CC BY
101
Персонализированный подход к выбору ингалятора и режиму терапии бронхиальной астмы
Е.П. Терехова, Н.М. Ненашева, Д.В. Терехов
В статье представлена современная классификация ингаляционных систем доставки, дана их подробная характеристика. Рассмотрены преимущества и недостатки использования разных ингаляционных устройств. Изложен персонализированный подход к выбору ингалятора в зависимости от возраста пациента, коморбидных состояний, степени обструкции дыхательных путей, внутреннего сопротивления устройства. Особое внимание уделено эффективности режима единого ингалятора с использованием экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона и формотерола в достижении контроля бронхиальной астмы у взрослых пациентов. Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные системы доставки, режим единого ингалятора, экстрамелкодисперсный беклометазона дипропионат/формотерол.
Введение
Адекватное лечение бронхиальной астмы (БА) - одна из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире. Современные цели терапии БА заключаются в достижении и поддержании контроля симптомов БА в течение длительного времени и минимизации рисков будущих обострений БА, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов терапии. Ингаляционный путь доставки лекарственных средств (ЛС) является краеугольным камнем в лечении БА [1, 2]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки ЛС непосредственно в дыхательные пути, при этом достигаются быстрый положительный эффект, высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и не-
желательных эффектов) и безопасность ЛС. Но при этом ингаляционный путь доставки является одним из самых сложных, так как неправильная техника ингаляции не только не обеспечивает поступление адекватных доз препарата в легкие, но и может вызывать местные нежелательные эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее. Ингаляционные системы, имеющиеся на рынке, могут существенно различаться как по сложности выполнения ингаляции, так и по степени доставки аэрозоля в легкие. Знание преимуществ и недостатков отдельных ингаляционных устройств позволяет врачу индивидуально подойти к выбору ингалятора для больного, обучить его правильной технике ингаляции и в последующем регулярно контролировать, как больной выполняет ингаляционный маневр [3, 4]. Эффективность и успех ингаляционной терапии БА зависят не только от правильно выбранного ЛС, но и
Екатерина Петровна Терехова - канд. мед. наук, доцент кафедры аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Наталья Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Дмитрий Валентинович Терехов - канд. мед. наук, науч. сотр. отдела клинических исследований ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Контактная информация: Терехова Екатерина Петровна, [email protected]
Рис. 1. Факторы, определяющие эффективность ингаляционной терапии.
Таблица 1. Основные ошибки при использовании дозированных аэрозольных и порошковых ингаляторов
Вид ингалятора Основные ошибки (доля совершающих их больных) Основные правила выполнения ингаляции
Дозированный аэрозольный • Плохая координация (45%) • Быстрый и/или неглубокий вдох (44%) • Больной не задерживает дыхание после ингаляции (46%) • Выдох перед ингаляцией • Медленный глубокий вдох без усилия/активация ингалятора в начале вдоха • Задержка дыхания • Спокойный выдох
Дозированный порошковый • Ошибки при подготовке ингалятора к работе (29%) • Больной не делает глубокий выдох перед ингаляцией (46%) • Вдох без усилия (30-40%) • Больной не задерживает дыхание после ингаляции (46%) • Выдох перед ингаляцией • Быстрый и глубокий вдох продолжительностью 2-3 с • Задержка дыхания • Спокойный выдох
от ингаляционного устройства, в котором это ЛС находится, а также от желания и способности пациента правильно и регулярно применять это ингаляционное устройство (рис. 1) [5].
Ингаляционная терапия
Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) -метод лечения, заключающийся во введении аэрозолей ЛС в дыхательные пути.
Преимуществами ингаляционного пути введения ЛС для лечения БА являются:
• непосредственное воздействие на орган-мишень - трахеобронхиальное дерево;
• создание высокой концентрации ЛС в дыхательных путях;
• быстрота наступления эффекта и низкое системное воздействие ЛС, что снижает потенциальный риск побочных эффектов.
Рис. 2. Визуализация с помощью у-сцинтигра-фии депозиции препаратов с разным размером частиц: а - исходно; б - 1,5 мкм; в - 3 мкм; г -6 мкм [22].
Наряду с преимуществами имеются и определенные недостатки:
• технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
• необходимость обучения пациента правильной технике ингаляции;
• локальные нежелательные эффекты, возникающие вследствие высокой депозиции ЛС в ротоглотке;
• низкая депозиция ЛС в легких;
• неизбежные ошибки, допускаемые пациентами при ингаляции.
Согласно данным многочисленных исследований, причинами отсутствия контроля БА являются [6, 7]:
• низкая приверженность лечению;
• неправильная техника ингаляции;
• коморбидные состояния.
Низкая приверженность назначенному лечению является одной из основных причин неудовлетворительного контроля БА наряду с трудностями, возникающими при ингаляционном применении ЛС (назначение ЛС с разными устройствами доставки) [6, 8]. Последние достижения в области технологий ингаляционных устройств способствовали их многообразию [9]. Однако такое множество ингаляционных устройств привело к сложностям в их использовании среди медицинских работников и пациентов, которые могут неверно понимать, как использовать ингаляторы [10].
Неправильная техника ингаляции также препятствует достижению контроля БА, поэтому требуется обучение и тщательный мониторинг техники ингаляции у каждого пациента, независимо от устройства доставки, которым он пользуется [5]. Примерно 1/3 пациентов с бронхообст-руктивными заболеваниями выполняют ингаляцию с серьезными техническими ошибками (табл. 1) [11]. В результате ЛС поступает в дыхательные пути в недостаточном количестве, что приводит к плохому контролю заболевания и частым обострениям [12]. В то же время большая
Таблица 2. Средние аэродинамические размеры частиц и легочная депозиция ряда ЛС, представленных на рынке Российской Федерации
Вид ингалятора Торговое наименование, МНН Средний аэродинамический размер частиц, мкм Легочная депозиция, %
ДПИ Турбухалер (будесонид/формотерол) 3,1-3,3 [23] До 29 [24]
Мультидиск (флутиказона пропионат/салметерол) 3,5-3,6 [23] 8 [25]
Аэролайзер (будесонид + формотерол) 3,5-3,7 [26] 13-28 [27]
Эллипта: - флутиказона фуроат - вилантерол 3,8 2,1 [28] 13 26 [28]
ДАИ Флутиказона пропионат/салметерол 2,7 [29] 16[29]
Беклометазона дипропионат/формотерол 1,4-1,5 [23] 31-34 [24]
Обозначения: МНН - международное непатентованное наименование.
часть врачей не обладают достаточными знаниями по технике выполнения ингаляции для разных устройств доставки, и только 28% специалистов регулярно оценивают технику ингаляции у своих пациентов [13].
Бронхиальная астма - заболевание, при котором часто встречаются коморбидные состояния, которые влияют на технику ингаляции. Больные с артритами, нарушением мелкой моторики кисти, а также дети и пожилые пациенты часто не в состоянии добиться правильной синхронизации вдоха с активацией дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ). Для таких больных существует несколько альтернативных возможностей:
- назначение ДАИ со спейсером;
- назначение ДАИ, активируемого вдохом;
- назначение дозированного порошкового ингалятора (ДПИ).
Однако использование капсульных ДПИ требует от больного дополнительных усилий, точности и аккуратности. Например, только 15% больных с артритом суставов кисти в состоянии правильно подготовить к работе капсульный ингалятор [14]. Еще одним непременным условием для правильного применения капсульных ДПИ является хорошее зрение: больной должен не только правильно вставить в ингалятор капсулу, но также проверить, остался ли в капсуле порошок после выполнения ингаляции. При этом примерно 1/3 больных забывают выполнить визуальную проверку капсулы [15].
В обзоре O.S. Usmani et al. была отмечена статистически значимая связь между повышенной частотой ошибок в технике ингаляции и комор-бидными заболеваниями: при наличии двух или более сопутствующих заболеваний, при ожирении, болезнях сердца, когнитивных нарушениях, невропатии [16-20].
Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства - степень депониро-
вания ЛС в дыхательных путях, которая зависит от системы ингаляционной доставки и колеблется в диапазоне от 4 до 60% отмеренной дозы. На депонирование аэрозоля в дыхательных путях влияют следующие факторы [21]:
• размеры частиц (аэродинамический диаметр);
• морфология ротоглотки;
• морфология гортани;
• объем вдоха пациента;
• скорость воздушного потока при вдохе;
• скорость перемещения ингалируемых веществ.
Аэродинамический размер частиц ЛС является основным фактором, определяющим его способность к депозиции в легких. Размер частиц обычно выражается в виде массового среднего аэродинамического диаметра, частицы размером 1-5 мкм являются респирабельными и вполне пригодны для доставки в легкие. Вместе с тем O.S. Usmani et al. при помощи g-сцинтиграфии с использованием монодисперсного альбутерола (сальбутамола) с разным размером частиц (1,5; 3,0 и 6,0 мкм) продемонстрировали, что более мелкие частицы способны достигать большей легочной депозиции и большей депозиции в мелких дыхательных путях (рис. 2) [22].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингаляционные препараты со средним аэродинамическим размером частиц менее 2,2 мкм, как правило, обеспечивают наибольшую легочную депозицию. В табл. 2 приведены данные о размерах частиц и легочной депозиции ряда ингаляционных препаратов, представленных на рынке Российской Федерации.
Кроме того, уровень оседания в ротоглотке сокращается в 3 раза при применении ЛС с размером частиц 1,5 мкм в сравнении с частицами размером 6 мкм, что особенно важно для ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), так как локальные нежелательные эффекты терапии ИГКС зависят в том числе от величины ротогло-точной фракции препарата [22].
Таблица 3. Влияние инспираторного потока на депонирова-
ние аэрозоля в дыхательных путях
Инспираторный поток Депонирование
Слишком медленный Рот
Слишком быстрый Горло
Оптимальный Легкие
Значимыми факторами, влияющими на легочную депозицию ЛС, являются морфология ротоглотки и гортани, объем вдоха пациента и скорость воздушного потока при вдохе. Скорость перемещения ингалируемых частиц обычно определяется скоростью инспираторного потока, который, в свою очередь, влияет на депонирование аэрозоля в дыхательных путях (табл. 3) [30]. Максимальный инспираторный поток (или пиковая объемная скорость вдоха) в большей степени зависит от приложенного усилия пациента.
Классификация ингаляционных устройств
Большое количество устройств для ингаляционной доставки ЛС были созданы и продолжают разрабатываться в настоящее время. Идеальное устройство доставки, к созданию которого стремятся все производители, должно обеспечивать высокую депозицию препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при любой тяжести заболевания [31].
К основным типам систем для ингаляционной доставки ЛС относятся:
• ДАИ;
• ДАИ со спейсером;
• ДПИ;
• "мягкие" аэрозоли (soft-mist) Респимат;
• небулайзеры.
Таблица 4. Преимущества и недостатки различных ингаляционных устройств доставки ЛС
Тип ингаляционного устройства Агрегатный состав Дозирующая система Преимущества Недостатки
ДАИ ЛС в виде суспензии или раствора в пропелленте (с корастворителями и ПАВ) Отмеривающий клапан и резервуар Портативность и компактность. Многодозовый. Низкая стоимость. Быстрая техника ингаляции. Нет риска контаминации Необходимость четкой координации вдоха и активации ингалятора. Содержит пропеллент. Многие пациенты не могут пользоваться правильно. Высокая депозиция в ротоглотке
ДАИ + спейсер ЛС в виде суспензии или раствора в пропелленте (с корастворителями и ПАВ) Отмеривающий клапан и резервуар Нужна меньшая координация. Большая легочная депозиция. Уменьшает ротоглоточную депозицию ЛС. Возможность доставки больших доз ЛС Громоздкость. Пластиковые спейсеры могут приобретать статический заряд. Требуют специальной обработки. Увеличение стоимости. Содержит пропеллент
Активируемый вдохом ДАИ ЛС в виде суспензии в пропелленте Отмеривающий клапан и резервуар Портативность и компактность. Многодозовый. Не требует координации вдох-активация ингалятора. Нет риска контаминации Содержит пропеллент. Требует умеренного инспираторного потока. Не может применяться при тяжелой обструкции
Жидкостный ДАИ (Респимат) ЛС в водном растворе Пружинный клапан и резервуар Портативность и компактность. Многодозовый. Не содержит пропеллент. Высокая легочная депозиция Не активируется вдохом
ДПИ ЛС в чистом виде или смешанное с лактозой или другим наполнителем Капсулы, блистеры, мультидозовый резервуар, мультидозовый блистер Портативность и компактность. Не требует координации. Не содержит пропеллент. Большинство многодозовых ДПИ снабжены счетчиками доз Требуется высокий инспираторный поток. Однодозовые ДПИ требуют длительной процедуры подготовки ингаляции. Каждый ДПИ имеет свою процедуру подготовки ингаляции. Возможна высокая ротоглоточная депозиция ЛС. Содержит лактозу. Порошок в ингаляторе может отсыревать (применимо для некоторых ДПИ)
Небулайзер ЛС в растворе или суспензии Небулы, помещаемые в камеру небулайзера Могут применяться в любом возрасте и у тяжелых больных. Доставка высоких доз ЛС. Не требуют специальной техники ингаляции Громоздкость. Стоимость. Длительное время подготовки к ингаляции и самой ингаляции. Возможность бактериальной контаминации. Требуют источника энергопитания
Обозначения: ПАВ - поверхностно-активные вещества.
Согласно данным исследований, доля ДАИ и ДПИ на мировом рынке ингаляторов составляет примерно 99,8% [32].
В табл. 4 представлены преимущества и недостатки различных ингаляционных устройств доставки ЛС [5].
Дозированный аэрозольный ингалятор
Дозированные аэрозольные ингаляторы были введены в практику в 1956 г. как первые портативные многодозовые устройства для ингаляции бронходилататоров и по сей день остаются наиболее распространенными и часто назначаемыми. Следует отметить, что по-прежнему во всем мире наиболее популярны ДАИ. Их преимущества заключаются в удобстве, портативности, быстроте выполнения процедуры ингаляции и низкой стоимости. Все ДАИ похожи между собой и действуют по единому принципу. Таким образом, переходя с одного ДАИ на другой, больной не нуждается в дополнительном обучении. Главный недостаток ДАИ - сложность координации вдоха больного и активации ингалятора. Все современные ДАИ содержат нефреоновый пропел-лент гидрофторалкан (134а или 227), ЛС в этом пропелленте находится в состоянии суспензии или раствора. Благодаря переходу на гид-рофторалкан в качестве пропеллента некоторые ИГКС, которые оказались легко растворимы в нем, в частности беклометазон, изменили дисперсность в сторону преобладания мелкодисперсной фракции частиц, что повлияло на уменьшение эквипотентной дозы. Уникальная технология Модулит (Chiesi Farmaceutici, Италия), заключающаяся не только в изменении состава аэрозоля, но и в конструктивных особенностях самого ингалятора с модифицированной формой сопла и клапана, была разработана для оптимальной доставки ингаляционных препаратов, в частности комбинации беклометазона и формо-терола, в легкие. Длительность существования аэрозольного облака, генерируемого с помощью этой платформы, увеличилась практически в 2 раза, что существенно облегчает проведение ингаляции и способствует повышению респира-бельной фракции за счет уменьшения доли ЛС, остающейся в ротоглотке. Ингаляторы на основе технологии Модулит характеризуются высокой воспроизводимостью дозы, длительным сроком хранения, стабильным функционированием при воздействии экстремально высоких (50°С) и низких (от -4 до -80°С) температур [33].
При активации ДАИ скорость частиц в точке, отстоящей от сопла ингалятора на 5 см, составляет более 100 км/ч. Двигаясь с такой высокой скоростью, частицы по инерции ударяются о зад-
нюю стенку глотки и задерживаются в полости рта. Из-за высокой скорости, с которой ДАИ выделяет аэрозольные частицы, основная масса препарата задерживается в полости рта и в гортани. Оставшийся в полости рта препарат проглатывается со слюной, абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и поступает в системный кровоток, что может приводить к развитию системных нежелательных эффектов. Кроме того, постоянная депозиция ИГКС в области ротоглотки и гортани может способствовать возникновению орофарингеального кандидоза и хронического ларингита. Когда больной делает вдох через ДАИ с высокой скоростью, это дополнительно увеличивает инерцию частиц аэрозоля, в результате депозиция препарата во рту повышается, а в дыхательных путях уменьшается примерно в 2-3 раза [22]. Поэтому при ингаляции через ДАИ от больного в первую очередь требуется сделать медленный глубокий вдох со скоростью менее 30 л/мин (или 0,5 л/с). Аэрозоль выделяется из ДАИ всего за 0,1-0,2 с [34]. Это обстоятельство обусловливает высокие требования к синхронизации вдоха [35]:
- если больной преждевременно (до начала вдоха) активирует ингалятор, легочная депози-ция снижается примерно в 2 раза;
- если ингалятор активируется с опозданием, уже в тот момент, когда скорость вдоха достигла максимума, легочная депозиция снижается в несколько раз, так как основная масса быстро движущихся частиц задерживается в полости рта.
Основные правила ингаляции при помощи ДАИ следующие.
• Снимите защитный колпачок и активируйте ингалятор (в соответствии с инструкцией).
• Держите ингалятор в вертикальном положении.
• Сделайте полный выдох.
• Обхватите плотно губами мундштук.
• Начните медленный спокойный вдох и одновременно нажмите на баллончик ингалятора.
• Продолжайте спокойный глубокий максимальный вдох (обычно 4-5 с).
• По окончании вдоха выньте ингалятор и задержите дыхание на 10 с.
• Сделайте спокойный выдох через нос [5].
Таким образом, основными требованиями при ингаляции через ДАИ являются медленный долгий вдох без усилия и активация ингалятора одновременно с началом вдоха. Но обеспечить выполнение обоих условий довольно сложно: по оценкам независимого исследования, 47% больных при использовании ДАИ осуществляют вдох слишком быстро и 25% больных испытывают проблемы с синхронизацией вдоха [36].
Дозированный порошковый ингалятор
В ДПИ препарат находится в сухом виде - в виде мелкодисперсного порошка, который при помощи энергии вдоха пациента попадает в его дыхательные пути. Таким образом, нет необходимости координировать вдох и активацию ингалятора, поскольку активация ингалятора происходит в результате вдоха пациента. Все ДПИ -это пассивные устройства, которые обеспечивают достаточную легочную депозицию частиц только в том случае, если больной выполняет вдох с усилием. Глубокий вдох с усилием необходим для того, чтобы обеспечить максимально возможную скорость воздушного потока в процессе ингаляции [37]. Активация ингалятора и высвобождение необходимой дозы ЛС напрямую зависят от инспираторного потока, т.е. от усилия пациента на вдохе. Именно поэтому очень важно объяснить пациенту, что он должен делать как можно более сильный вдох через ДПИ. Это необходимо еще и потому, что ЛС в ДПИ находится в виде довольно крупных частиц, соединенных с носителем (частицами лактозы), и именно турбулентный поток, генерируемый вдохом пациента, приводит к образованию мелких респирабель-ных частиц препарата, достигающих дыхательных путей. В случае правильного и сильного вдоха легочная депозиция препарата может быть существенно больше, чем при ингаляции через ДАИ, и достигать 40% - это максимальный показатель легочной депозиции в классе ДПИ, описанный для экстрамелкодисперсного ингалятора Некстхалер со средним аэродинамическим размером частиц менее 1,5 мкм; в настоящее время ингалятор на российском рынке не представлен [38]. Недостатком данного вида ингаляционных устройств является то, что все они различные и требуют разных процедур подготовки дозы ЛС для ингаляции. По типу дозирования ДПИ подразделяются на однодозовые капсульные, муль-тидозовые резервуарные и мультидозовые блис-
терные [21]. Различные ДПИ имеют разное внутреннее сопротивление, которое влияет на инспи-раторный поток. Для некоторых ДПИ требуется высокий инспираторный поток, что может вызывать затруднения при использовании ингалятора у тяжелых и пожилых больных и у детей. Для большинства ДПИ известна минимальная скорость инспираторного потока (табл. 5), ниже порога которой ингаляция будет неэффективной, т.е. произойдет нарушение высвобождения дозы ЛС [5]. Вместе с тем ингаляция через ДПИ с очень низким сопротивлением может приводить к высокой депозиции препарата в ротоглотке и низкой легочной депозиции.
Хотя существует мнение, что чаще всего пациенты совершают ошибки при ингаляции через ДАИ, частота ошибок при ингаляции через ДПИ варьирует от 4 до 94%. Как и при использовании ДАИ, эти ошибки могут быть критичными и нарушать доставку дозы ЛС в легкие. Необходимо учитывать, что для каждого ДПИ применяется своя техника ингаляции, которая зачастую требует наличия определенных когнитивных способностей у пациента. Кроме того, многие пациенты после первоначального обучения со временем забывают правильную технику ингаляции, что обусловливает необходимость повторных ее демонстраций.
Требования, предъявляемые пациентами и врачами к дозированным ингаляторам, включают простоту использования и небольшие размеры, ощущение принятой дозы и точность контроля доз, отсутствие потребности во вспомогательных устройствах и простоту подготовки ингалятора к применению, надежность ингаляционного устройства и доступную стоимость. Современные "интуитивные" ингаляторы наиболее полно отвечают этим требованиям.
Основные правила ингаляции через ДПИ следующие [5].
• Откройте ингалятор/снимите защитный колпачок.
• Подготовьте 1 дозу ЛС для ингаляции, как описано в инструкции производителя.
• Сделайте полный выдох (не делайте выдох в ингалятор).
• Обхватите мундштук ингалятора губами и сделайте мощный вдох из ингалятора.
• По окончании вдоха выньте ингалятор и задержите дыхание на 10 с.
• Сделайте спокойный выдох через нос.
При использовании капсульного ДПИ, особенно с высоким сопротивлением, необходимо сделать повторный вдох для уверенности получения всей дозы ЛС и провести визуальный контроль капсулы.
Таблица 5. Минимальная пороговая скорость инспиратор-ного потока для различных ДПИ, зарегистрированных в Российской Федерации
ДПИ Скорость инспираторного потока, л/мин
Аэролайзер >60
Новолайзер >35
ХандиХалер 30
Изихейлер 28
Мультидиск 30
Эллипта 30
Турбухалер 30 (оптимальная - 60)
Спиромакс 30
Выбор ингаляционного устройства
Неправильное использование ингаляционных устройств имеет хорошо доказанные пагубные последствия для пациентов с БА и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), способствуя повышению риска госпитализаций, обращений за неотложной помощью, назначения системных глюкокортикостероидов и антибактериальных препаратов по крайней мере в 1,5 раза. Плохая техника ингаляции и отсутствие приверженности терапии приводят к высокой вариабельности доставленной дозы, потере клинической эффективности и контроля БА. Необходим персонализированный подбор ингаляционного устройства для каждого пациента в зависимости от его возраста, имеющихся комор-бидных состояний, степени обструкции дыхательных путей, внутреннего сопротивления устройства. Как для врача, так и для пациента наиболее важны следующие характеристики ингаляционного устройства:
• обеспечение постоянства доставки точной дозы ЛС;
• легкость и удобство в использовании;
• уверенность в правильности применения.
В табл. 6 представлен алгоритм выбора ингаляционного устройства доставки ЛС в зависимости от скорости инспираторного потока и способности координации вдоха с активацией ингалятора [4].
Во всех клинических ситуациях выбор ингаляционного устройства зависит от:
• способности пациента правильно использовать ингалятор;
• предпочтений пациента;
• наличия необходимого ЛС в конкретных ингаляционных устройствах;
• объемной скорости вдоха (скорость воздушного потока на вдохе, в л/мин);
• внутреннего сопротивления (респираторного сопротивления) устройства;
• возможности врача обучить больного правильному применению ингалятора и мониториро-вать приобретенные навыки впоследствии;
• стоимости терапии и возможности ее компенсации страховыми компаниями.
В идеале пациент должен использовать только один тип ингалятора для всех назначенных ему ингаляционных ЛС. Это упрощает обучение больного и снижает вероятность ошибок [39]. Данное заключение соответствует рекомендациям Европейского респираторного общества и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине при выборе ингаляционного устройства [21].
Правильная ингаляционная техника при использовании любого устройства оказывает решающее влияние на доставку ЛС в легкие и в итоге определяет эффективность терапии. Ниже представлены рекомендации экспертов GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) (2017) по выбору ингалятора и обучению правильной технике ингаляции [40].
• Выберите:
- выберите соответствующее устройство, прежде чем назначить;
- рассмотрите возможные варианты с учетом наличия/отсутствия артрита, навыков пациента и стоимости. Для ИГСК в ДАИ рекомендуйте спейсер;
- избегайте назначения нескольких различных типов ингаляторов, если это возможно.
• Проверьте:
- проверяйте технику при каждой возможности: "Можете ли вы показать мне, как используете ваш ингалятор в настоящее время?"
• Исправьте:
- продемонстрируйте, как правильно использовать ингалятор;
- проверьте еще раз (до 2-3 раз);
- проверяйте технику ингаляции часто, так как ошибки могут повторяться по прошествии 4-6 нед.
• Подтвердите:
- можете ли вы продемонстрировать правильную технику для ингаляторов, которые вы назначаете?
Таблица 6. Выбор ингаляционного устройства доставки в зависимости от скорости инспираторного потока и способности координации вдоха с активацией ингалятора (адаптировано из [32])
Хорошая координация вдоха с активацией ингалятора Плохая координация вдоха с активацией ингалятора
скорость потока на вдохе, л/мин скорость потока на вдохе, л/мин
>30 <30 >30 <30
ДАИ ДАИ ДАИ + спейсер ДАИ + спейсер
ДАИ, активируемые вдохом - ДАИ, активируемые вдохом -
ДПИ - ДПИ -
Небулайзер Небулайзер Небулайзер Небулайзер
- краткий тренинг по использованию ингалятора улучшает контроль БА.
Приведем простые советы практикующему врачу [5].
• Проверьте присущую пациенту технику ингаляции и:
- если у пациента имеет место тенденция дышать медленно, используйте ДАИ;
- если у пациента имеет место тенденция дышать быстро и сильно, используйте ДПИ.
• Старайтесь быть последовательными и по возможности не применяйте разные ингаляторы (ДАИ и ДПИ) у одного пациента (режим единого ингалятора успешно разрешает эту проблему).
• Проверьте технику ингаляции и:
- если пациент совершает ошибки в координации с ДАИ, назначьте ДАИ + спейсер или активируемый вдохом ДАИ;
- обучайте и поощряйте медленный (5 с) вдох через ДАИ и быстрый и сильный вдох через ДПИ.
Учитывая то, что плохая техника ингаляции и низкая приверженность лечению - основные причины недостижения контроля БА, следует исключить эти причины, прежде чем увеличивать объем терапии БА [5].
Режим единого ингалятора в терапии БА
Большинство взрослых больных персисти-рующей БА нуждаются в длительном постоянном применении ИГКС или ИГКС/длительно-действующих Р2-агонистов (ДДБА), что диктует необходимость использования современных ЛС и режимов лечения, характеризующихся высокой эффективностью, безопасностью, удобством применения. Режим единого ингалятора, который возможен с использованием фиксированной комбинации ИГКС (будесонид или бекломета-зон) и формотерола, зарегистрирован для следующих ЛС: будесонид/формотерол (Симбикорт Турбухалер, ДуоРесп Спиромакс, Формисонид) и беклометазон/формотерол (Фостер). Суть режима единого ингалятора заключается в применении одного ингалятора как для базисной, контролирующей симптомы терапии, так и для купирования симптомов БА. Именно поэтому возможно применение этого режима только с фиксированными комбинациями, содержащими в качестве ДДБА формотерол. Бронхолитиче-ский эффект формотерола развивается столь же быстро, как и эффект короткодействующего Р2-агониста сальбутамола. Доза поддерживающей терапии препарата ИГКС/формотерол при назначении его в режиме единого ингалятора
подбирается в соответствии с уровнем контроля БА у пациента, а для купирования симптомов пациент использует тот же препарат ИГКС/фор-мотерол.
Режим единого ингалятора в 2019 г. рекомендован экспертами GINA и Российского респираторного общества как терапия первой линии для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. Использование ИГКС одновременно с препаратом, купирующим симптомы, позволяет интенсифицировать противовоспалительную терапию в те моменты, когда в бронхах нарастает воспаление, которое приводит к развитию симптомов. Режим единого ингалятора наиболее эффективен в предотвращении тяжелых обострений БА. Однако эта эффективность может быть не достигнута по причине неправильно выбранного ингаляционного устройства. В случае, если у пациента недостаточно высокая скорость воздушного потока на вдохе, ингаляционный препарат в лекарственной форме ДПИ может оказаться малоэффективным, так как при низкой скорости вдоха значительно снижается попадание порошка в дыхательные пути. Этим может объясняться недостаточная эффективность препарата ДПИ при использовании в режиме единого ингалятора [39].
Заключение
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения ЛС при БА - ингаляционный. Преимуществом ингаляционной терапии является создание высокой концентрации ЛС в дыхательных путях при минимальных системных нежелательных эффектах. Эффективность лечения ингаляционными препаратами во многом зависит от характеристики средства доставки и отношения пациента к ингалятору. Неправильная техника ингаляции и низкая приверженность больных лечению связаны с плохим контролем БА, риском обострений и смертельных исходов. Существует большое разнообразие ингаляционных устройств, однако не отмечено разницы между ними в отношении эффективности терапии при условии, что пациент использует правильную технику ингаляции, которая должна регулярно оцениваться медицинским персоналом. Персонализированный подход к выбору ингалятора, обучение больных правильной технике ингаляции и использование современных устройств доставки ингаляционных препаратов - залог успеха терапии БА.
Публикация осуществлена при финансовой поддержке компании "Кьези Фармасьютикалс". Мнение автора может не совпадать с позицией компании. Компания "Кьези Фармасьютикалс" не несет ответственности за возможные наруше-
ния авторских прав и иных прав третьих лиц в результате публикации и распространения данной информации.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf Accessed 2019 Dec 12.
2. The American Association for Respiratory Care (AARC). Gregory KL, Elliott D, Dunne P. Guide to aerosol delivery devices for physicians, nurses, pharmacists and other health care professionals. Available from: https://www.aarc.org/wp-con-tent/uploads/2014/08/aerosol_guide_pro.pdf Accessed 2019 Dec 12.
3. Прозорова В.К., Абросимов А.Г., Архипов В.В. Средства доставки препаратов в пульмонологии. Практическая пульмонология 2014;4:30-3.
4. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FH, Devadason SG, Dhand R, Diot P, Everard ML, Horvath I, Navalesi P, Voshaar T, Chrystyn H; European Respiratory Society; International Society for Aerosols in Medicine. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. The European Respiratory Journal 2011 Jun;37(6):1308-31.
5. Ненашева Н.М. Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему. М.: Гэотар-Медиа; 2018. 303 с.
6. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2015. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01/GINA_ Report_2015_Aug11-1.pdf Accessed 2019 Dec 12.
7. Haughney J, Price D, Kaplan A, Chrystyn H, Horne R, May N, Moffat M, Versnel J, Shanahan ER, Hillyer EV, Tunsater A, Bjermer L. Achieving asthma control in practice: understanding the reasons for poor control. Respiratory Medicine 2008 Dec;102(12):1681-93.
8. Howell G. Nonadherence to medical therapy in asthma: risk factors, barriers, and strategies for improving. Journal of Asthma 2008 Dec;45(9):723-9.
9. Lavorini F, Fontana GA, Usmani OS. New inhaler devices - the good, the bad and the ugly. Respiration 2014;88(1):3-15.
10. Haughney J, Price D, Barnes N, Virchow JC, Roche N, Chry-styn H. Choosing inhaler devices for people with asthma: current knowledge and outstanding research needs. Respiratory Medicine 2010 Sep;104(9):1237-45.
11. Sanchis J, Gich I, Pedersen S; Aerosol Drug Management Improvement Team (ADMIT). Systematic review of errors in inhaler use: has patient technique improved over time? Chest 2016 Aug;150(2):394-406.
12. Roggeri A, Micheletto C, Roggeri DP. Inhalation errors due to device switch in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma: critical health and economic issues. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016 Mar;11:597-602.
13. Plaza V, Sanchis J, Roura P, Molina J, Calle M, Quirce S, Viejo JL, Caballero F, Murio C. Physicians' knowledge of inhaler devices and inhalation techniques remains poor in Spain. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2012 Feb;25(1):16-22.
14. Kafaei Shirmanesh Y, Jones MD. Physical ability of people with rheumatoid arthritis and age-sex matched controls to use four commonly prescribed inhaler devices. Respiratory Medicine 2018 Feb;135:12-4.
15. Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, Cinti C, Lodi M, Martucci P, Serra M, Scichilone N, Sestini P, Aliani M, Neri M; Gruppo Educazionale Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control. Respiratory Medicine 2011 Jun;105(6):930-8.
16. Usmani OS, Lavorini F, Marshall J, Dunlop WCN, Heron L, Farrington E, Dekhuijzen R. Critical inhaler errors in asthma
and COPD: a systematic review of impact on health outcomes. Respiratory Research 2018 Jan;19(1):10.
17. Dalcin PTR, Grutcki DM, Laporte PP, de Lima PB, Menegot-to SM, Pereira RP. Factors related to the incorrect use of inhalers by asthma patients. Jornal Brasileiro de Pneumologia 2014 Jan-Feb;40(1):13-20.
18. Westerik JA, Carter V, Chrystyn H, Burden A, Thompson SL, Ryan D, Gruffydd-Jones K, Haughney J, Roche N, Lavorini F, Papi A, Infantino A, Roman-Rodriguez M, Bosnic-Antice-vich S, Lisspers K, Stallberg B, Henrichsen SH, van der Molen T, Hutton C, Price DB. Characteristics of patients making serious inhaler errors with a dry powder inhaler and association with asthma-related events in a primary care setting. Journal of Asthma 2016;53(3):321-9.
19. Camilleri K, Balzan M, Bardon MP, Schembri E, Muscat D, As-ciak R, Sullivan M, Mifsud S, Montefort S. Predictors of good inhaler technique in asthma and COPD. The European Respiratory Journal 2015;46:PA3928.
20. Sadowski C, Banh H, Cor K, Cave A. Inhaler device technique in community dwelling older adults. The Canadian Journal of Hospital Pharmacy 2013;66(4):269.
21. Современные ингаляционные устройства для лечения респираторной патологии: отчет рабочей группы Европейского респираторного общества и Международного общества по использованию аэрозолей в медицине. Пульмонология 2011;6:17-41.
22. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-ago-nist particle size. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Dec;172(12):1497-504.
23. Fabbri LM, Nicolini N, Olivieri D, Papi A. Inhaled beclometa-sone dipropionate/formoterol extra-fine fixed combination in the treatment of asthma: evidence and future perspectives. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2008 Feb;9(3):479-90.
24. De Backer W, Devolder A, Poli G, Acerbi D, Monno R, Herpich C, Sommerer K, Meyer T, Mariotti F. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2010 Jun;23(3):137-48.
25. Thorsson L, Edsbacker S, Kallen A, Lofdahl CG. Pharmacoki-netics and systemic activity of fluticasone via Diskus and pMDI, and of budesonide via Turbuhaler. British Journal of Clinical Pharmacology 2001 Nov;52(5):529-38.
26. Погодин О.А. Исследование аэродинамических свойств ингаляционных лекарственных форм с помощью импакцион-ных методов анализа: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. М., 2010. 25 с.
27. Meyer T, Brand P, Ehlich H, Kobrich R, Meyer G, Riedinger F, Sommerer K, Weuthen T, Scheuch G. Deposition of Foradil P in human lungs: comparison of in vitro and in vivo data. Journal of Aerosol Medicine 2004 Spring;17(1):43-9.
28. Mignot B, Belmans D, Poli G, Mongelli V, Cocconi D, Guastalla D. Late breaking abstract-lung deposition of two different ICS/LABA combinations with Dry Powder Inhaler (DPI) in asthmatic patients using Functional Respiratory Imaging (FRI). European Respiratory Journal 2019 Sep;54(Suppl 63):PA4822.
29. Leach CL, Kuehl PJ, Chand R, Ketai L, Norenberg JP, McDonald JD. Characterization of respiratory deposition of flutica-sone-salmeterol hydrofluoroalkane-134a and hydrofluoroal-kane-134a beclomethasone in asthmatic patients. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2012 Mar;108(3):195-200.
30. Горячкина Л.А., Терехова Е.П., Себекина О.В. Клиническая аллергология. Избранные лекции. Практические рекомендации. М.: МИА; 2017: 60-111.
31. Авдеев С.Н. Основы ингаляционной терапии. Дозированные аэрозольные ингаляторы. Астма и аллергия 2013;4(67):2-7.
32. IMS Health: IMS MIDAS Q4 MAT 2016, EU5. 2016.
33. Ненашева Н.М. Проблемы и возможные пути оптимизации контроля бронхиальной астмы у взрослых пациентов: развитие концепции поддерживающей и симптоматической
терапии одним ингалятором. Практическая пульмонология 2015;3:2-11.
34. Newman SP. Principles of metered-dose inhaler design. Respiratory Care 2005 Sep;50(9):1177-90.
35. Newman SP, Weisz AW, Talaee N, Clarke SW. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991 Oct;46(10):712-6. Price DB, Román-Rodríguez M, McQueen RB, Bosnic-Anticevich S, Carter V, Gruffydd-Jones K, Haughney J, Henrichsen S, Hutton C, Infantino A, Lavorini F, Law LM, Lisspers K, Papi A, Ryan D, Ställberg B, van der Molen T, Chrystyn H. Inhaler errors in the CRITIKAL study: type, frequency, and association with asthma outcomes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2017 Jul-Aug;5(4):1071-81.e9.
36. Архипов В.В. Ингаляторы: работа над ошибками. Астма и аллергия 2018;3:16-20.
37. Virchow JC, Poli G, Herpich C, Kietzig C, Ehlich H, Braeuti-gam D, Sommerer K, Haussermann S, Mariotti F. Lung deposition of the dry powder fixed combination beclometasone dipro-pionate plus formoterol fumarate using NEXThaler® device in healthy subjects, asthmatic patients, and COPD patients. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2018 0ct;31(5):269-80.
38. Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Влияние средств доставки ингаляционных препаратов на эффективность лечения бронхиальной астмы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2007;3:37-41.
39. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2017. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2017/02/ wmsGINA-2017-main-report-final_V2.pdf Accessed 2019 Dec 12.
Personalized Approach to the Choice of Inhaler and the Regimen of Asthma Treatment
E.P. Terekhova, N.M. Nenasheva, and D.V. Terekhov
The article presents modern classification and detailed characteristics of pulmonary drug delivery systems. The authors discuss advantages and disadvantages of different inhalers. The choice of inhaler depends on patient's age, comorbid conditions, the degree of airway obstruction, internal resistance of the device. The particular attention is paid to efficacy of single inhaler regimen using extrafine fixed combination of beclomethasone and formoterol in achieving control of asthma in adult patients.
Key words: asthma, pulmonary drug delivery systems, single inhaler regimen, extrafine beclomethasone dipropio-nate/formoterol.
