CC BY
35
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
Ю.Н. Курьянова, Е.В. Уварова, Н.А. Буралкина
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Курьянова Юлия Николаевна -аспирант отделения гинекологии детского и юношеского возраста (2-е гинекологическое отделение) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09
Практическая значимость использования современных диагностических мероприятий у пациентов с синдромом Тернера
В статье представлены современные методы верификации синдрома Тернера, описаны варианты присутствия материала Y-хромосомы в генотипе, представлены факторы риска развития неопластических процессов в дисгенетичных гонадах. Ключевые слова: синдром Тернера, геном, хромосомный мозаицизм, цитогенетический анализ, кариотип, молекулярно-цитогенетический метод
Yu.N. Kuryanova, E.V. Uvarova, N.A. Buralkina
The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow
Practical value of modern diagnostic procedures use in patients with Turner syndrome
The paper presents modern methods of Turner syndrome verification. Options of Y-chromosome material presence in genotype are described. Risk factors of neoplastic processes development in dysgenetic gonads are presented.
Key words: Turner's syndrome, genome, chromosomal mozaitizm, cytogenetic analysis, karyotype, molecular and cytogenetic method
Синдром Тернера (СТ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний, обусловленных аномалиями в системе половых хромосом человека. Впервые данный синдром описал русский врач Н.А. Шерешевский в 1925 г. Он описал 25-летнюю женщину, имевшую рост 132 см, короткую шею с крыловидными складками, низкий рост волос, микрогнатию, высокое небо, широко расставленные соски при неразвитых молочных железах. В 1930 г. немецкий врач О. Ульрих описал сходные внешние признаки у 8-летней девочки [O.Ullrich, 1930]. Однако наиболее полное описание синдрома с указанием причин, определяющих СТ, представил американский эндокринолог Генри Тернер в 1938 г. В его публикации были описаны 7 женщин, обладающих характерными фено-типическими признаками: низкий рост, выраженные крыловидные складки шеи «шея сфинкса»), вальгусная деформация локтевых суставов, кроме того, у женщин было обнаружено замещение яичников соединительнотканными тяжами. Этот симптомокомплекс был назван Тернером дисгенезией гонад (агенезией гонад). Он же первым предложил и при-мененил лечение эстрогенов в заместительных целях [30, 42]. Поэтому в отечественной литературе этот синдром чаще встречается под именем Шерешевского-Тернера, в англоязычной - под именем Тернера и в немецкой - Ульриха-Тернера [2].
По данным литературы, частота СТ составляет 1:2500 - 1:5000 новорожденных девочек [6, 12, 40], что составляет около 3% в популяции женщин [11].
В настоящее время, кроме фенотипи-ческих признаков и стандартных методов обследования (клинический и биохимический анализ крови, гормональный профиль, ЭКГ, УЗИ малого таза, костный возраст), существуют современные методы определения генотипа, тогда как 15-20 лет назад возможности исследователя были прак-
тически сведены к изучению морфологии и дифференциальной окрашиваемости хромосом и их отдельных районов.
Как правило, материалом для цитогене-тического анализа у пациентов с подозрением на СТ являются лимфоциты периферической крови. В рутинной лабораторной диагностике проводится классический цитогенетический анализ числа и структуры метафазных хромосом из клеток соматических тканей [10, 35]. Результатом метода является описание кариотипа в виде формулы с указанием общего числа хромосом и набора половых хромосом. Для обозначения численных и структурных хромосомных аномалий используются специальные знаки, символы и сокращения, рекомендованные международной цитогенетической номенклатурой хромосом человека. Точность идентификации хромосомных аберраций зависит от разрешающей способности использованного метода и часто, особенно в случаях мелких перестроек и маркерных хромосом, представляет значительные трудности.
Сложность диагностики хромосомного мозаицизма в клинической практике обусловлена техническими ограничениями анализа хромосом в клетках какой-либо одной ткани. Хромосомный мозаицизм, обнаруженный при исследовании одной ткани, может оказаться истинным, либо ограниченным клетками исследуемой ткани. Возможна и недооценка частоты мозаицизма в результате использования цитогенетического анализа, при котором исследуется ограниченное число клеток или происходит «потеря» хромосом при приготовлении препаратов [8].
Благодаря успехам молекулярной генетики человека стало возможно изучение локусов отдельных генов в хромосомах и сложных перестроек между отдельными хромосомами. Этот метод получил название «FISH», т.е. флюоресцентной гибридизации in situ. FISH оказался крайне эффективным инструментом как для изучения генома и анализа хромосомных
Репродуктивное здоровье девочки
#
перестроек, так и при малигнизации клеток и при врожденных патологиях. Метод был создан для определения конкретных последовательностей ДНК непосредственно на цитологических и гистологических препаратах и позволил перейти от изучения морфологии хромосом к анализу последовательностей ДНК, входящих в их состав. ДНК-зонд - это главный элемент при постановке FISH, так как определение хромосомной аномалии возможно только при наличии соответствующего зонда. В методе используются ДНК-зонды (меченные участки ДНК), окрашенные красным и зеленым цветом. В результате соединения ДНК-зонда и комплиментарной ему хромосомы последняя окрашивается аналогичным цветом и визуализируется в люминесцентном микроскопе на фоне неокрашенных хромосом. Указанный метод требует существенно меньше времени исполнения (несколько часов), чем обычное кариотипирование. Впервые in situ гибридизация с радиоактивным зондом, меченным изотопом 32Р, была описана в 1969 г. Впоследствии были разработаны нерадиоактивные флуоресцентные метки, что сделало метод in situ гибридизации безопасным, простым в исполнении и менее трудоемким при обработке результатов. Развитие технологий цифровой записи и архивирования микроскопических изображений, а также компьютерных систем для их анализа позволило создать принципиально новые подходы к решению задач по визуализации и идентификации хромосомного материала. Метод информативен как на метафазных, так и на интерфазных ядрах клеток. Для диагностики анеуплои-дии особенно важен FISH-анализ конкретных хромосом клеточного ядра, так как он позволяет анализировать на порядок большее число клеток и включать в материал исследования, помимо лимфоцитов периферической крови, и другие типы тканей. Кроме того, FISH помогает избежать высокой частоты артефактной ане-
уплоидии, что подтверждается не только теоретически низкой вероятностью потери отдельных хромосом из интерфазных ядер, но и большей согласованностью результатов различных авторов, использовавших в своих исследованиях метод FISH [8, 25, 44].
Кроме того, высокоинформативным исследованием изолированной ДНК является флуоресцентная количественная полимеразная цепная реакция - ПЦР (Quantitative Fluorescent PCR - QF-PCR), основанная на многократном избирательном копировании определенного участка ДНК при помощи ферментов в искусственных условиях (in vitro). При этом происходит копирование (амплификация) только того участка, который удовлетворяет заданным условиям, и только в том случае, если он присутствует в исследуемом образце. Благодаря использованию в реакции ПЦР специальных флуорохро-мов, каждый из продуктов амплификации легко распознается, а применение специального сканера позволяет точно определить дозу амплифицирован-ной ДНК каждого фрагмента отдельной хромосомы.
Благодаря использованию метода ПЦР в реальном времени стало возможным определение генетически мужского пола путем амплификации участка ДНК, содержащего маркер DYS14 в интроне 1 мно-гокопийного гена, кодирующего белок TSPY (testis-specific protein Y-encoded) [47]. Среднее число копий данного гена на хромосоме Y превышает 50, и каждая копия содержит маркер DYS14. Это позволяет существенно повысить чувствительность обнаружения маркера при подборе оптимальных условий амплификации [47]. Вышеуказанным методом также определяют и ген, локализованный на коротком плече хромосомы Y (Yp11), который получил название SRY (определяющий пол участок - sex determining region). Он имеет консервативную структуру, ответственен за развитие яичек. SRY является транс-
крипционным фактором для связанного с ним гена SOX-9, который и детерминирует дифференцировку опорных клеток в клетки Сертоли [3, 39].
Еще одним методом, позволяющим уточнить структурно-функциональные особенности гонад у больных с СТ, является иммуногистохимическое исследование с целью выявления и локализации клеточных или тканевых компонентов (антигенов) in situ с помощью иммунологических и гистохимических реакций [19]. Однако сложность получения антител и их визуализации ограничила распространение метода. В практической деятельности наиболее широко распространено непрямое иммуноокрашивание с использованием биотин-авидинового комплекса (методы конъюгации антител с биотином, авидина - с ферментами, новые методы получения очищенных антител). Биотин (витамин H) - это соединение, стойкое к действию высоких температур, к кислой и щелочной среде, хорошо растворяется в воде и спирте и является коферментом в реакциях кар-боксилирования,легко вступает в стойкое соединение с различными белками, ферментами и иммуноглобулинами. Авидин образует с биотином чрезвычайно стойкий комплекс, разрушается при нагревании. Авидин имеет 4 места связывания, к которым можно присоединить биотин или белки. Таким образом, комплекс био-тин-авидин используется как связующий мостик между антителами и ферментами. Для этого готовится комплекс, состоящий из фермента, связанного с биотином, и авидина. Комплекс формируется в три этапа: 1-й этап - немеченые первичные антитела соединяются с антигеном;
2-й этап - меченые биотином вторичные антитела соединяются с первичными;
3-й этап - комплекс авидин-биотин-фер-мент, который присоединяется к биотину вторичных антител. С одной молекулой антигена оказываются связанными 3 молекулы фермента, и поэтому дан-
ный метод был назван ABC-методом (Avidin and Biotinylated horseradish peroxidase macromolecular Complex) [20].
На сегодняшний день иммуногистохи-мические (ИГХ) исследования являются обязательной частью любых исследований, так как только они обеспечивают специфическую визуализацию тех или иных веществ и используются в настоящее время в онкологии для морфологической диагностики онкозаболеваний [5]. Для ИГХ-анализа первичных опухолей и их метастазов используется широкий спектр объективно измеренных и оцененных маркеров, в числе которых наиболее популярны биомаркер-индикатор нормальных биологических процессов, маркеры патогенных процессов или фармакологического ответа к терапевтическому вмешательству [14]. С помощью данной методики можно определить локализацию в тканях различных клеточных продуктов (гормонов, ферментов, иммуноглобулинов), компонентов клеток (рецепторов, сократительных и промежуточных филаментов) и даже отдельных генов.
В современной литературе широко представлены результаты применения указанных методов исследования у больных с хромосомными, молекулярно-генетичес-кими и приобретенными заболеваниями.
Многие публикации содержат разнообразные данные о методах исследования у пациентов с СТ. Так, Т.А. Назаренко и соавт. (1999) отметили, что FISH-анализ с использованием различных ДНК-зондов позволил обнаружить, что 29% пациентов с кариотипом 45,Х на самом деле являются «мозаиками» [32].
М.В. Прозорова и соавт. (1999) утверждают, что чем выше процент клеток с кари-отипом 45,Х в разных тканях, тем более выражена и приближена к классической форме клиническая картина синдрома. Любая мозаика как бы разбавляет частоту нарушений, характерных для типичного синдрома, создавая «стертые» формы заболевания [9].
Е
Репродуктивное здоровье девочки
#
B. Lippe (1991) и M.F. Portnon (2012) обнаружили, что у пациенток с СТ моно-сомный вариант кариотипа встречается в 40-60% случаев, мозаичный - в 30%, и около 5% приходится на пациентов со структурными аномалиями хромосомы Y [29, 34].
E.M. Fisher и соавт. (1990), R. Fernandez и соавт. (1996), Nanis S. Marzuki (2011) провели молекулярно-генетическое и цитологическое обследование 95 пациенток с цитологически выявленным кариотипом 45,X, позволившее выявить у меньше чем половины пациенток (41,1%) кариотип 45,Х. У 58,9% пациенток был выявлен мозаичный вариант, в том числе у 3% пациенток в кариотипе был клеточный клон 46,ХХ. У 22,1% пациенток была обнаружена Y-хромосома или ее фрагменты в качестве второй или третьей половой хромосомы в их дополнительных клеточных линиях [22, 23, 31].
A. Wiktor (2004) отметил, что мозаи-цизм с наличием клеточного клона XY или фрагментами хромосомы Y составляет менее 15%, 30-50% составляют мозаики со второй Х или структурно ненормальной Х-хромосомой. В то же время T.P. Kannan (2008) обнаружил, что наличие клеточных клонов Х/ХХ и X/XY составляют 15,5 и 9,0% соответственно [27]. М.Ф. Логачев утверждает, что у пациентов, в кариоти-пе которых присутствует Y-материал, при эмбриональной дифференцировке гонад могут сохраниться элементы тестикул [27, 46].
L. Hanson и соавт. (2002), A.E. Wiktor и соавт. (2005) в монографии «Laboratory guideline for Turner syndrome» представили данные о том, что встречаемость Y-хро-мосомы у больных с синдромом Тернера, имеющих кариотип 45,Х, была выявлена с частотой 4% [25, 45].
C.Р. Gravholt и соавт. (2004) выявили скрытый мозаицизм у пациенток с кариотипом 45,X. Особое внимание было уделено выявлению клеточной линии, содержащей Y-материал, так как часто-
та его обнаружения, по данным авторов, составила 7±10%. Повышенное внимание к Y-хромосоме определено высоким риском развития гонадобластом в дисгенетич-ных гонадах [24].
M.B. Ranke и соавт. (2001) установили, что больные с СТ имеют дефект кариотипа в виде отсутствия одной половой хромосомы - 45,Х (44 аутосомы + Х), делеции части одной Х-хромосомы или транслокации в пределах одной Х-хромосомы [36].
S. Carpini (2012) обнаружил, что частичная потеря или дефект Х-хромосомы может произойти из-за того, что вместо продольного происходит поперечное деление Х-хромосомы, и образуются так называемые изохромосомы, которые обозначаются «^Хр)» и «i^q)», причем «^Хр)»-хромосома составлена из коротких плечей Х-хро-мосом, а <^^)»-хромосома составлена из длинных плечей Х-хромосом [18].
С.А. Bondy (2006) отметил, что половые хромосомы являются главными носителями генов, контролирующих детерминацию и дифференцировку пола. На локу-сах р11.1-11.3 и q1.2-2.1, расположенных на Х-хромосоме, находится большинство генов, обеспечивающих дифференциров-ку и развитие яичников. В результате мутации генов, связанных с половыми хромосомами, возникает дефект развития половых желез, иногда с полным отсутствием яичниковой ткани. Структурные аномалии, повреждающие эти области, приводят к инволюции яичников - формирование так называемых «штрек-гонад»[15].
P. Canto и соавт. (2004), P. Saenger и соавт. (1996), М. Segni (1997), O. Hovatta, (1999), A.J. Brambila-Tapia (2009), С.В. Вят-кина и соавт. (2007) выявили, что наличие клеточной линии 46,ХХ у пациентов с мозаичным вариантом СТ создает условия для наименьшего проявления заболевания: реже встречается низкорослость, у 5-20% пациенток возможен спонтанный пубертат, у 2-5% - самостоятельное менархе, позднее развитие вторичных половых признаков [1, 16, 17, 26, 37, 38].
По данным М. Elsheikh (2002), у пациентов с кариотипом 45,X частота спонтанного полового созревания составляет 8%, тогда как у женщин с мозаичным вариантом кариотипа - 40% [21].
По данным некоторых авторов, до 6% пациентов с СТ в кариотипе имеют хромосому Y, которая может привести к развитию злокачественных новообразований, притом с возрастом этот риск возрастает (от 2% в возрасте до 10 лет и около 27,5% в возрасте 30 лет), что является поводом для профилактического удаления половых желез [4].
В настоящее время большинство исследователей признали необходимость удаления придатков матки у больных, имеющих Y-хромосому в генотипе. Однако в вопросе об оптимальном времени проведения оперативного лечения мнения исследователей значительно расходятся [28, 33, 41]. Существуют споры относительно частоты обнаружения хромосомы Y и риска малигнизации гонад у этих пациенток.
В. Bianco и соавт. (2006) изучали образцы тканей 20 пациенток с СТ при помощи метода ПЦР. Была проведена диагностика с использованием геномной ДНК периферической крови, эпителиальных клеток полости рта и корней волос. Анализ различных тканей показал, что у 7 (35%) пациенток с кариотипом 45,X был выявлен скрытый мозаицизм хромосомы Y, у 4 (14%) из них была произведена гонадэктомия с профилактической целью; двусторонняя
гонадобластома была диагностирована в 1 случае. Данное исследование показало, что отсутствие хромосомы У в различных тканях не исключает наличие скрытого мозаицизма в тканях половых желез у пациенток с кариотипом 45,Х [13].
Анализ проведенных нами исследований показал, что у 12 девочек в возрасте от 12 до 24 лет с СТ и кариотипом 45,Х в удаленных гонадах обнаружены клетки Сертоли, Лейдига в 33,3% случаев, стро-мальный компонент - в 16,7%, фиброзная ткань - в 41,7%, тубулярные структуры -в 16,6%, ткань яичка - в 8,3%, мюлле-ровы протоки - в 16,6%, половой тяж -в 25,5%, наличие фолликулов (овариаль-ная ткань) - в 33,3%.
Таким образом, использование современных методов верификации улучшает обнаружение клеточных линий с возможными структурными аберрациями половых хромосом, в том числе при низком уровне мозаичности и наличии фрагментов хромосомы У. Поиск скрытой хромосомы У, особенно гена SRY и DYS14, у пациенток с СТ оправдан, так как связан с риском развития неопластических процессов в дисгенетичных гонадах у больных с синдромом Тернера. При совокупном анализе полученных литературных данных обнаружено, что 15,5-58,9% пациентов с СТ и кариотипом 45,Х являются «мозаиками», 40-60% имеют моносомный вариант генотипа, а в 4-22,0-50,0% случаев встречаются фрагменты У-хромосомы, элементы тестикулярной ткани.
Сведения об авторах
Курьянова Юлия Николаевна - аспирант отделения гинекологии детского и юношеского возраста (2-е гинекологическое отделение) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) Телефон: (495) 438-85-09
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гинекологии детского и юношеского возраста (2-е гинекологическое отделение) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: [email protected]
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
Буралкина Наталья Александровна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения гинекологии детского и юношеского возраста (2-е гинекологическое отделение) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
#
1. Вяткина С.В., Кузнецова Т.В. Современные представления о синдроме Шерешевского-Тернера // Журн. акуш. и жен. бол. - 2007. - Т. LVI, № 1. -С. 56-63.
2. Дедов И.И., Петеркова В.А., Волеводз Н.Н., Семичева Т.В. Синдром Шерешевского-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Метод. рекомендации. - М., 2002.
3. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А., Асанов А.Ю. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика синдрома де ла Шапелля (синдром ХХ-male): обзор литературы и описание одного случая // Пробл. репродукции. - 2003. - № 5. -С. 58-65.
4. Киселева И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XY-реверсией пола: Дис. ... канд. наук. - М., 2006.
5. Ковальский Г.Б. Возможности иммуногистохимичес-ких методов исследования и их роль в онкоморфо-логии. - М., 1999.
6. Козлова С.И, Демикова Н.С., Семанова Е, Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - М.: Практика, 1996. - 416 с.
7. Логачев М.Ф., Ширяева Т.Ю. Нарушения половой дифференцировки у новорожденных // Авторские лекции по педиатрии. - М., 2005.
8. Назаренко С.А., Тимошевский В.А., Островерхова Н.В. Интерфазный анализ Х анеуплоидии методом флуоресцентной гибридизации in situ в разных тканях здоровых лиц // Генетика. -1997. - Т. 33, № 10. - С. 1426-1430.
9. Прозорова М.В., Верлинская Д.К. Хромосомный мозаицизм при синдроме Шерешевского-Тернера // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. К 30-летию медико-генетического центра: сб. науч. трудов. - СПб., 1999. -С. 140-144.
10. Прокофьева А.А., Бельговская М. Основы цитогене-тики человека. - М: Медицина, 1969. - 544 с.
11. Baena N, De Vigan C, Cariati E, Clementi M. Turner syndrome: evaluation of prenatal diagnosis in 19 European registries // Am. J. Med. Genet. A. - 2004. -Vol. 129A (1). - P. 16-20.
12. Baxter L, Bryant J., Cave C.B., Milne R. Recombinant growth hormone for children and adolescents with Turner syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. -2007:(1):CD003887.
13. Bianco B, Lipay M.V., Melaragno M.I. et al. Detection of hidden Y mosaicism in Turner's syndrome: importance in the prevention of gonadoblastoma // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 19 (9). - P. 1113 -1117.
14. Biomarkers Definitions Working Group: Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework / Biomarkers Definitions Working Group // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 69. - P. 8995.
15. Bondy C.A. Care of girls and women with Turner syndrome: A guideline of The Turner Syndrome Consensus Study Group. // J. Clin. Endocrin. Metabol. - 2006. -Vol. 10. - P. 1310-1374.
16. Brambila-Tapia A.J., Rivera H, GarcHa-Castillo H. 47,XXX/45,X/46,XX mosaicism in a patient with Turner phenotype and spontaneous puberal development // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92 (5). - P. 1747.
17. Canto P., Kofman-Alfaro S, Jimenez A.L. et al. Gonadoblastoma in Turner syndrome patients with non-mosaic 45,X karyotype and Y chromosome sequences // Cancer Genet. Cytogenet. - 2004. - Vol. 150 (1). -P. 70-72.
18. Carpini S, Carvalho A.B., Guerra-Junior G, Baptista M.T. Spontaneous puberty in girls with early diagnosis of Turner syndrome // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. -2012. - Vol. 56 (9). - P. 653-657.
19. Coons A.H., Creech H.J., Jones R.N Immunological properties of an antibody containing a fluorescence group // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1941. - Vol. 47. -P. 200-202.
20. Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry. - Churchill Livingstone, 2002. - 828 p.
21. ElsheikhM., DungerD.B., ConwayG.S., Wass J.A. Turner's syndrome in adulthood // Endocr. Rev. - 2002. - Vol. 23. -P. 120-140.
22. Fernandez R, Mendez J., Pasaro E. Turner syndrome: a study of chromosomal mosaicism //Hum. Genet. -1996. -Vol. 98 (1). - P. 29-35.
23. Fisher E.M., Beer-Romero P., Brown L.G. et al. Homologous ribosomal protein genes on the human X and Y chromosomes: escape from X inactivation and possible implications for Turner syndrome // Cell. - 1990. - Vol. 63 (6). - P. 1205-1218.
24. Gravholt C.H. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome// Europ. J. Endocrinol. -2004. - Vol. 151. - P. 657-687.
25. Hanson L, Bryman I., Janson P.O. Fluorescence in situ hybridization analysis and ovarian histology of women with Turner syndrome presenting with Y-chromosomal material: a correlation between oral epithelial cells, lymphocytes and ovarian tissue // Hereditas. - 2002. -Vol. 137. - P. 1-6.
26. Hovatta O. Pregnancies in women with Turner's Syndrome // Ann. Med. - 1999. - Vol. 31. - P. 106-110.
27. Kannan T.P., Azman B.Z., Ahmad Tarmizi A.B. et al. Turner syndrome diagnosed in northeastern Malaysia. Singap Med. J. - 2008. - Vol. 49 (5). - 400-404.
28. Lipay M.V., Bianco B, Verreschi I.T. Disgenesias gona-dais e tumores: aspectos genwticos e clHnicos [Gonadal dysgenesis and tumors: genetic and clinical features] // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2005. - Vol. 49 (1). -P. 60-70.
29. Lippe B. Turner syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1991. - Vol. 20. - P. 121-152.
30. Liu X.Y., Hong-Guo Zhang, Shuang Chen et al. 45,X mosaicism in northeast China: a clinical report and review of the literature // J. Assist. Reprod. Genet. -2013: doi 10.1007/s10815-012-9927-3
31. Nanis S. Marzuki, Helena W. Anggaratri, Lita P. Suciati Diversity of sex chromosome abnormalities in a cohort of 95 Indonesian patients with monosomy X // Molecular. Cytogenetics. - 2011. - Vol. 4. - P. 23.
32. Nazarenko S.A., Timoshevsky V.A., Sukhanova N.N. High frequency of tissue-specific mosaicism in Turner syndrome patients // Clin. Genet. - 1999. - Vol. 56 (1). -P. 59-65.
33. Oliveira R.M.R., Verreschi I.T.N., Lipay M.V.N. et al. Y chromosome in Turner syndrome: review of the
literature // Sao Paulo Med. J. - 2009. - Vol. 127. -P. 373-378.
34. Portnon M.F., Chantot-Bastaraud S., Christin-Maitre S. et al. Familial Turner syndrome with an X; Y translocation mosaicism: implications for genetic counseling // Eur. J. Med. Genet. - 2012. [Epub ahead of print].
35. Quilter C.R., Taylor K, Conway G.S. et al. Cytogenetic and molecular investigations of Y chromosome sequences and their role in Turner syndrome // Ann. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62 (Pt 2). - P. 99-106.
36. Ranke M.B., Saenger P. Turner's syndrome // Lancet. -2001. - Vol. 28. - P. 309-314.
37. Saenger P. Turner's syndrome // N. Engl. J. Med. - 1996. -Vol. 335. - P. 1749-1754.
38. Segni M, Municchi G. Spontaneous Pubertal Development in Turner's Syndrome // J. Clin Endocrin. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 1810-1813.
39. Sekido R. SRY: A transcriptional activator of mammalian testis determination // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2010. - Vol. 42. - P. 417-420.
40. Sheaffer A.T., Lange E, Bondy C.A. Sexual function in women with Turner syndrome // J. Wom. Health (Larchmt). - 2008. - Vol. 17 (1). - P. 27-33.
41. Skakkebaek N.E. Testicular dysgenesis syndrome // Horm. Res. - 2003. - Vol. 60, Suppl 3. - P. 49.
42. Turner H.H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus // Endocrinology. -1938. - Vol. 23. - P. 566-574.
43. Ullrich O. Uber typische Kombinationsbilder multipler Abartungen // Z. Kinderhelk. - 1930. - Vol. 49. -P. 271-276.
44. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., lourovI.Y. Human interphase chromosomes: a review of available molecular cytoge-netics technologies // Mol. Cytogenet. - 2010. Jan 11; 3:1. doi: 10.1186/1755-8166-3-1.
45. Wiktor A.E., Van Dyke D.L. Detection of low level sex chromosome mosaicism in Ullrich-Turner syndrome patients // Am. J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 138A. -P. 249-261.
46. Wiktor A, Van Dyke D.L. FISH analysis helps identify low-level mosaicism in Ullrich-Turner syndrome patients // Genet. Med. - 2004. - Vol. 6 (3). - P. 132-135.
47. Zimmermann B.G., Maddocks D.G., Avent N.D. Quantification of circulatory fetal DNA in the plasma of pregnant women // Methods Mol. Biol. - 2008. -Vol. 444. - 219-229.
