывающей системы крови, повышение уровня билирубина, трансаминаз, печеночно-специфических ферментов, признаки нарушения других функций печени.
При легких заболеваниях печени выраженных изменений уровня холестерина нет, а при сред-нетяжелых и особенно тяжелых поражениях печени наблюдается его отчетливое снижение, что является тревожным сигналом, свидетельствующим о возможности развития печеночно-клеточ-ной недостаточности. Морфологически для этого синдрома характерны дистрофические изменения гепатоцитов, значительное уменьшение функциональной ткани печени вследствие ее изменений.
Рисунок 4. Механизм гепатопротекции S-аденозил метионина
Классификация препаратов, улучшающих функциональное состояние печени
В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько групп гепатопро-текторов:
1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши: гепабене,
легалон, карсил, гепатофальк-планта, силимарин.
2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений: хо-фитол, дипана.
3. Органопрепараты животного происхождения: сирепар, гепатосан.
4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфоли-пиды: эссенциале, эссливер форте, фосфоглив, эплир.
5. Препараты разных групп: адеметионин (гептрал), кислота липоевая (берлитион), гепа-мерц (Ь-орни-тин L-аспартат), урсодеоксихолевая кислота (урсо-фальк, урсосан).
В состав препаратов растительного происхождения чаще всего входит стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Эти препараты оказывают мембраностабилизирующее действие, препятствуя проникновению токсинов в клетки печени; стимулируют систему антиокси-дантной защиты, способствуя повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, а также синтез белка; ускоряют регенерацию поврежденных гепатоцитов; в эксперименте отмечается их антифибротическое действие. Благодаря фенольной структуре они способны связывать радикалы и прерывать процессы перекисного окисления липидов. Препарат силимарин обладает ан-тиоксидантным действием, препятствует перекис-
ному окислению липидов, оказывает противовоспалительный и антифиброзный эффекты. В ходе исследований, проведенных в Европе, была показана относительная безопасность сили-марина, назначаемого в дозах 140-150 мг перорально 3 раза ежедневно.
Препараты растительного происхождения целесообразно назначать пациентам с токсическими, алкогольными, лекарственными гепатитами, причем как при клинических и биохимических признаках активности гепатита, так и для профилактики. Однако следует соблюдать осторожность при назначении данных препаратов больным холестазом, так как они могут усиливать его. Эффективность использования при вирусных гепатитах не доказана, поэтому применение препаратов этой группы при данной патологии может быть целесообразным лишь при сочетании вирусного поражения печени с алкогольным или токсическим.
В последнее время флавоноиды расторопши нередко входят в гепатопротекторы сложного со-
Рисунок 5. Восстановление оттока желчи из гепатоцитов
става, обладающие дополнительными фармакологическими свойствами. Например, препарат из экстрактов расторопши пятнистой и дымянки лекарственной обладает не только гепатопротектор-ным, но и желчегонным действием, оказывает хо-леспазмолитический эффект. Поэтому данный препарат рекомендуется как для лечения токсических поражений печени, так и для профилактики и лечения заболеваний желчевыводящих путей,
Рисунок 6. Нормализация моторики желчевыводящих путей
Рисунок 7. Регенерация гепатоцитов
Рисунок 8. Синтез глутатиона и цистеина
постхолецистэктомического синдрома.
Спазмолитическое, желчегонное и гепатопротекторное действие, обусловленное наличием фенольных соединений, бета-каротина, витаминов, инулина, оказывает экстракт листьев артишока, в связи с чем препарат благоприятно влияет на липид-ный обмен, повышает антитоксическую функцию печени и почек. Показаниями к применению препаратов из артишока являются дискинезия желчных путей по гипокинетическому типу, хронический некалькулезный холецистит, хронический токсический гепатит, неалкогольный стеато-гепатит, цирроз печени. Препарат не рекомендуется назначать при желчно-каменной болезни, остром гепатите и синдроме хо-лестаза.
В последние годы в качестве гепатопротектора широко используется комплекс естественных антиоксидантов из семян тыквы. В эксперименте они обладают мембраностабилизирую-щими свойствами, ускоряют регенерацию паренхимы поврежденной печени. Масло семян тыквы изменяет химический состав желчи, обладает легким желчегонным действием. Однако следует отметить, что пока не получено убедительных клинических доказательств высокой эффективности препарата как гепатопротектора. В связи с этим биологически активные вещества семян тыквы относятся к средствам профилактической и комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной системы.
Многокомпонентные препараты из индийских и китайских трав также относят к гепатопро-текторам растительного происхождения. Эти лекарственные средства имеют сложный состав, поэтому их действие недостаточно изучено. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что при острой патологии пече-
■ Патогенетически обоснованным при заболеваниях печени является использование препаратов, содержащих эссенциальные фос-фолипиды — эссливера форте (ЭФЛ), восстанавливающих структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающих торможение процесса деструкции клеток.
ни и синдроме холестаза применение многокомпонентных сборов может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительно-го синдромов. Кроме того, с веществами растительного происхождения напрямую связана проблема генетического полиморфизма метаболизма, ассоциированная с цитохромом Р450. Межэтнический генетический полиморфизм определяет индивидуальную реакцию организма на растительные вещества. В связи с этим можно с высокой степенью вероятности утверждать, что растения, эффективные в азиатской популяции, могут оказывать иное действие у европеоидов.
Гепатопротекторы животного происхождения немногочисленны. Гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота содержат цианокобала-мин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени, поэтому могут стимулировать регенерацию паренхимы печени. Их не рекомендуется назначать больным с активными формами гепатита, так как в этом случае могут нарастать явления ци-толитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов.
Использование изолированных гепатоцитов, полученных путем сублимационной сушки клеток печени животных, является одним из возможных направлений терапии заболеваний печени. Препарат способен ограничивать явления цитолиза, усиливать белково-синтетическую способность печени, в связи с чем его можно использовать в комплексном лечении гепатитов различной этиологии и при циррозе печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности. Однако необходимо учитывать, что клиническая эффективность изолированных сублимационно высушенных гепатоцитов требует подтверждения в многоцентровых рандомизированных исследованиях.
В связи с высоким риском возникновения аллергических реакций при использовании препаратов животного происхождения до начала лечения следует определить чувствительность к препарату.
Патогенетически обоснованным при заболеваниях печени является использование препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, эссли-вера форте (ЭФЛ), восстанавливающих структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающих торможение процесса деструкции клеток. Гепато-протективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфо-
липидный биослой мембран поврежденных гепа-тоцитов, что приводит к восстановлению его барьерной функции (рис. 2 и 3).
В клинической практике препараты ЭФЛ широко используются при токсических поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, а также для медикаментозной коррекции при назначении гепа-тотоксичных лекарств. Применение препаратов ЭФЛ при активных гепатитах требует осторожности, так как в ряде случаев оно может способствовать усилению холестаза и активности процесса.
Адеметионин (гептрал) относится к аминокислотам или их производным. Это соединение играет важнейшую роль в биохимических реакциях трансметилирования, транссульфотиро-вания и аминопропилирования, участвует в биосинтезе фосфолипидов, глутатиона, таурина и других биологически активных соединений (рис. 4). При применении адеметионина (гепт-рала) повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов, стимулируются процессы регенерации. В эксперименте показана антифиброти-ческая активность адеметионина. Препарат также оказывает антидепрессивное действие.
Наличие отчетливого гепатопротекторного действия практически при любой патологии печени, в том числе при высоких показателях цитолиза и синдроме холестаза, является несомненным преимуществом адеметионина. Наилучшие показатели при лечении адеметионином наблюдаются при токсических гепатитах, в том числе алкогольных. Препарат максимально эффективен при парентеральном введении.
Гептрал обладает следующими эффектами:
■ холеретическим — стимулирует выработку и отток желчи, а также поступление желчных кислот из гепатоцитов в желчевыводящую систему, поскольку улучшает текучесть мембраны гепатоцита и работу внутриклеточных транспортных систем. Восстановление оттока желчи из гепатоцитов предотвращает ее избыточное скопление в клетках и повреждающее действие на мембрану (рис. 5);
■ холекинетическим — нормализует моторику желчевыводящих путей, обеспечивает физиологическое продвижение желчи к желчному пузырю и далее, в 12-перстную кишку (рис. 6). Это способствует улучшению пищеварения, разрешает внутри-печеночный холестаз и нормализует биохимические показатели крови;
■ регенерирующим — стимулирует регенерацию и пролиферацию гепатоцитов (рис. 7).
Это позволяет компенсировать функции печени и увеличивает выживаемость пациентов даже при выраженных изменениях, включая цирроз;
■ антиоксидантным — увеличивает синтез глутати-
она и цистеина — естественных факторов антиок-сидантной защиты в организме (рис. 8). Это предотвращает губительное действие свободных радикалов, желчных кислот и других токсических агентов на клетки печени.
Адеметионин (S-аденозил^-метионин) — эндогенно синтезируемое биологически активное вещество. Препарат гептрал (S-аденозил^-метионин 1,4-бутандисульфонат (SD 4)), фармацевтической компании Abbott, содержит наибольшее количество легковращающих изомеров.
Орнитина аспартат в кишечнике диссоциирует с высвобождением аминокислот орнитина и ас-партата. Оба ингредиента принимают участие в регулировании обмена веществ в гепатоцитах, на разных этапах включаются в цикл образования мочевины, усиливая метаболизм аммиака. Помимо этого, аспартат служит субстратом для синтеза глу-тамина, участвует в связывании аммиака в тканях. Орнитина аспартат показан при гепатитах различной этиологии, неалкогольном стеатогепатите, и особенно при циррозе печени и печеночной энцефалопатии.
Из витаминов-антиоксидантов и витаминопо-добных соединений при заболеваниях печени чаще всего применяют витамины Е и С, а также липо-евую кислоту. Альфа-липоевая кислота, обладающая иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью, является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировино-
градной кислоты и альфа-кетокислот, и играет важную роль в биоэнергетике клеток печени. Препарат показан при вирусном гепатите А, неалкогольном стеатогепатите, хронических токсических и алкогольных гепатитах, циррозе печени.
В терапии заболеваний печени также используется урсодеоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. УДХК оказывает антиоксидантное действие, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию.
УДХК назначают при острых и хронических гепатитах различной этиологии, включая вирусные и аутоиммунные. УДХК оказывает терапевтический эффект при неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе, гепатопатии беременных.
При различных поражениях печени применение гепатопротекторов является обоснованным с точки зрения патогенеза данной патологии. Назначение препаратов этой группы должно быть дифференцированным, несмотря на небольшое число побочных эффектов. Необходимо учитывать этиологию заболевания, выраженность цитолитическо-го и мезенхимально-воспалительного синдромов, наличие или отсутствие синдрома холестаза. Многие современные гепатопротекторы пока не имеют подтверждений клинической эффективности с позиций доказательной медицины, поэтому перечень показаний к их применению требует дополнительного научного обоснования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения гастродуоденальной области и печени, вызванные применением фармакотерапевтических средств в лечебных дозах: Авторефер. дис... док. мед. наук. М., 2000, 45 с.
2. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственный гепатит. //Consilium medicum. Приложение к журналу Consilium medicum. Гастроэнтерология.— 2008.— №1. — С. 3—10.
3. Полунина Т.Е., Маев И.В. Полунина Е.В. Гепатология для практического врача. Авторская академия, 2009, 340 с.
4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей .— М.: Гэотар Медицина.— 1999. — С. 859.
5. Alderman S., Kailas S., Goldfarb S., et al. Cholestatic hepatitis after ingestion of chaparral leaf: confirmation by endoscopic cholangiopancreatography and liver biopsy. // Clin. Gastroenterol. — 1994. — V.1. — P. 242.
6. Alraif I., Lilly L., Wanless I.R., et al. Cholestatic liver disease with ductopenia (vanishing bile duct syndrome) after administration of clindomycin and trimethoprimsulfamethoxazole. // Am. J. Gastroenterol.— 1994. — V.89. — P. 1230.
7. Alison M.R., Sarraf C.E. Liver cell death: patterns and mechanisms. // Gut.— 1994.— V.35. — P577.
8. Amitrano L., Gigliotti T., Guardascione M.A., et al. Enoсacin acute liver injury. // J. Hepatol. — 1992. — V. 15. — P. 270.
9. Knobel B., et al. Pyrazimide — induced granulamatous hepatatis // J. Clin. Gastroenterol.— 1997 . — Jun. — V. 124. — N 4.— P. 264—266.
10. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. // N. Engl. J. Med. — 2003 — V. 349; р. 474—485.
11. Makin A.J., Wendon J., Williams R. A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987—1993). // Gastroenterology. — 1995. V. — 109. — P. 1907.
12. Rosman A.S., Frissora— Rodeo C., Marshall A.T., et al. Cholestatic hepatatis following flutamide. // Dig. Dis. Sci. — 1993. — V.38. — P. 1756.
