CC BY
1029
КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ
© С. В. Вяткина, Т. В. Кузнецова СОВРЕМЕННЬ1Е ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
НИИ акушерства и гинекологии О СИНДРОМЕ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА
им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
■ В статье рассмотрены особенности фенотипа и репродуктивной функции больных в зависимости от кариотипа, включая полную и мозаичную формы моносомии Х и структурные аномалии гоносом, а также родительского происхождения при кариотипе 45,Х. Даны сведения о генетических детерминантах фенотипических признаков синдрома. Представлен алгоритм лабораторно-генетического обследования пациенток с моносомией Х.
■ Ключевые слова: синдром Шерешевского-Тернера; кариотип 45,Х; аберрации Х- и Y-хромосом; мозаицизм; родительское происхождение моносомии Х
Введение
Среди новорожденных с нарушениями хромосомного набора около 50 % являются носителями аномалий половых хромосом. Половые хромосомы являются главными носителями генов, контролирующих детерминацию и дифференцировку пола. Их численные или структурные нарушения совместимы с жизнью, но приводят к порокам и нарушениям в половом развитии.
Наиболее значительное место среди хромосомных болезней, связанных с аномалиями Х-хромосомы, занимает синдром Шерешевского-Тернера (СШТ). Частота СШТ варьирует от 1:1500 до 1:5000 новорожденных девочек [6, 42].
В 1925 году Н. А. Шерешевский впервые описал больную 20 лет с выраженным инфантилизмом (недоразвитие гонад, первичная аменорея, отсутствие вторичных половых признаков) в сочетании с аномалиями развития (низкий рост, широкая кожная складка на шее и др.). В 1938 году G. Turner дал подробное описание этого состояния, получившего впоследствии в русскоязычной литературе название синдрома Шере-шевского-Тернера. Н. А. Шерешевский и G. Turner считали первопричиной заболевания нарушение функции гипофиза и яичников. В 1956 году Polani с соавторами предложили иное объяснение возникновения синдрома — отсутствие одной из половых хромосом. В 1959 году было подтверждено наличие у больных с СШТ кариотипа 45,Х (44 аутосомы + Х) [42]. Позднее было показано, что к фенотипу СШТ приводят разнообразные структурные аномалии Х- и Y-хромосом, а также мозаи-цизм по нормальным или аберрантным половым хромосомам в сочетании с 45,Х [4].
Клинические признаки синдрома Шерешевского-Тернера
Особенности фенотипа
Фенотипические признаки СШТ хорошо известны и включают низкий рост, половой инфантилизм, укорочение шеи, щитовидную грудную клетку, широко расставленные соски, антимонголоидный разрез глаз, высокое и узкое твердое небо и др. [6]. У больных увеличен риск таких заболеваний как диабет, ишемическая болезнь сердца, гипертония, артериосклероз и многие другие. Частота встречаемости умственной отсталости у пациенток с СШТ не выше, чем в популяции. При этом они сохраняют способность к чтению, однако большинство из них испытывают трудности с социальной адаптацией, памятью, вниманием и некоторыми другими функциями ВНД [31, 45]. Следует отметить, что фенотипическая картина СШТ весьма полиморфна. Так, низкий рост встречается у 94,5 % больных СШТ, бесплодие — у 95-99 %, аномалии скелета и кардиоваскулярной системы — у 40 %, аномалии почек — у 33-70 % [6]. Наиболее серьезные нарушения касаются репродуктивной системы.
Репродуктивные функции
Моносомия Х, частичная или полная, сопровождается аномалиями эмбриогенеза гонад. При отсутствии Y-хромосомы индифферентные гонады развиваются в эмбриональные яичники с ооцитами I порядка, не отличающимися от яичников нормальных ХХ эмбрионов до конца 3-го месяца развития. Позже происходит прогрессирующая дегенерация герминальных клеток и разрастание соединительной ткани [46]. Гонады взрослых пациенток представлены соединительнотканными тяжами, где находят либо совершенно недифференцированные рудименты, половая принадлежность которых не устанавливается, либо рудименты женских гонад без овариальных элементов. Крайне редко обнаруживаются при-мордиальные фолликулы. Спонтанное развитие вторичных половых признаков выявляется у 5-20 % пациенток (у 14 % пациенток с кариотипом 45,Х и у 32 % — с мозаичной формой моносомии Х или со структурными перестройками Х-хромосо-мы) [50], тогда как спонтанные menarche — только у 2-5 % пациенток [47]. Морфологически нормальные яичники визуализируются у 18 % пациенток [37], при этом значительно чаще у носителей мозаичных кариотипов 45,Х/46,ХХ и 45,Х/47,ХХХ [37]. Отмечены отдельные случаи нормальной функции яичников у пациенток с моносомией Х [10].
Физиологическая беременность наступает у 3,6-7,6 % пациенток с СШТ [22]. Как правило, это женщины со структурными перестройками Х-хромосомы [22] или с мозаичным кариотипом 45,X/46,XX [3, 22]. Описан случай наличия карио-типа 45,Х у матери и у ее дочери в клетках крови, фибробластах кожи и яичниках [10].
Генетические детерминанты фенотипи-ческих признаков синдрома Шерешевско-го-Тернера
Еще в 1965 году было выдвинуто предположение, что аномальный фенотип при СШТ обусловлен эффектом дозы генов, а также неспецифическим влиянием самой анеуплоидии [23].
В 1997 году двумя независимыми группами исследователей в псевдоаутосомном районе короткого плеча Х-хромосомы был картирован регуляторный транскрипционный фактор: ген SHOX (short stature homeobox-containing gene), который является основным генетическим детерминантом роста. Ген SHOX экспрессируется во многих тканях — скелетной мускулатуре, сердце, почках, поджелудочной железе, тканях костного и головного мозга [23]. У плодов экспрессия гена показана в развивающихся конечностях, первом и втором глоточных сводах, что свидетельствует об участии гена в формировании скелета [51].
На сегодняшний день четко определено, что, во-первых, на коротком плече Х-хромосомы расположены гены, делеции которых определяют развитие практически всех фенотипических признаков СШТ; во-вторых, генетические детерминанты, ответственные за формирование какого-либо фенотипического признака, расположены не только на коротком, но и на длинном плече Х-хромосомы и делеция одних может быть компенсирована наличием других; в-третьих, гены, ответственные за развитие скелета и лимфатической системы проявляют неполную экспрессивность и пенетрантность.
Исследования последних лет показали, что генетические детерминанты, ответственные за развитие визуально-пространственных способностей, локализованы в псевдоаутосомном районе коротких плеч половых хромосом [45]. По данным английских исследователей, существует «критический локус аутизма» в районе Хр22.3 [54].
Нарушения репродуктивной функции — это наиболее характерный признак СШТ. В настоящее время в Х-хромосоме локализовано, по крайней мере, 9 генов, которые детерминируют нормальное развитие и функционирование яичников [55].
Полагают, что нарушения репродуктивной функции связаны не только с эффектом дозы Х-сцепленных генов, но и с другими причинами. В частности, с нарушениями спаривания гомологичных Х-хромосом во время мейотической рекомбинации, изменениями локализации гена (эффект положения), изменениями паттерна репликации в результате структурных перестроек хромосом [36].
Варианты кариотипа у больных СШТ
Полная и мозаичная формы моносомии Х
Отсутствие Х-хромосомы является единственной формой моносомии у человека, совместимой как с эмбриональным, так и с постнаталь-ным развитием. Показано, что моносомия Х составляет 1-2 % от всех зачатий у человека [28]. Среди спонтанных абортов частота плодов 45,Х наиболее высока и достигает 17 %. Выживаемость эмбрионов с данной хромосомной аномалией крайне низка — более 99 % элиминируются на разных стадиях развития [14]. Большинство эмбрионов останавливаются в развитии к 6 неделям после зачатия. В 70 % случаев плодный пузырь содержит элементы эмбриональной ткани, остатки желточного мешка. В одной трети обнаруживается морфологически неизмененный неразвивающийся зародыш, соответствующий 40-45 дням развития. Моносомия Х у плодов более поздних сроков эмбрионального развития сопровождается специфическими признаками —
отеком шеи, легких и генерализованным отеком плода. Часто эти признаки сочетаются с задержкой внутриутробного развития [12]. Нередко у плодов наблюдаются дефекты нервной трубки [15], коартация аорты [12]. В основе патогенетического механизма ранней смертности эмбрионов с моносомией Х лежат васкулярные аномалии и/или нарушение баланса жидкости, что приводит к нарушению циркуляции эмбрион — плацента и избытку жидкости в организме [12], а также дисфункции плаценты [47]. Следствием этих нарушений у новорожденных являются лимфатический отек кистей и стоп, короткая складчатая шея, низкие рост и масса тела.
Почему выживает 1 % плодов с моносомией Х? Результаты цитогенетического и молекулярного исследований показали, что мозаичная форма мо-носомии Х выявлена у 7,4 % спонтанных аборту-сов, в то время как у новорожденных мозаицизм половых хромосом может достигать 82 % [24]. Эти наблюдения позволили выдвинуть гипотезу о том, что хромосомный мозаицизм (сочетание в тканях индивидуума клеточных линий с различным хромосомным набором) необходим для выживания плодов с моносомией Х-хромосомы. Согласно этой гипотезе все живорожденные с ка-риотипом 45,Х — мозаики, которые имеют в органах, тканях дополнительные клеточные линии с нормальными или аберрантными половыми хромосомами [26].
Исходя из теоретических расчетов, около 60 % пациенток с кариотипом 45,Х могут быть мозаиками по Х-хромосоме, а 40 % — по Y-хромосоме. В действительности «скрытый», т. е. не выявленный традиционными цитогенетическими методами мозаицизм по Х-хромосоме у больных СШТ варьирует от 2,4 до 48 % [3, 24, 35, 53]. Частота «скрытого» мозаицизма по Y-хромосоме в исследованных группах варьировала от 0 до 61 % [3, 38, 39]. В одном исследовании у 90 % пациенток с моносомией Х были выявлены дополнительные клеточные линии с Х- и Y-хромосомами [21].
Некоторые исследователи полагают, что выживание плодов с моносомией X может быть обусловлено существованием ограниченного плацентой мозаицизма и/или наличием мозаицизма на ранних стадиях развития эмбриона с последующей утратой дополнительной клеточной линии [34].
Данные разных авторов о характере мозаициз-ма у пациенток с СШТ показывают, что в большинстве случаев (80-90 %) мозаицизм является истинным (присутствует во всех тканях независимо от происхождения), тогда как мозаицизм, ограниченный клетками одной ткани, выявляется лишь в 10-20 % случаев. Кариотип, установленный на лимфоцитах периферической крови, объ-
ективно отражает истинный кариотип пациенток с СШТ. В 70-80 % случаев одна и та же клеточная линия превалирует во всех тканях организма. То есть преобладание одной из клеточных линий при мозаицизме сохраняется в тканях различного происхождения [3, 4, 7, 34, 35, 43].
Существует мнение, что наличие дополнительных клеточных линий повышает жизнеспособность плодов [25]. Результаты пренатальных диагностик не подтверждают данное предположение. Так, согласно нашим наблюдениям в лимфоцитах пупо-винной крови плодов в двух случаях был выявлен мозаицизм Х/ХХ, причем в одном случае преобладала анеуплоидная клеточная линия, а в другом — эуплоидная. В третьем случае была выявлена мо-носомия Х в цитотрофобласте и мозаицизм Х/ХХ в лимфоцитах пуповинной крови плода. Все три беременности закончились гибелью плодов [1].
Для диагностики мозаицизма нами разработан алгоритм лабораторно-генетического обследования пациенток с СШТ (рис.). Учитывая, что наличие материала Y-хромосомы кардинально влияет на тактику ведения больной, так как повышает риск злокачественного перерождения незрелой тестикулярной ткани, на первом этапе у пациенток с моносомией Х и признаками маскулинизации в образцах ДНК из периферической крови исследуется наличие материала Y-хромосомы методом ПЦР с праймерами к различным локусам Y-хромосомы. При его отсутствии в образцах крови поиск может быть дополнен анализом образцов ДНК буккального эпителия. При положительном результате целесообразно проведение FISH с Y-специфичными ДНК-зондами на препаратах лимфоцитов и буккального эпителия для установления структуры der(Y). Важно отметить, что далеко не у всех пациенток с материалом Y-хро-мосомы наблюдаются признаки маскулинизации. Поэтому при отсутствии признаков маскулинизации у пациенток с кариотипом 45,Х рекомендуется проведение FISH-анализа на препаратах лимфоцитов и затем — буккального эпителия для выявления дополнительного материала Х- и Y-хромосом.
Данные о частоте фенотипических признаков у пациенток с разной хромосомной конституцией неоднозначны. По данным большинства авторов, фенотипическая картина СШТ наиболее выражена у носителей чистой формы моносомии Х [3, 4], однако и для них характерно разнообразие клинической картины.
Литературные данные, касающиеся феноти-пических проявлений СШТ при хромосомном мозаицизме 45,Х/46,ХХ; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX, свидетельствуют о значительном полиморфизме клинической картины заболевания. В целом, наличие клеточной линии 46,ХХ «смягчает» проявление фенотипических признаков СШТ:
чем больше удельный вес клеточных клонов с ка-риотипом 45,Х в разных тканях, тем более выражена и приближена к основной форме — моносомии Х — клиническая картина синдрома [7].
Фенотип пациентов с кариотипом 45,Х/46,ХY чрезвычайно разнообразен и варьирует от почти нормального мужского до почти нормального женского с некоторыми признаками СШТ [43]. Интересно, что 90 % мозаиков 45,X/46,XY в пре-натальный период имеют нормальный мужской фенотип [13], в то время как в постнатальном периоде наиболее часто встречаются пациентки с признаками СШТ [43]. Преобладание клеток, содержащих Y-хромосому, в гонадном гребне в эмбриогенезе закономерно приводит к дифференци-ровке гонад по мужскому типу [43]. Вместе с тем, не обнаружено взаимосвязи между соматическим полом и количественным соотношением клеток с хромосомной конституцией 45,Х и 46,ХY в крови или в амниотической жидкости [13]. Не выявлено взаимосвязи между долей клеток с кариоти-пом 46,ХY в крови и наличием признаков маскулинизации. Женский фенотип у пациентов, имеющих в геноме материал Y-хромосомы, может быть обусловлен делецией участка, содержащего ген ЖГ, мутацией в самом гене, недостаточностью продукта гена ЖГ. Активность ЖГ может быть
подавлена двумя дозами продукта гена DSS [36]. Следует, однако, отметить, что даже преобладание Х-моносомного клеточного клона при кариотипе 45,X/46,XY не всегда сопровождается формированием СШТ. В отличие от рудиментарных гонад, характерных для полной моносомии по Х-хромо-соме, гонады при кариотипе 45,Х/46,ХY асимметричны и нередко имеют вид недоразвитых тести-кул с одной стороны и соединительнотканной гонады с другой. Строение внутренних и наружных половых органов у данной группы больных зависит от функциональной активности семенника во внутриутробном периоде [13].
Структурные аномалии гоносом
Аберрации Х-хромосомы
Изохромосома Х по длинному плечу НХд) может быть представлена полной или мозаичной формой и является второй по частоте хромосомной аномалией после моносомии Х (15-20 % у пациентов с СШТ и 0,002 % среди новорожденных) [17]. У спонтанных абортусов по сравнению с живорожденными i(Xq) обнаруживается очень редко. Причина таких различий не ясна [44]. Изохромосомы Xq могут быть двух типов: моно- и дицентрические. У пациенток с изохро-мосомами по длинному плечу Х имеется полная
Кариотип 45,X
Отсутствие признаков маскулинизации
Наличие признаков маскулинизации
Рис. Алгоритм лабораторно-генетического обследования пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера
или частичная моносомия короткого плеча в сочетании с трисомией длинного и оставшейся части короткого плеча. Частичная моносомия короткого плеча вызывает появление типичных признаков СШТ (низкий рост, недоразвитие вторичных половых признаков и бесплодие), тогда как наличие тройной дозы материала длинных плеч не оказывает заметного влияния на фенотип. В то же время отмечается, что только 66 % пациентов с i(Xq) имеют характерный фенотип СТШ [2].
Данные о фенотипических проявлениях деле-ций длинного (Хд-) и короткого (Хр-) плеч Х-хро-мосомы многочисленны и неоднозначны. В целом можно отметить, что делеции Х-хромосомы приводят к менее выраженным фенотипическим аномалиям, чем полная форма моносомии Х. Так, только у 65 % пациенток с делецией Хр и у 93 % пациенток с делецией Хд обнаруживается дисге-незия гонад. У 88 % носителей Хр- и у 43 % носителей Хд- выявляют низкий рост [52]. При этом делеции проксимального района Хр (Хр11) в 50 % случаев вызывают первичную аменорею, в то время как интерстициальные делеции центрального района Хр и делеции дистальнее Хр21 — вторичную аменорею [44].
Делеции длинного плеча Х-хромосомы влияют на половое развитие, но не сопровождаются серьезными соматическими нарушениями [36]. При этом у пациенток с одинаковыми делециями диапазон аномалий репродуктивной системы может варьировать от первичной аменореи и гонадного дисге-неза до вторичной аменореи и преждевременной менопаузы. Кроме того, размер делетированного участка Хд не влияет на степень дисфункции гонад и время наступления менопаузы [11].
В отличие от делеций дупликации материала как короткого, так и длинного плеч Х-хромосо-мы, хотя и сопровождаются нарушениями соматического, психомоторного и полового развития, однако не всегда приводят к СШТ. Полагают, что различия в физическом и психомоторном развитии могут объясняться размером дуплицирован-ного участка, экспрессией рецессивных мутант-ных генов на активной нормальной Х-хромосоме, случайной или преимущественной инактивацией нормальной и аберрантной Х-хромосом (при этом часть клеток будет нести две активные копии генов, расположенных в дуплицированном районе, вместо одной) тканеспецифичными различиями в паттерне инактивации [19, 41].
Парацентрические и перицентрические инверсии Х-хромосомы также могут привести к формированию аномального фенотипа, причиной чего могут быть нарушения нуклеотидной последовательности в точках разрыва, а также изменения последовательности самих генов [16].
Кольцевая Х-хромосома (г(Х)) образуется в гаметогенезе или на ранних стадиях эмбриогенеза путем утраты концевых отделов длинного и короткого плеч Х-хромосомы и замыкания оставшихся участков в кольцо. Данная хромосомная аберрация составляет 20-23 % от всех аномалий Х-хромосомы и встречается только в мозаичной форме, что объясняется ее крайней нестабильностью в процессе клеточных делений [17]. Фе-нотипический эффект г(Х) вариабельный: у части больных наблюдаются тяжелая умственная отсталость, аномалии лицевого скелета, синдактилия мягких тканей, в то время как многие классические признаки СШТ могут отсутствовать. У остальных выявляются характерные признаки СШТ (как при моносомии Х). Различия тяжести заболевания объясняют функциональным состоянием генетического материала кольцевой Х-хромосомы [8].
Аберрации Y-хромосомы
Около 6 % пациентов с СШТ имеют хромосомный набор, содержащий клеточную линию со структурно аномальной Y-хромосомой. Дицент-рические хромосомы — одна из наиболее часто встречающихся структурных аберраций Y-хро-мосомы у больных с СШТ [27]. В большинстве случаев клеточная линия с аберрантной Y-хромо-сомой сочетается с клеточной линией 45,Х.
Фенотип пациентов с мозаичным кариотипом 45,Х/46,Х^ег^) может варьировать от нормального мужского до нормального женского. Все пациентки с женским фенотипом имеют низкий рост, дисфункцию гонад. Однако фенотипические особенности, характерные для СШТ, признаки вирилизации, гонадобластома могут присутствовать у одних и отсутствовать у других пациентов [9, 27]. Такое разнообразие фенотипов объясняют тем, что соматический пол и фенотипические признаки СШТ у пациентов с материалом Y-хромо-сомы обусловлены не только наличием/отсутствием интактного полопределяющего гена ЖГ, но и размером клеточной линии 45,Х и соотношением клеточных линий с моносомией Х- или Y-хромосомы в разных тканях зародыша [9].
Фенотип пациентов с транслокациями Х^ зависит от того, какой район Х- или Y-хромосом делетирован. Маркерные хромосомы
20 % пациентов с СШТ имеют хромосомный набор, включающий клеточную линию с маркерной хромосомой [30, 34]. Большинство таких маркерных хромосом являются дериватами Х-хромосомы [30], около 6 % — Y-хромосомы [24, 30]. Установление природы маркерной хромосомы и ее характеристика важны для постановки диагноза и тактики лечения в связи с по-
вышенным риском злокачественного перерождения гонад при наличии материала Y-хромосомы. Следует отметить, что присутствие маркерной хромосомы, включающей материал Y-хромосо-мы, сопровождается более «мягким» проявлением СШТ [49].
Родительское происхождение Х-хромосомы при кариотипе 45,Х
Показано, что в 69-90 % случаев моносомии Х присутствует материнская Х-хромосома [3, 30]. Данные о преимущественной потере отцовской Х- или Y-хромосомы у лиц с моносомией Х, а также различия функциональной активности гомологичных хромосом в эмбриогенезе [5] позволили выдвинуть гипотезу о влиянии родительского происхождения единственной Х-хромосомы на жизнеспособность плода [29].
Так, показано, что у спонтанных абортусов единственная Х-хромосома чаще имеет отцовское происхождение, что может свидетельствовать о пониженной жизнеспособности плодов с Хр [29]. Однако каких-либо аномалий развития у абортусов с Хр, отличных от таковых у абортусов с Хт, не выявлено. Результаты других исследований свидетельствуют об отсутствии достоверных различий в частоте Хр и Хт между спонтанными абортусами, плодами второго и третьего триместров беременности и новорожденными [24]. Эти наблюдения свидетельствуют о незначительном вкладе импринтинга генов Х-хромосомы в прена-тальный период развития человека.
Литературные данные о роли геномного им-принтинга в фенотипическом проявлении СШТ также неоднозначны. Результаты многих исследований свидетельствуют об отсутствии фенотипи-ческих различий у пациенток с моносомией Хр или Хт. Так, не выявлено корреляции между родительским происхождением единственной Х-хромосомы и сроком гестации, ростом и весом новорожденных девочек. Не обнаружено влияния родительского происхождения Х-хромосомы на такие феноти-пические признаки СШТ как аномалии полового развития; щитовидная грудная клетка; широко расставленные соски; деформация локтевых суставов; низкий рост волос на шее; множественные пигментные пятна; аномалии слуха; аномалии почек; короткие IV метакарпальные суставы; лимфо-демия; блефароптоз; аутоиммунные заболевания; миопия; остеопороз; спонтанное развитие вторичных половых признаков; спонтанные менструации [3, 33, 40]. Данные одних авторов [40] о том, что кардиоваскулярные аномалии и шейные складки выявляются только у пациенток с материнской Х-хромосомой, опровергаются другими [3, 33].
Крайне интересными оказались данные английских авторов [20], показавших, что девочки
с единственной отцовской Х-хромосомой лучше адаптируются в обществе, имеют лучшие показатели по вербальным психологическим тестам, чем девочки с материнской Х-хромосомой. Результаты подобных обследований здоровых людей свидетельствуют, что мужчины, которые имеют единственную материнскую Х-хромосому, имеют худшие показатели социальной адаптации по сравнению с женщинами [48]. Показано, что такое заболевание, как аутизм, выявлено только у девочек с СШТ с материнской Х-хромосомой [20]. Эти наблюдения позволили предположить, что существует генетический локус для «социального познания», который импринтируется и не экспрессируется, если наследуется от матери. В то же время на отцовской Х-хромосоме этот локус функционально активен и не импринтиру-ется в мейозе. Предположительно локус расположен в прицентромерной области длинного или короткого плеч Х-хромосомы (Xp11.23-Xq) [32]. Исследования зависимости вербальной и невербальной памяти от родительского происхождения Х-хромосомы показали, что девочки с СШТ с отцовской Х-хромосомой по этому показателю не отличаются от контрольной группы (девочки с нормальным кариотипом 46,ХХ), а девочки с материнской Х-хромосомой — по показателям визуально-пространственной (моторной) памяти. Эти данные позволили предположить, что на Х-хромосоме есть один или более импринтирован-ных генов, отвечающих за функцию памяти [22].
Заключение
За прошедшие 80 лет после первого описания больной СШТ были достигнуты огромные успехи в изучении клиники, этиологии, патогенеза СШТ, лечении и социальной адаптации больных. Однако следует признать, что многие задачи остаются нерешенными. Так, до сих пор сведения о генетических детерминантах СШТ носят фрагментарный характер, остается спорным вклад имприн-тинга в эмбриональную гибель плодов с карио-типом 45,Х, а также в развитие симптомов СШТ, обсуждается корреляция степени выраженности и сочетание отдельных симптомов с каким-либо определенным типом аномального кариотипа.
Литература
1. Баранов В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты / Баранов В. С., Кузнецова Т. В. — СПб: Изд-во Н-Л, 2007. — 640 с.
2. Верлинская Д. К. Изодицентрические Х-хромосомы у человека / Верлинская Д. К., Машкова М. В. // Цитология. — 1977. — Т. 19, №. 11. — С.1276-1278.
3. Вяткина С. В. Комплексная характеристика нарушений половых хромосом у пациенток с синдромом Шерешевс-
кого-Тернера: автореф. дис. ... канд. биол. наук. — СПб., 2003. — 18 с.
4. Давиденкова Е. Ф. Клинические синдромы при аномалиях половых хромосом / Давиденкова Е. Ф., Верлинская Д. К. — Л.: Медицина, 1979. — 163 с.
5. Дыбан А. П. Цитогенетика эмбрионального развития млекопитающих / Дыбан А. П., Баранов В. С. — М.: Наука, 1978. — 216 с.
6. Козлова С. И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / Козлова С. И., Демикова Н. С., Семанова Е., Блинникова О. Е. — М.: Практика, 1996. — 416 с.
7. Прозорова М. В. Хромосомный мозаицизм при синдроме Шерешевского-Тернера / Прозорова М. В., Верлинская Д. К. // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. К 30-летию медико-генетического центра: сб. науч. трудов. — СПб., 1999. — С. 140-144.
8. A clinical, cytogenetic and molecular study of 47 females with r(X) chromosomes / Dennis, Coppin, Turner [et al.] // Ann. Hum. Genet. — 2000 — Vol. 64 — P. 277-293.
9. A molecular and FISH analysis of structurally abnormal Y-chromosomes in patients with Turner syndrome / Robinson D. O., Dalton P., Jacobs P. A. [et al.] // J. Med. Genet. — 1999. — Vol. 36, N. 4. — P. 279-84.
10. A nonmosaic 45,X karyotype in a mother with Turner's syndrome and in her daughter / Cools M., Rooman R. P., Wauters J. [et al.] // Fertil. Steril. — 2004 — Vol. 82, N. 4. — P. 923-925.
11. An analysis of Xq deletions / Maraschio P., Tupler R., Barbierato L. [et al.] // Hum. Genet. — 1996. — Vol. 97, N. 3. — P. 375-81.
12. Canki N. Morphological characteristics of monosomy X in spontaneous abortions / Canki N., Warburton D., Byrne J. // Ann. Genet. — 1988. — Vol. 31, N. 1. — P. 4-13.
13. Chang H.J. The phenotype of 45,X/46,XY mosaicism: an analysis of 92 prenatally diagnosed cases / Chang H. J., Clark R. D., Bachman H. // Am. J. Hum. Genet. — 1990. — Vol. 46, N. 1. — P. 156-167.
14. De la Chapelle A. Sex chromosome abnormalities / De la Chapel-le A. // Principles and practice of medical gen / Eds. Emery A. E. N., Rimoin D. L. — Edinburgh, 1983. — P. 193-215.
15. Coerdt W. Neural tube defects in chromosomally normal and abnormal human embryos / Coerdt W., Miller K. // Ultrasound. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 10, N. 6. — P. 410-415.
16. Dahoun S. A second case of (de novo) paracentric inversion of the short arm of the X-chromosome / Dahoun S. // Ann. Genet. — 1990. — Vol. 33, N. 1. — P. 52-55.
17. Davidenkova E. Structural aberration of the X-chromosome in man / Davidenkova E., Verlinskaja D., Mashkova M. // Hum. Genet. — 1978. — Vol. 41. — P. 269-279.
18. Distinctive patterns of memory function in subgroups of females with Turner syndrome: evidence for imprinted loci on the X-chromosome affecting neurodevelopment / Bishop D. V., Canning E., Elgar K. [et al.] // Neuropsychologia. — 2000. — Vol. 38, N. 5. — P. 712-21.
19. Van Dyke D. L. The origin of inverted tandem duplications, and phenotypic effects of tandem duplication of the X-chromosome long arm / Van Dyke D. L., Miller M. J., Weiss L. // Am. J. Med. Genet. — 1983. — Vol. 15, N. 3. — P. 441-450.
20. Evidence from Turners syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function / Skuse D., James R., Bishop D. [et al.] // Nature. — 1997. — Vol. 387, N. 12. — P. 705-708.
21. Fernandez-GarciaR. Analysis of sex chromosome aneuploidy in 41 patients with Turner syndrome: a study of 'hidden' mosaicism / Fernandez-Garcia R., Garcia-Doval S., Costoya S., Pasaro E. // Clin. Genet. — 2000. — Vol. 58, N. 3. — P. 201-208.
22. Fertility and pregnancy outcome in Danish women with Turner syndrome / Birkebaek N. H., Cruger D., Hansen J. [et al.] // Clin. Genet. — 2002. — Vol. 61. — P. 35-39.
23. FISH-deletion mapping defines a 270-kb short stature critical interval in the pseudoautosomal region PAR1 on human sex chromosomes / Rao E., Weiss B., Fukami M. [et al.] // Hum. Gen. — 1997. — Vol. 100. — P. 236-239.
24. Hassold T. Cytogenetic and molecular of sex chromosome monosomy / Hassold T., Benham F., Zeppert M. // Am. J. Hum. Genet. — 1988. — Vol. 42. — P. 534-541.
25. Hassold T. Molecular studies of parental origin and mosaicism in 45,X conceptuses / Hassold T., Pettay D., Robinson A., Uchida I. // Hum. Gen. — 1992. — Vol. 89. — P. 647-652.
26. Hook E. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner's syndrome: live birth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities of mosaicism / Hook E., Warbington D. // Hum. Gen. — 1983. — Vol. 64. — P. 24-27.
27. Isodicentric Y-chromosome: cytogenetic, molecular, clinical studies and review of the literature / Tuck-Muller C., Chen H., Martinez J. [et al.] // Hum. Gen. — 1995. — Vol. 96, N. 1. — P .119-129.
28. Jacobs P. A. The chromosome complement of human gametes / Jacobs P. A. // Oxf. Rev. Reprod. Biol. — 1992. — Vol. 14. — P. 47-72.
29. Jacobs P. The origin of sex chromosome aneuploidy / Jacobs P., Hassold T., Harvey J., May K. // Prog. Clin. Biol. Res. — 1989. — Vol. 311. — P. 135-151.
30. Jacobs P. Turner syndrome: a cytogenetic and molecular study / Jacobs P., Dalton P., James R. // Ann Hum Genet. — 1997. — Vol. 61, N. 6. — P. 471-83.
31. Mc Cauley E. Psychosocial development in adolescents with Turner syndrome / Mc Cauley E., Feuillan P., Kushner H., Ross J. L. // J. Dev. Behav. Pediatr. — 2001. — Vol. 22, N. 6. — P. 360-365.
32. McGuffin P. Human genetics. A father's imprint on his daughter's thinking / McGuffin P., Scourfield J. // Nature. — 1997. — Vol. 387. — P. 652-653.
33. Molecular genetics of Turner syndrome: correlation with clinical phenotype and response to growth hormone therapy / Tsezou A., Hadjiathanasiou C., Gourgiotis D. [et al.] // Clin. Genet. — 1999. — Vol. 56, N. 6. — P. 441-6.
34. Mosaicism in 45,X Turner syndrome: does survival in early pregnancy depens on the two sex chromosomes / Held K., Kerber S., Kaminsky E. [et al.] // Hum. Gen. — 1992. — Vol. 88. — P. 288-294.
35. Nazarenko S. A. High frequency of tissue-specific mosaicism in Turner syndrome patients / Nazarenko S. A., Timo-
shevsky V. A., Sukhanova N. N. // Clin. Genet. — 1999. — Vol. 56, N. 1. — P. 59-65.
36. Ogata T. Turner syndrome and female sex chromosome aberrations: deduction of the principal factors involved in the development of clinical features / Ogata T., Matsuo N. // Hum. Gen. — 1995. — Vol. 95. — P. 607-629.
37. Paterson W. F. Poor uterine development in Turner syndrome with oral oestrogen therapy / Paterson W. F., Hollman A. S., Donaldson M. D. // Clin. Endocrinol. — 2002. — Vol. 56, N. 3. — P. 359-365.
38. PCR-based detection of mosaicism in Turner syndrome patients / Yorifuji T., Muroi J., Kawai M. [et al.] // Hum. Gen. — 1997. — Vol. 99, N. 1. — P. 62-65.
39. PCR-based study of the presence of Y-chromosome sequences in patients with Ulrich-Turner syndrome / Coto E., Toral J., Menendez M. [et al.] // Am. J. Med. Gen. — 1995. — Vol. 57, T. 3. — P. 393-396.
40. Possible role of imprinting in the Turner phenotype / Chu C. E., Donaldson M. D., Kelnar C. J. [et al.] // J. Med. Genet. — 1994. — Vol. 31, N. 11. — P. 840-842.
41. Random X-inactivation in a girl with duplication Xp11.21-p21.3: report of a patient and review of the literature / Matsuo M., Muroya K., Kosaki K. [et al.] // Am. J. Med. Genet. — 1999. — Vol. 86, N. 1. — P. 44-50.
42. Ranke M. B. Turner's syndrome / Ranke M.B., Saenger P. // Lancet. — 2001. — Vol. 28. — P. 309-314.
43. Reddy K. S. Pathogenetics of 45,X/46,XY gonadal mosaicism / Reddy K. S., Sulcova V. // Cytogenet. Cell Genet. — 1998. — Vol. 82, N. 1-2. — P. 52-57.
44. Robinson A. Sex chromosome abnormalities / Robinson A. // Principles and practice of medical genetics / Ed. Emery A., Rimoin D. — 1996. — Vol. 1. — P. 973-981.
45. Ross J. Neurodevelopmental and psychosocial aspects of Turner syndrome / Ross J., Zinn A., McCauley E. // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. — 2000. — Vol. 6, N. 2. — P. 135-41.
46. Saenger P. Clinical review 48: the current status of diagnosis and therapeutic intervention in Turner's syndrome / Saenger P. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 77, N. 2. — P. 297-301.
47. Saenger P. Turner's syndrome / Saenger P. // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335, N. 23. — P. 1749-1754.
48. ScourfieldJ. Heritability of social cognitive skills in children and adolescent / Scourfield J., Martin N., Lewis G., McGuffin P. // Br. J. Psychiatry. — 1999. — Vol. 175. — P. 559-64.
49. Sex chromosome markers: characterization using fluorescence in situ hybridization and review of the literature / Schwartz S., Depinet T., Leana-Cox J. [et al.] // Am. J. Med. Gen. — 1997. — Vol. 71. — P. 1-7.
50. Spontaneous pubertal development in Turners syndrome / Pasquino A., Passeri F., Pucarelli I. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1810-1813.
51. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome / Clement-Jones M., Schiller S., Rao E. [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2000. — Vol. 22, N 9(5). — P. 695-702.
52. ThermanE. The similarity of phenotypic effects caused by Xp & Xq deletions in the human female: a hypothesis / Therman E., Susman B. // Hum. Gen. — 1990. — Vol. 85. — P. 173-183.
53. Wiktor A. E. Detection of low level sex chromosome mosaicism in Ullrich-Turner syndrome patients / Wiktor A. E., Van Dyke D. L. // Am. J. Med. Genet. — 2005. — Vol. 138, N. 3. — P. 259-261.
54. Xp deletions associated with autism in three females / Thomas N. S., Sharp A. J., Browne C. E. [et al.] // Hum. Genet. — 1999. — Vol. 104, N. 1. — P. 43-48.
55. Zinn A. R. Molecular analysis of genes on Xp controlling Turner syndrome and premature ovarian failure (POF) / Zinn A. R., Ross J. L. // Semin. Reprod. Med. — 2001. — Vol. 19, N.2. — P. 141-146.
CURRENT OPINION ON TURNER'S SYNDROME Vyatkina S. V., Kuznetzova T. V.
■ Summary: The paper reviews specificity of phenotypic signs and reproductive function, depending on karyotype abnormalities, including pure and mosaic monosomy X, structural alterations of X- and Y-chromosomes and parental origin of the monosomy X. Genetic determinants of the syndrome phenotypic signs are described. The algorithm for laboratory-genetic examination of monosomy X carriers is suggested.
■ Key words: Turner's syndrome; 45,X karyotype; structural alterations of gonosomes; mosaicism; parental origin of the monosomy X
