CC BY
6
УДК 615.453.25
Саитгареева А.И., Гордиенко М.Г.
ПРЕИМУЩЕСТВА СУХИХ ПОРОШКОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ И МЕТОДЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
Саитгареева Алсу Ильдаровна- бакалавр 4-го года обучения кафедры химико-технологических процессов; [email protected].
Гордиенко Мария Геннадьевна - доктор технических наук, профессор кафедры химического и фармацевтического инжиниринга; [email protected]/
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
В статье рассмотрены вопросы разработки сухих порошков для ингаляторного пути введения. Показаны преимущества дозированных порошковых ингаляторов перед небулайзерами и дозированными ингаляторами. Рассмотрено, какие физико-химические свойства сухих порошков необходимо учитывать при разработке рецептур порошков для ингаляций. Рассмотрены основные способы производства микронизированных порошков, а также их достоинства и недостатки.
Ключевые слова: сухие порошки для ингаляций, ингаляторные системы доставки, технологии получения микронизированных порошков
ADVANTAGES OF DRY POWDERS FOR INHALATION AND METHODS FOR THEIR PREPARATION
Saitgareeva A.I.1, Gordienko M.G.
1 D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The article deals with the development of dry powders for the inhalation route of administration. The advantages of metered-dose powder inhalers over nebulizers and metered-dose inhalers are shown. Considered what physical and chemical properties of dry powders should be taken into account when developing formulations ofpowders for inhalation. The main methods for the production of micronized powders, as well as their advantages and disadvantages, are considered.
Keywords: dry powders for inhalation, inhaler delivery systems, technologies for obtaining micronized powders
Введение
Легочный путь - это неинвазивный подход к доставке лекарств, в том числе гормонов, белков, пептидов и т.д. Ингаляции обеспечивают доставку активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в легкие, повышая эффективность лечения легочных заболеваний, в ряде случаев уменьшая неблагоприятные эффекты лечения, проявляющиеся при иных способов введения лекарств.
Основные подходы к ингаляционной доставке лекарств включают небулайзеры, дозированные ингаляторы (ДИ), дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) [1]. Основным преимуществом ДПИ перед небулайзерами является то, что препарат находится в устройстве в форме сухого порошка, в то время как небулайзеры распыляют препарат в форме жидкости. Поскольку лекарственная форма в ДПИ представлена в виде порошка, то она обладает преимуществом повышенной стабильности при хранении. Кроме того, принцип работы небулайзеров ограничивает возможность его работы с высоковязкими жидкостями или суспензиями, а также требует закладывать дополнительный объем препарата, который не будет распылен (остаточный объем) [2]. Основным преимуществом ДПИ перед ПИ является то, что они не требуют координации между приведением устройства в действие и дыханием пациента, что особенно важно при применении препаратов такими группами пациентов, как пожилые люди, дети и ряда других [3]. ДПИ используют собственный вдох пациента для формирования турбулентного потока в
устройстве, что в свою очередь вызывает деагломерацию частиц [4].
Мировой рынок систем доставки лекарств в легкие (небулайзеры, ПИ, ДПИ) оценивался в 49 782,76 млн. долл. США в 2020 году и по оценкам аналитиков к 2030 году достигнет 91 128,61 млн. долл. США (прогнозируемые темпы роста 6,08 % в год) [5]. Основными игроками в данном сегменте являются GlaxoSmithKline (Великобритания), Boehringer Ingelheim GmbH (Германия), 3M (США), AstraZeneca plc (Великобритания), Merck & Co. Inc. (США), Novartis AG (Швейцария), Omron Corporation (Япония), Sunovion Pharmaceuticals Inc. (США) [5].
Исследователями показано, что ингаляционная терапия сухим порошком является эффективным методом лечения респираторных заболеваний, таких как астма, хронические обструктивные заболевания легких и кистозный фиброз [2]. Степень осаждения частиц в дыхательных путях зависит как от физиологического состояния пациента, включая характер дыхания и общее состояние легких, так и от физико-химических свойств вдыхаемых частиц, таких как форма, размер, объемная плотность, гигроскопичность, и влажность [6]. Физико-химические свойства порошков определяются составом препарата и технологией производства порошка.
Влияние размера и физико-химических свойств сухих порошков на доставку препарата в легкие
Степень доставки сухого порошка в легкие напрямую зависит от его физико-химических свойств. Частицы разного размера осаждаются в различных
отделах бронхов. Более крупные частицы (> 5 мкм) оседают в верхних дыхательных путях, тогда как более мелкие частицы (1-5 мкм) оседают в бронхиолярной области. Кроме того, частицы размером менее 1 мкм оседают в более глубоких альвеолярных отделах посредством броуновской диффузии, в то время как частицы размером менее 0,5 мкм выбрасываются наружу во время выдоха [7].
В ДПИ частицы при хранении агломерируются в результате когезии (вследствие воздействия Ван-дер-Вальсовых сил и электростатического взаимодействия). Исследования показали, что при большой доле частиц размером менее 1 мкм когезионные силы резко возрастают и порошок плохо аэрируется, в то время, как при размере основной фракции более 5 мкм создаваемого потока может быть недостаточно для их успешной аэрации и проникновения в нижние отделы дыхательных путей при активации вдохом. Оптимальным принято считать диапазон размеров 1-5 мкм [8].
В случае малых доз к целевой фракции АФИ могут добавляться частицы вспомогательных веществ размером от 500 до 100 мкм, выполняющих роль наполнителя и агитатора аэрации. Такую смесь легче дозировать, с одной стороны, с другой - повышаются риски того, что крупные частицы, осев в гортани, удерживают также целевую фракцию за счет адгезионных сил. В результате АФИ высвобождается не в легких [9].
Значительного улучшения характеристик диспергируемых частиц можно добиться за счет снижения их плотности и увеличения их геометрического размера. Крупные пористые частицы благодаря своей пористости имеют аэродинамический диаметр, намного меньший их геометрического размера, что способствует улучшению текучести и аэрации порошка. Кроме того, частицы больших размеров характеризуются меньшим клиренсом под действием макрофагов, тем самым улучшая биодоступность вдыхаемых фармацевтических препаратов [10].
Форма частиц, а также их морфология, также влияют на эффективность аэрации частиц. Повышенный поверхностный заряд усиливает сцепление между частицами, а также между частицами и поверхностной стенкой ингаляционного устройства и снижает эффективность их аэрации с одной стороны, а с другой - может способствовать адгезии частицы к слизистой, особенно в нижних отделах дыхательных путей.
Набухающие и мукоадгезивные материалы, такие как хитозан, гиалуроновая кислота,
гидроксипропилцеллюлоза, при включении их в рецептуру порошков для ингаляций обеспечивают устойчивое высвобождение лекарственного средства и более длительное время удерживания, что открывает новые преимущества для терапии ДПИ [11].
Технологии получения микропорошков для ДПИ
Основными технологиями получения
микропорошков для ДПИ являются: помол,
распылительная сушка, распылительная
сублимационная сушка и сверхкритическая сушка [12].
Помол - это традиционный метод, используемый для уменьшения размера частиц [2]. Наиболее часто в фармацевтике используют струйные мельницы. Недостатками данного метода прежде всего являются то, что частицы имеют неправильную форму, широкое распределение по размерам, высокий поверхностный заряд. Также метод не подходит для гигроскопичных материалов.
Распылительная сушка - это метод получения сухого порошка из жидкости, суспензии или эмульсии путем диспергирования в поток горячего газа и испарения растворителя в результате интенсивного тепломасообмена. К преимуществам распылительной сушки относятся: возможность регулирования размера, формы, текстуры частиц, возможность сушки растворов, суспензий и эмульсий, возможность инкапсуляции АФИ. Метод не подходит для термочувствительных составов, кроме того, требуется очистка отработанного газа от пылевидной фракции [13].
Распылительная сублимационная сушка, которая включает в себя три этапа: диспергирование жидких растворов, заморозка капель и сублимационная сушка замороженного материала [2, 14]. Данный метод подходит для термочувствительных и сильнодействующих лекарств, позволяет получить высокопористые частицы. Среди недостатков необходимо отметить длительность процесса, сложность и трудоемкость, а также отсутствие типового оборудования для его организации [13].
Микронизация с использованием сверхкритических флюидов представляет собой относительно новую технологию производства микрочастиц для доставки в легкие. Для получения микронизированных частиц применяют технологию быстрого расширения, диспергирования в антирастворитель и ряд других подходов. Как и в случае сублимационной распылительной сушки, данная технология еще не получила массового распространения, что сказывается на стоимости оборудования и сложности его валидации для фармацевтической отрасли. Использование СО2 в качестве сверхкритического флюида имеет такие недостатки, как ограниченная сольватирующая способность некоторых соединений, которая быть усилена добавлением ряда органических со-растворителей, таких как этанол или ацетон [13]. Особенности терапии при применении ДПИ
Клиническая эффективность ДПИ зависит от трех составляющих: рецептуры и физико-химических свойств порошка для ингаляций; типа устройства, используемого для доставки состава; состояния пациента, использующего это устройство.
Физико-химические свойства лекарственного вещества, такие как растворимость, размер частиц, морфология, зависящие как от рецептуры, так и от способа получения, являются важными факторами, которые необходимо учитывать при фармацевтической разработке. Как уже упоминалось, частицы размером менее
0,5 мкм могут выдыхаться или быстро всасываться в системный кровоток после отложения в альвеолах, а частицы более 5 мкм могут легко откладываться в ротоглотке и никогда не достигать легких.
Существуют различные типы разработанных устройств ДПИ (например, Turbuhaler®, Spiromax®, Easyhaler®, HandiHaler®, Breezhaler®, Diskus® и др.), но все они имеют пассивный рабочий механизм: аэрация порошка инициализируется вдохом пациента, поэтому важно знать состояние пациента, прежде чем назначать ДПИ. Имеющиеся на рынке устройства ДПИ характеризуются различными степенями внутреннего сопротивления воздушному потоку, поэтому до назначения препаратов в форме ДПИ врач должен оценить состояние пациента, пиковую скорость вдоха и вдыхаемый объем [15].
Как упоминалось выше, ингаляторный способ доставки лекарственных препаратов имеет ряд преимуществ перед пероральным и парентеральным способами. В последнее время проводятся различные исследования по разработке эффективных составов ДПИ для лечения местных легочных, а также системных заболеваний. Заключение
Ингаляторный путь доставки лекарств имеет такие неоспоримые преимущества как большая площадь поверхности всасывания, возможность достижения высоких терапевтических доз и доставка к очагам воспаления минуя ЖКТ. Ранее ингаляторные формы преимущественно использовались для лечения местных респираторных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и муковисцидоз. Благодаря достижениям в области разработки лекарственных препаратов этот путь становится все более популярным для лечения системных заболеваний, таких как диабет. Сегодня ведутся исследования ингаляторных форм лекарственных препаратов для терапии болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и рака легких. Несмотря на различные преимущества ингаляторных форм, в том числе сухих порошков для ингаляций, по-прежнему технически сложно разработать успешные составы.
Благодарности Анализ выполнен при финансовой поддержке Министерство науки и высшего образования
Российской Федерации в рамках государственного задания (проект FSSM-2022-0004).
Список литературы
1. Nainwal N., Sharma Y., Jakhmola V. Dry powder inhalers of antitubercular drugs //Tuberculosis. - 2022. - С. 102228
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147297 9222000658).
2. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства [Текст] : [в 2 т.] / [Н. В. Меньшутина, Ю. В. Мишина, С. В. Алвес] ; под ред. Н. В. Меньшутиной. - Москва : БИНОМ, 2012.
3. Ye Y, Ma Y, Zhu J. The future of dry powder inhaled therapy: Promising or discouraging for systemic
disorders? Int J Pharm. 2022 Feb 25;614:121457. (doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.121457).
4. Frijlink H. W., De Boer A. H. Dry powder inhalers for pulmonary drug delivery //Expert opinion on drug delivery. - 2004. - T. 1. - №. 1. - C. 67-86. (https ://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/17425247.1 .1.67).
5. Pulmonary Drug Delivery Systems Market Forecast - 2030. (https://www.google. com/search? q=Pulmonary%2F+Respi ratory+Drug+Delivery+Market&oq=Pulmonary%2F+Resp iratory+Drug+Delivery+Market&aqs=chrome..69i57j 69i58 j69i60.490j0j4&sourceid=chrome&ie=UTF-8).
6. Pilcer G., Amighi K. Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery. Int. J. Pharm. 2010;392:1-19. (doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.03.017).
7. Usmani O.S., Biddiscombe M.F., Barnes P.J. Regional Lung Deposition and Bronchodilator Response as a Function of P2-Agonist Particle Size. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005;172:1497-1504. (doi: 10.1164/rccm.200410-14140C).
8. Courrier H.M., Butz N., Vandamme T.F. Pulmonary drug delivery systems: Recent developments and prospects. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 2002;19:425-498. (doi: 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v19.i45.40).
9. Kendre, Prakash. (2016). Dry Powder Inhaler: A Review. Journal of Advanced Drug Delivery. 3. 42-52. (https ://www.researchgate.net/publication/305706145_Dry _Powder_Inhaler_A_Review/citation/download).
10. Wang X., Zhang X., Fan L., He H., Zhang X., Zhang Y., Mao S. Influence of polymeric carrier on the disposition and retention of 20(R)-ginsenoside-rg3-loaded swellable microparticles in the lung. Drug Deliv. and Transl. Res. 2018;8(1):252-265. (doi: 10.1007/s13346-017-0456-6).
11. Rosière R., Berghmans T., De Vuyst P., Amighi K., Wauthoz N. The Position of Inhaled Chemotherapy in the Care of Patients with Lung Tumors: Clinical Feasibility and Indications According to Recent Pharmaceutical Progresses. Cancers. Mar. 2019;11(3):329. (doi: 10.3390/cancers11030329).
12. Chaurasiya B, Zhao YY. Dry Powder for Pulmonary Delivery: A Comprehensive Review. Pharmaceutics. 2020 Dec 28;13(1):31. (doi: 10.3390/pharmaceutics13010031).
13. Momin M. A. M., Tucker I. G., Das S. C. High dose dry powder inhalers to overcome the challenges of tuberculosis treatment //International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - T. 550. - №. 1-2. - C. 398-417. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S037851 7318306495).
14. Wanning S., Suverkrup R., Lamprecht A. Pharmaceutical spray freeze drying //International journal of pharmaceutics. - 2015. - T. 488. - №. 1-2. - C. 136-153. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S037851 7315003610#bib0505).
15. Wauthoz N., Rosière R., Amighi K. Inhaled cytotoxic chemotherapy: Clinical challenges, recent developments, and future prospects. Expert Opin. Drug Deliv. 2020:1-22. (doi: 10.1080/17425247.2021.1829590).
