CC BY
1010
ЛЕКЦИЯ
УДК 616.36-004
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
А
О.М. Михеева , Е.Д. Ли, Г.Б. Селеванова, О.О. Кузнецов, Л.И. Ефремов2
Московский государственный медико-стоматологический университет, ЦНИИ гастроэнтерологии
Цирроз печени как хроническая прогрессирующая болезнь представлен в традиционном описании: этиология, классификация, патогенез, клинические синдромы, методы диагностики и лечение. Особенно подробно описаны эссенциальные фосфолипиды, адеме-тионин (гептрал) и урсодеоксихолевая кислота (урсосан).
Ключевые слова: цирроз печени, этиология, патогенез, клиника, лечение, урсосан
Key words: liver (hepatic) cirrhosis, hepatocirrhosis, pathogenesis, clinical of a disease, treatment
Цирроз печени — хроническое диффузное дегенеративно-воспалительное заболевание — конечная стадия гепатита, возникает вследствие ухудшения оттока желчи из печени или генетических метаболических дефектов [2]. При циррозе печени уменьшается масса ее функционирующих клеток, происходит перестройка структуры паренхимы и сосудистой сети органа в результате фиброза с образованием узлов регенерации и сосудистых анастомозов. Заболевание обычно прогрессирует, несмотря на прекращение действия этиологических факторов [13,30].
Михеева Ольга Михайловна, д-р мед. наук, профессор кафедры терапии, гериатрии и апитерапии МГМСУ, заведующая отделением ЦНИИ гастроэнтерологии. Тел.: (495) 304-30-19, e-mail: [email protected].
2
Ефремов Леонид Иванович, канд. мед. наук, доцент кафедры терапии, гериатрии и апитерапии МГМСУ, ст. научн. сотрудник ЦНИИ гастроэнтерологии. Тел.: (495) 304-30-19, e-mail: [email protected].
Этиологические факторы цирроза печени:
1. Вирусный гепатит В, С, Б.
2. Алкогольный гепатит (прием этанола более 80 г в сутки свыше 5 раз в неделю в течение более 5 лет).
3. Метаболические нарушения (гемохрома-тоз — перегрузка железом, болезнь Вильсона-Коновалова — перегрузка медью).
4. Неалкогольный стеатогепатит.
5. Аутоиммунный гепатит.
6. Холестаз, в том числе при первичном би-лиарном циррозе.
7. Врожденный дефицит а1-антитрипсина.
8. Болезнь (синдром) Бадда—Киари.
9. Лекарственный и токсический гепатит.
Классификация цирроза печени. При гистологическом исследовании — фиброз с формированием ложных долек. В зависимости от размеров ложных долек выделяют:
1. Микронодулярный (монолобулярный) цирроз печени — узелки размером 3—5 мм состоят
из части одной дольки, окруженные тонкими тяжами соединительной ткани.
2. Макронодулярный (мультилобулярный) цирроз печени — узелки размером 2—3 см состоят из частей нескольких долек. В широких тяжах коллагеновых волокон содержатся сосуды, отводящие кровь воротной вены в печеночные вены, что служит причиной эндотоксинемии.
3. Смешанный (неполный септальный) цирроз печени, характерен наличием тонкой перегородки между крупными узлами, печеночными венулами и портальными трактами.
Патогенез цирроза печени. Печеночные клетки повреждаются алкоголем, вирусами, продуктами клеточного некроза и воспаления. Некроз гепатоцитов при циррозе печени связан с ишемией в центральных зонах ложных долек в результате снижения кровотока, уменьшения количества венозных и артериальных сосудов, капилляризации оставшихся синусоидов на периферии ложных долек.
Избыточная продукция компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе приводит к фиброзу печени с повышенным отложением коллагена вследствие активации его синтеза или ослабления процессов его распада. Основным продуцентом компонентов соединительной ткани являются клетки Ито, которые располагаются в пространстве Диссе. В состоянии покоя в них накапливаются липиды и витамин А. При активации данных клеток исчезают капли жира из цитоплазмы, появляется а-ак-тин — белок гладкой мускулатуры, происходит пролиферация клеток с увеличением плотности рецепторов к цитокинам, которые стимулируют фиброгенез. Активированные клетки Ито секре-тируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ, что приводит к разрушению матрикса в пространстве Диссе и отложению коллагена I, III и V типа с формированием фибрилл и фибронек-тина.
Основными активаторами клеток Ито (они вызывают деградацию внеклеточного матрикса пространства Диссе) являются некроз гепатоци-тов, ацетальдегид (продукт метаболизма алкоголя), компоненты перекисного окисления ли-пидов и избыточное содержание железа в ткани печени.
Фиброз печени сопровождается закрытием функциональных межклеточных пространств и нарушением обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоци-тами, что приводит к гипоксии. В результате расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, капилляризации си-нусоидов, нарушающей обмен веществ между печеночной клеткой и кровью, возникает блокада кровотока в системе воротной вены, что приводит к повышению давления в ней с развитием синдрома портальной гипертензии и функциональных портокавальных шунтов.
В дальнейшем формируется цирроз печени с характерными морфологическими признаками: широкие фиброзные поля, нарушенная архитектоника органа и наличие регенераторных узлов [22,28].
При алкогольном циррозе печени через 4—10 недель после прекращения приема алкоголя количество коллагена и гиалуроновой кислоты в стенках синусоидов уменьшается.
При циррозе печени дефицит желчных кислот в кишечнике приводит к снижению бакте-рицидности желчи и избыточному бактериальному росту в кишечнике. Разрушение ферментов микрофлорой снижает их содержание и активность, нарушая пищеварение и всасывание, структуру щеточной каймы энтероцитов.
Пигментный обмен. Гем — ядро гемоглобина. Билирубин, продукт распада гема, является желчным пигментом в крови. При распаде гемоглобина образуется 80% билирубина [29]. Неконъюгированный (непрямой, свободный) жирорастворимый, токсичный билирубин связан в плазме крови с альбумином. В гепатоцитах билирубин реакцией конъюгации соединяется с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, превращаясь в прямое (связанное) водорастворимое вещество. Прямой билирубин экскретиру-ется гепатоцитом в желчный капилляр. В проксимальном отделе тонкой кишки прямой билирубин подвергается гидролизу, превращаясь в уробилиноген, который, всасываясь в тонкой кишке, попадает в кровь системы портальной вены, захватывается печеночными клетками и разрушается в них.
В толстой кишке прямой конъюгированный билирубин превращается в стеркобилиноген,
который всасывается в ее дистальном отделе в геморроидальные вены, затем попадает через портокавальные анастомозы в систему нижней полой вены, фильтруется в почках и выводится с мочой, окрашивая ее в соломенно-желтый цвет.
Холестаз. Формирование желчи состоит из трех этапов:
1) захват из крови и перенос в гепатоциты желчных кислот, билирубина, холестерина,
2) синтез, метаболизм и транспорт компонентов желчи в цитоплазму гепатоцита от его синусоидального к билиарному полюсу,
3) секреция компонентов желчи в желчные канальцы [36].
С желчью из организма человека выделяются токсические ксенобиотики (лекарства, токсины), билирубин и холестерин. Желчь (желчные кислоты), эмульгируя пищевой жир, участвует в пищеварении и всасывании жирорастворимых витаминов. Желчные кислоты являются стимуляторами панкреатической секреции, моторной функции желчного пузыря и кишечника, обеспечивают стерильность желчи и дуоденального содержимого.
Избыточная концентрация желчи (токсичных и нормальных желчных кислот) вызывает повреждение мембран и митохондрий гепатоци-тов, блокаду синтеза АТФ, накопление свободных радикалов, активирующих каспазы, что ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия [23].
Внутрипеченочный холестаз — патологический процесс с нарушением синтеза, секреции желчи от гепатоцита до печеночных протоков и уменьшением ее поступления в двенадцатиперстную кишку [14,31], развивается на уровне ге-патоцита (гепатоцеллюлярный), канальцев (ка-наликулярный), междольковых желчных протоков (дуктулярный).
Интралобулярный (гепатоцеллюлярный и каналикулярный) холестаз обусловлен вирусным, алкогольным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическим нарушением. Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз возникает при первичном билиарном циррозе, первичном склерозиру-ющем и аутоиммунном холангите [35].
При интралобулярном холестазе снижается активность метионин-аденозилтрансферазы (Б-аденозил-Ь-метионинсинтетазы), участвую-
щей в синтезе Б-аденозил-Ь-метионина (адеме-тионина) из метионина при участии АТФ. Аде-метионин присутствует во всех клетках организма. Отдавая метильные группы, адеметионин превращается в Б-аденозил-гомоцистеин, который включается в реакции транссульфатирова-ния с увеличением количества детоксикацион-ных агентов. Адеметионин восстанавливает и стабилизирует структуру рибосом, стимулируя регенерацию и пролиферацию гепатоцитов [33].
В основе внутрипеченочного холестаза лежат три фактора: 1) избыточное поступление желчи в кровь, 2) уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике, 3) воздействие желчи на печеночные клетки и эпителий желчных канальцев.
Клинические проявления холестаза. Хо-
лестаз проявляется кожным зудом (в частности, вследствие задержки желчных кислот), поражением костей (печёночная остеодистрофия), отложением холестерина (ксантомы, ксантелаз-мы) и пигментацией кожи.
Дефицит желчи в кишечнике сопровождается стеатореей, мальабсорбцией, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей. Стеаторея обусловливается недостаточным содержанием солей желчных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жира и жирорастворимых витаминов А, Б, Е, К.
Постоянное избыточное количество компонентов желчи в гепатоцитах и канальцах печени приводит к их некрозу и печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз не разрешается, то через 3—5 лет формируется билиарный цирроз [48].
При холестазе остеодистрофия характеризуется болью в костях и их переломом вследствие остеомаляции и остеопороза [40].
Ксантелазмы (разновидность ксантом) — это мягкие образования желтого цвета на коже век. Появлению ксантом предшествует более чем 3-месячное повышение уровня холестерина в крови (выше 11,7 мкмоль/л). Ксантомы исчезают при разрешении холестаза и нормализации уровня холестерина.
При физикальном обследовании пациентов с холестазом печень увеличена, с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Кал обесцвечен. При
морфологическом исследовании печени — признаки холестаза: стаз билирубина в гепатоци-тах, эпителии канальцев и клетках Купфера, дистрофические изменения гепатоцитов.
Биохимические показатели при холестазе. Повышенная активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови — характерный признак холестаза с тяжелым поражением гепатоцитов или желчных протоков. Конъюгированная гиперби-лирубинемия является признаком холестаза, если одновременно повышена активность щелочной фосфатазы. Если активность щелочной фосфатазы более чем в 3 раза превышает нормальную, а активность гамма-глутамилтранспеп-тидазы повышена без признаков поражения костей, вероятность холестаза очень велика [37].
При холестазе уровень общего холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови повышен. Это связано с усилением синтеза, регургитацией холестерина желчи в кровоток. Концентрация липопротеидов высокой плотности снижена.
Стадии нарушения обмена билирубина. I стадия (преджелтушная) — наличие в крови и моче уробилиногена вследствие повреждения ферментного его захвата и окисления.
II стадия (желтушная) — нарушение конъюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой из-за сниженной активности глюкуро-нилтрансферазы, что приводит к повышению уровня общего билирубина и появлению его в моче, количество прямого билирубина уменьшается. Поврежденные гепатоциты выделяют желчь ( свободные желчные кислоты) в кровеносные капилляры.
В III стадии (прекома) происходит полная утрата способности гепатоцитов захватывать и преобразовывать непрямой билирубин в прямой. В крови нарастает уровень непрямого билирубина, снижается уровень прямого билирубина и исчезает уробилиноген.
Клиническая картина цирроза печени. Начальная компенсированная стадия характеризуется тошнотой, рвотой, отрыжкой, чувством тяжести в правом подреберье и в эпигаст-ральной области, усиливающимися после еды или физической нагрузки, горечью и сухостью во рту, вздутием живота, похуданием, астени-
зацией, снижением работоспособности, утомляемостью, слабостью.
Развернутая субкомпенсированная стадия цирроза печени:
1) желтуха,
2) портальная гипертензия с варикозно-рас-ширенными венами пищевода и асцитом,
3) печеночная энцефалопатия,
4) телеангиэктазии на лице и за ушами, на сосцевидном отростке в виде тонких, расширенных и извитых сосудов, пальмарная эритема с покраснением возвышения большого пальца, мизинца и лакированный язык малинового цвета,
5) кожный зуд из-за задержки выделения и накопления в тканях желчных кислот,
6) эндокринная патология: нарушение менструального цикла, снижение либидо, импотенция, атрофия яичек, гинекомастия, гипого-надизм, аменорея, бесплодие, уменьшение волосяного покрова в области подмышечных впадин и лобка,
7) кровотечение из расширенных вен пищевода, желудка, кишечника, кровоизлияния в кожу, повышенная кровоточивость слизистых оболочек.
Объективно при циррозе — печень увеличена, плотной консистенции и с бугристой поверхностью.
Декомпенсированный цирроз печени проявляется желтухой, лихорадкой, слабостью, рвотой, поносом, похуданием, атрофией мышц, отеками, асцитом, геморрагическим диатезом, расширением подкожных вен в области передней брюшной стенки [19] (таблица).
Балльная оценка симптомов при циррозе печени (но Child-Pugh)
Клиническая характеристика Баллы
1 2 3
Асцит Отсут- Мягкий, лег- Напряженный,
ствует ко поддается плохо поддается
лечению лечению
Энцефалопатия Отсут- Легкая (I— Тяжелая
ствует II стадия) (Ш—1У стадия)
Билирубин, <34 34-51 >51
мкмоль/л
Альбумин, г >35 28-35 <28
ПТИ, % >60 40-60 <40
Упитанность Хоро- Средняя Сниженная
шая
Примечание. ПТИ — протромбиновый индекс.
Класс цирроза зависит от суммы баллов по всем параметрам: 5—6 баллов соответствуют классу A, 7—9 — классу B, а 10—15 баллов — классу C [24].
Показатели крови. В клиническом анализе крови — анемия, лейкопения, тромбоцитопения и увеличенная СОЭ. При циррозе печени развивается анемия различного генеза. Гипопласти-ческая анемия — вследствие токсического действия продуктов метаболизма на костномозговое кроветворение. Из-за нарушенного метаболизма фолиевой кислоты возникает мегалобластная анемия, а из-за нарушения обмена пиридоксина и недостаточного синтеза гема — сидероахрести-ческая.
В биохимическом анализе крови отмечается диспротеинемия (гипоальбуминемия и гипергам-маглобулинемия), повышена активность ами-нотрансфераз вследствие цитолиза, повышена активность гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы как проявление холестаза.
В коагулограмме снижены показатели факторов свертывания крови из-за уменьшенной синтетической функции гепатоцитов,
Диагностика цирроза печени. При ультразвуковом исследовании печень увеличена или, реже, уменьшена, наличие мелких и крупных эхопозитивных очагов, деформация сосудистого рисунка венозной сети.
Рентгеноконтрастное исследование пищевода определяет варикозное расширение вен. Более надежно в этом плане эндоскопическое исследование пищевода.
По данным сцинтиграфии снижается фиксация радиофармацевтического препарата, что сопровождается понижением контрастности изображения печени. Одновременно визуализируется увеличенная селезенка.
Эндоскопия. Варикозно-расширенные (под-слизистые) вены, как часть обходного кровотока между воротной и полой венами при портальной гипертензии, выступают в просвет пищевода. Они исходят из сплетения пищеводных вен, которые отдают кровь в непарную и полунепарную вены. Кровь в них поступает из левой желудочной вены и ее пищеводных ветвей, отходящих от селезеночной вены. Варикозно-расши-ренные вены пищевода видны в дистальном
отделе, а при выраженной портальной гипер-тензии и в проксимальном отделе пищевода.
Стадии варикозного расширения вен пищевода [45]:
I стадия характеризуется расширенной венозной сетью в плоскости слизистой оболочки пищевода, которая при подаче большого объема воздуха спадается.
II стадия — наличие единично-извитых, неравномерного калибра прямых вен. Вены вдаются в просвет пищевода и при подаче большого объема воздуха спадаются не полностью.
III стадия — наличие узловато-утолщенных вен, их множественных узлов, которые заполняют просвет пищевода и сливаются по всей его окружности.
IV стадия — вены заполняют весь просвет пищевода с признаками угрожающего кровотечения.
При оценке риска кровотечения необходимо учитывать:
A. Локализацию варикозно-расширенных вен.
1. Чем проксимальнее начинаются варикоз-но-расширенные вены пищевода, тем выше риск кровотечения.
2. Варикозно-расширенные вены дна желудка повышают риск кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода.
Б. Размер и форму варикозно-расширенных вен.
3. Крупные узловатые, извитые вены чаще становятся источником кровотечения в отличие от небольших, прямо идущих варикозно-расши-ренных вен пищевода.
B. Цвет варикозно-расширенных вен.
4. Диффузное покраснение, расширенные субэпителиальные венулы над варикозно-рас-ширенными венами (ярко-красные пятна и продолговатые красные полоски) указывают на риск кровотечения.
Г. Признаки рефлюкс-эзофагита повышают риск кровотечения [1].
При портальной гипертензии отмечаются мелкоочаговая гиперемия, отечность, подчеркну-тость желудочных полей, сливающаяся эритема, поверхностные кровоизлияния, варикозно-рас-ширенные вены в области дна и кардиального отдела желудка в сочетании с расширением вен пищевода.
ОЛУЕ-синдром («арбузный желудок») — это пятна, полоски, сеть гиперемии, кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, идущие лучами к антральному отделу, эктазия вен в нем.
Варикозно-расширенные вены желудка вдаются в его просвет сосудистыми узлами по типу виноградной грозди, образуя кольцо вокруг кар-дии, дна, в теле и антральном отделе.
О высоком риске кровотечения из варикоз-но-расширенных вен желудка при портальной гипертензии свидетельствует наличие красных точек и вишнёво-красных пятен [49].
При компенсированном циррозе печени 10-летняя выживаемость составляет 47%, при декомпенсации 5-летняя выживаемость — 16%.
Лечение
1. Традиционно назначается диета № 5. В настоящее время Институтом питания РАМН рекомендуются два и три варианта новой номенклатуры стандартной диеты. Диета при циррозе печени должна содержать 1—1,5 г белка на 1 кг массы тела в сутки, 80—90 г жира, из них 50% растительного, 400—500 г углеводов. Исключаются продукты с добавками и консервантами.
2. Для нормализации состава кишечных бактерий, устранения избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке, улучшения пищеварения и всасывания проводится лечение кишечными антисептиками, не вызывающими гепатотоксичес-кого эффекта. Препараты выбора — ципрофлок-сацин по 500 мг 2 раза в сутки и метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки в течение 5—7 сут [6,7,18,26,27,44]. Одновременно назначается дюфалак в пребиотической дозе (5—10 мл 1— 2 раза в сутки) в течение 2—4 недель.
3. После окончания антибактериальной терапии на 2 недели назначают пробиотик (бифи-форм 2 капсулы в сутки) в сочетании с дюфа-лаком.
4. Назначают ферменты (панкреатин 150 000 ЕД в сутки в пересчете на липазу), в состав которых не входят желчные кислоты, так как они оказывают повреждающее действие на гепатоциты.
5. Витамины группы В. Тиамин (витамин В1 10—25 мг в день 30 дней) в качестве кофермен-та участвует в углеводном обмене. Кокарбок-силаза (дифосфорный эфир тиамина по 0,1 г 30 дней). Рибофлавин (витамин В2 5—10 мг
1—3 раза в день 30 дней) является катализатором клеточного дыхания, регулирует окислительно-восстановительные процессы, участвует в белковом, углеводном и липидном обмене. Пи-ридоксина гидрохлорид (витамин В6 0,03 г 2 раза в день 60 дней) в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков. Ци-анокобаламин (витамин В12 по 60 мкг 40 дней) участвует в синтезе нуклеотидов. Никотинамид (витамин РР по 50 мг 2 раза в сутки) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена.
6. Токоферол (витамин Е), обладая антиок-сидантными свойствами, обеспечивает защиту ненасыщенных жирных кислот в мембранах от пероксидации, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, в тканевом дыхании и метаболизме. Назначают по 100—300 мг в сутки.
7. Эссенциальные фосфолипиды (диглице-ридные эфиры фосфатидных и ненасыщенных жирных кислот) являются структурными элементами клеточных мембран и мембран орга-нелл гепатоцитов. Фосфолипиды необходимы для роста и функционирования клеток. Мембраны клеток на 65% состоят из фосфолипидов. Эссенциальные фосфолипиды выделены из соевых бобов. Их мембранопротекторное действие обусловлено восстановлением фосфолипидного бислоя путем встраивания молекул фосфолипи-дов в поврежденные клеточные мембраны гепа-тоцитов, устраняют их дефекты, способствуя их репарации, что приводит к нормализации барьерной функции мембран [3,11] и защите клеточных органелл (митохондрий, микросомных ферментов) от повреждения с усилением деток-сицирующей функции гепатоцитов. Это способствует снижению поступления кислорода в печеночные клетки, уменьшению перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов [12].
Фосфолипиды регулируют проницаемость мембран, активность мембраносвязанных ферментов, обеспечивая нормальное окислительное фосфорилирование. Препарат нормализует биосинтез фосфолипидов и общий липидный обмен при повреждении гепатоцитов, восстанавливает мембраны гепатоцитов путем структурной регенерации и за счет конкурентного ингибирования
окислительных процессов, так как ненасыщенные жирные кислоты способны принимать на себя токсигенное воздействие вместо мембранных липидов. Антифибротическое действие эс-сенциальных фосфолипидов обусловлено активацией митохондриальных и микросомных ферментов, замедлением синтеза и отложения индуцируемого ацетальдегидом коллагена в ли-поцитах печени, повышением активности колла-геназы, что устраняет цитолитические процессы в печени, снижает активность формирования ал-когольиндуцированного фиброза печени и тем самым предотвращает развитие цирроза. Анти-оксидантный механизм обусловлен уменьшением окислительного стресса: предотвращает окисление жира в печени [42].
Противовоспалительный механизм обусловлен уменьшением синтеза провоспалительных цитокинов [15,21]. Фосфолипиды уменьшают энерготраты, стабилизируют физико-химические свойства желчи, участвуют в восстановлении и стимулировании фосфолипидзависимых ферментов, нормализуя обменные процессы в гепатоцитах [10,20,25,50]. Ингибируя холес-теринацилтрансферазу, препарат способствует снижению накопления холестерина в печени. Эс-сенциальные фосфолипиды назначают по 500— 1000 мг/сут внутривенно в течение 10—14 дней с последующим переходом на прием внутрь по 2 капсулы (1 капсула — 250 мг) 3 раза (до 1800 мг/сут) в течение 12 мес.
8. S-аденозил-Ь-метионин (адеметионин) и урсодеоксихолевая кислота воздействуют на звенья патогенеза внутрипеченочного холестаза. S-адеметионин — биологически активное соединение, аналогичное внутриклеточному адемети-онину, которое синтезируется в печени из мети-онина и аденозина. Адеметионин участвует в трех метаболических процессах как донор ме-тильной группы и индуктор ферментов. Адеме-тионин, участвуя в реакциях трансметилирования, нормализует проницаемость клеточных мембран, увеличивает их поляризацию и энергетический потенциал клетки, улучшая мембранный транспорт желчных кислот, что приводит к увеличению захвата из крови и выделения желчи в канальцы.
Препарат способствует образованию деток-сицирующего клеточного антиоксиданта — глу-
татиона. Снижение его уровня в печени при ее патологии приводит к ослаблению защищенности гепатоцитов от цитотоксического эффекта желчных кислот и свободных радикалов, поступающих или образующихся в гепатоците, ответственных за появление кожного зуда. Конъюги-рование желчных кислот с таурином, метаболитом адеметионина увеличивает их растворимость. Сниженное содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоци-тах [4,9,41,46]. Показанием к назначению адеметионина является интралобулярный (гепатоцеллюлярный и каналикулярный) холестаз, при котором редко наблюдается желтуха и кожный зуд, а при лабораторном исследовании определяются маркеры холестаза. Адеметионин назначается вначале по 10 мл (800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10—14 дней, а затем по 400 мг (1 таблетка) внутрь 2 раза в день. Продолжительность курса лечения 2 мес [32,34,38,43].
9. Урсодеоксихолевая кислота (урсосан), уменьшает зуд у больных с холестазом и улучшает биохимические показатели крови [47]. В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты (холевая (26—39%) и хенодеоксихолевая (38—54%)), из которых в кишечнике под воздействием бактериальной микрофлоры в результате деконъюгации и де-гидроксилирования образуются вторичные желчные кислоты (деоксихолевая (16—33%) и литохолевая). Урсодеоксихолевая кислота — это нетоксичная третичная гидрофильная желчная кислота, которая синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты, которая является продуктом бактериального окисления хенодеок-сихолевой кислоты. В норме содержание урсо-деоксихолевой и литохолевой кислот в желчи человека составляет 0,5—5% общего пула желчных кислот. В дозе 13—15 мг/кг/сут урсодеоксихо-левая кислота становится основным компонентом желчи (до 60%), снижая содержание токсичных желчных кислот. 90—95% желчных кислот реабсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки и часть — в толстой кишке, обеспечивая энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот. Урсодеоксихолевая кислота всасывается пассивной диффузией в прокси-
мальном отделе тощей кишки и активным транспортом в подвздошной кишке.
Желчные кислоты включают гидрофобную и гидрофильную части. Гидрофобные (липофиль-ные) свойства обеспечивают проникновение желчных кислот в липидный слой плазматических мембран и мембран митохондрий, что вызывает изменение их функционирования и в конечном итоге гибель клетки.
Механизм действия урсодеоксихолевой кислоты.
A. Гепатопротекторный эффект: уменьшает цитолиз за счет ее включения в состав фосфо-липидного слоя клеточных мембран гепатоци-тов, холангиоцитов, эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта. Препарат восстанавливает иммунные свойства мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, повышая их устойчивость к повреждающему действию гепатотоксичных факторов (желчные кислоты, вирусы, лекарственные препараты, алкоголь). Полярная гидрофильная урсодеоксихолевая кислота, конкурируя в процессе абсорбции в тонкой кишке с эндогенными липофобными токсичными желчными кислотами, на мембране гепатоцита и билиарного эпителия замещает их. Уменьшая всасывание в подвздошной кишке токсичных для гепатоцитов и эпителия желчных протоков гидрофобных желчных кислот, урсодеоксихолевая кислота стимулирует внутриклеточный транспорт и выделение желчи из гепатоцитов, индуцируя холе-рез, что увеличивает пассаж желчи с выведением токсичных желчных кислот через кишечник. Это способствует разрешению внутрипеченочно-го холестаза, снижая эндогенную токсинемию за счет уменьшения избыточного бактериального роста в кишке [39].
Б. Гипохолестеринемический эффект: снижает насыщенность желчи холестерином, уменьшая его кишечную абсорбцию, снижая его синтез в печени и секрецию в желчь. Препарат повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы, тем самым уменьшая литогенный индекс желчи, способствуя выделению их в кишечник.
B. Иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект: снижает иммунопатологические реакции, уменьшая образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных
T-лимфоцитов, снижая синтез провоспалитель-ных цитокинов — интерлейкинов и уменьшая продукцию аутоантител.
Г. Антифибротический эффект препарата — снижение цитолиза гепатоцитов.
Д. Антиапоптотический эффект: предотвращает выход цитохрома С из митохондрий в ци-тозоль клетки, блокируя апоптоз холангиоцитов, за счет снижения концентрации ионизированного Ca2+ в клетках [5,8,16,17].
10. При боли в костях больному с холестазом внутривенно вводят кальций (15 мг/кг в сутки в виде глюконата кальция в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч) ежедневно 7 дней.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блок Б., Шахшаль Г., Шмидт Г. Гастроскопия. Учебное пособие. Под ред. И.В. Маева, С.И. Емельянова. М: МЕДпресс-информ, 2007. С. 99-102, 133-134.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО Издательский дом «М-Вести», 2002. С. 10-247.
3. Бородин Е.А., Арчаков А.И., Лопухин Ю.М. Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран // Вестник АМН СССР. 1985. № 3. С. 84-90.
4. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клин. перспект. гаст-роэнтерол., гепатол. 2001. № 3. С. 20-23.
5. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 6. С. 460-463.
6. Буеверов А.О., Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 3. № 1. С. 25-27.
7. Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н. Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 6. С. 451-456.
8. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю. Урсодезоксихоле-вая кислота в лечении больных первичным билиар-ным циррозом // Гепатология. 2004. № 4. С. 20-24.
9. Горбаков В.В., Калинин А.В., Галик В.П., Каршие-ва А.В. Гептрал - новое средство лечения диффузных заболеваний печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. Т. 8. № 4. С. 98-102.
10. Гундерманн К.И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциаль-ных фосфолипидов // Клин. перспект. гастроэнте-рол., гепатол. 2002. № 2. С. 2-8.
11. Добрынина О.В., Мигулина В.Л., Шатинина С.З., Капитанов А.Б. Репарация митохондриальных мембран гепатоцитов с помощью фосфатидилхолиновых липосом // Бюл. экспер. биол. и мед. 1991. № 8. С. 135-136.
12. Ильченко Л.Ю. Применение эссенциальных фосфо-липидов при лечении хронических гепатитов разной
этиологии // Consilium medicum. Приложение. Гастроэнтерология. 2008. № 2. С. 18-22.
13. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Васнев О.С., Петраков А.В., Шляховский И.А. Проблема диагностики и лечения основных осложнений печени // Фар-матека. 2007. № 2. С. 71-78.
14. Кан В.К. Холестаз: новое в патогенезе, диагностике и лечении // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. Т. 7. № 3. С. 25-29.
15. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Ковязина И.О., Шапошникова Н.А. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов // Consilium medicum. 2007. Т. 9. № 7. C. 23-28.
16. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения // Consilium medicum. 2002. Т. 4. № 6. С. 318-322.
17. Надинская М.Ю. Исследование применения урсоде-оксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 6. С. 318-322.
18. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению // Consilium medicum. 2004. Т. 6. № 2. С. 432-437.
19. Негода В.В., Скворцов В.В., Сергеев В.С. Диагностика и лечение хронических гепатитов и циррозов печени // Гепатология. 2003. № 3. С. 23-25.
20. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека. 2007. № 13. С. 14-18.
21. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Русский медицинский журнал. 2007. Т. 9. № 1. С. 11-15.
22. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Зо-лотаревский В.Б. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Том 15. № 2. С. 13-20.
23. Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 3. № 2. С. 66-69.
24. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 5. № 2. С. 88-98.
25. Скакун Н.П., Охримович Л.М., Шманько В.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Терно-поль, 1995. С. 18-22.
26. Цодиков Г.В., Богомолов П.О. Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 5. № 2. С. 76-80.
27. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР Медиа, 1999. 859 с.
28. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н. Уровень трансформирующего фактора роста-1Ь(ТСР-1Ь) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 20-23 марта 2003. Т. 11. № 1. Приложение № 12. Материалы шестой российской конференции «Гепатология сегодня». С. 14.
29. Шулятьев И.С., Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н. Синдром Жильбера // Гепатология. 2005. № 2. С. 4-10.
30.Яковенко Э.П. Цирроз печени // Медицинский вестник. 2008. Т. 35. № 432. С. 9-10.
31.Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению // Практикующий врач. 1998. Т. 13. № 2. С. 20-24.
32. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Мельникова С.В., Мардарьева С.В. Роль Гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочно-го холестаза // Гепатология. 2003. № 4. С. 20-24.
33. Bianchi G., Buganesi E., Ronchi M. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis // J. Hepatology. 1997. Vol. 26. № 3. P. 606-613.
34. Catalino F., Scarponi S., Cesa F. Efficacy and safety of intravenous S-Adenosyl-L-Methionine therapy in the management of intrahepatic cholestasis of pregnancy // Drug Invest. 1992. Vol. 4 (suppl. 4). P. 78-82.
35. Desmet V.J. Vanishing bile duct syndrome in drug-induced liver disease // J. Hepatology. 1997. Vol. 26. Suppl. 1. P. 25-31.
36. Erlinger S. Do intracellular organelles have any role in transport of bile acids by the hepatocytes? // J. Hepatology. 1996. Vol. 24. P. 88-93.
37. Fallon M.B., Anderson J.M., Boyer J.L. Intrahepatic cholestasis. In: Schiff L., Schiff E.R., eds. Diseases of the liver, 7th Ed. Philadelphia: J. B. Lippincott comp., 1993. P. 43-361.
38. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methio-nine in the treatment of cholestasis disorders. A meta-analysis of clinical trials // Drug Invest. 1992. Vol. 4. Suppl. 4. P. 101-108.
39. Guldutua S. Electron spin resonance investigations (ESR) on membrane protection by ursodeoxycholic acid (UDCA) // Gastroenterology. 1989. Vol. 96. P. 603.
40. Hay J.E. Bone disease in cholestatic liver disease // Gastroenterology. 1995. № 108. Р. 276.
41. Lieber C.S. Role of S-adenosyl-L-metheonine in the treatment of liver diseases // J. Hepatology. 1999. Vol. 30. № 6. Р. 1155-1159.
42. Lieber C.S., Robin S.L., Li J. Phosphatidyleholine protects against fibrosis and cirrosis in the baboon // Gastroenterol. 1994. № 106. Р. 152-9.
43. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C. Multicentre double-blinde, placebo-controlled study of intravenous and oral S-Adenosyl-L-Methionine cholestasis patients with liver disease // Drug Invest. 1992. Vol. 4. Suppl. 4. P. 90-100.
44. Morgan M.H., Read A.E., Speller D. The treatment of hepatic encephalopathy with metronidazole // Gut. 1982. № 23. Р. 1.
45. North Italian endoscopic Club for study and treatment of esophageal varices. Prediction of the first variceal haemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicentre study // N. Engl. J. Med. 1988. № 319. Р. 983.
46. Osman E., Owen J.S., Burroughs A.K. Review article: S-Adenosyl-L-Methionine — a new therapeutic agent in liver disease? // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. Vol. 7. P. 21-28.
47. Poupon R.E., Balkau B. Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis // N. Engl. J. Med. 1994. № 330. Р. 1342.
48. Sherlock S., Dooley J. Diseasis of liver and billary system. 10th Blackwell Sci. Publication. Oxford, 1997. Р. 217-238.
49. Spina G.P., Arcidiacono R., Bosch J. Gastric endoscopic features in portal hypertension: final report of a consensus conference. Milan. Italy. 19 September 1992 // J. Hepatology. 1994. № 21. Р. 461.
50. Szirmai E., Hajdukovic S., Haley T.J. Studies on radiation protection in rats treated with essential phospholip-ids of the EPL-substance after roentgen irradiation with 750, 850 and 1200 r. // Fortschr. Geb Rontgenstr Nuklearmed. 1968. № 109. Р. 786-93.
Поступила 17.11.2009
