CC BY
65
Є
Повышение естественной резистентности детей с целью профилактики гриппа и ОРВИ (результаты многоцентровых рандомизированных исследований)
М. Г. РОМАНЦОВ1, Е. П. СЕЛЬКОВА2, М. В. ГАРАЩЕНКО2, Т. А. СЕМЕНЕНКО3,
А. А. ШУЛЬДЯКОВ4, Е. И. КОНДРАТЬЕВА5, Е. Ю. ТЮТЕВА5, А. Л. КОВАЛЕНКО6
1 Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова,
2 Российский государственный медицинский университет, Москва;
3 НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва;
4 Саратовский государственный медицинский университет;
5 Сибирский государственный медицинский университет, Томск;
6 Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург
Improvement of Natural Resistance in Children for Prophylaxis of Influenza and Acute Respiratory Tract Viral Infections (Results of Multicentre Randomized Trials)
M. G. ROMANTSOV, E. P. SELKOVA, M. V. GARASHCHENKO, T. A. SEMENENKO,
A. A. SHULDYAKOV, E.I.KONDRATYEVA, E. YU. TYUTEVA, A. L. KOVALENKO
I. I. Mechnikov St.Petersburg State Medical Academy Russian State Medical University, Moscow
N. F. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Saratov State Medical University Siberian State Medical University, Tomsk
Polysan Scientific and Technological Pharmaceutical Company, St.Petersburg
В статье представлены результаты многоцентрового клинического исследования эффективности циклоферона у детей в возрасте от 4 до 16 лет. Установлен профилактический эффект препарата (снижение заболеваемости в 2,9—7,2 раза) для моно- и микст-инфекций респираторного тракта. Отмечено выраженное цитопротективное действие, проявляющееся —
снижением степени деструкции клеток эпителия, усилением активности факторов (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А) местной неспецифической резистентности.
Ключевые слова: ОРВИ, лизоцим, циклоферон.
The results of the multicentre clinical trials on cycloferon efficacy in children at the age from 4 to 16 years are presented. The prophylactic effect of the drug (2.9—7.2-fold decrease of the morbidity) with respect to the respiratory tract mono- and mixed infections was showen. The marked cytoprotective effect, evident from lower destruction of the epithelial cells and increased activity of the local nonspecific resistance factors (lysozyme, secretory immunoglobulin A) was observed.
Key words: acute respiratory tract viral infections, lysozyme, cycloferon.
Введение
Современная патология респираторного тракта характеризуется повышением числа респираторных вирусных инфекций во всех возрастных группах, что связано со снижением иммунологической реактивности. В России, в разные годы, уровень заболеваемости колеблется от 50 до 72000 случаев на 100 тыс. детского населения, оставаясь стабильно высоким (для сравнения 19630,9 на 100 тыс. взрослого населения, а среди детей 66487,2 на 100 тыс. (выше в 3,4 раза, чем у взрослых) без тенденции к снижению [1].
© Коллектив авторов, 2009
Адрес для корреспонденции: 117105 Москва, ул. Нагатинская, д. 3а. ГНЦА
Многочисленные причины острых респираторных заболеваний, по мнению Л. С. Намазовой и др. [2], можно разделить на 2 группы: 1-я, связанная с изменением иммунного реагирования (неблагоприятные анте-перинатальные факторы, курение матерей), предрасположенность к ТИ2 типу иммунного ответа (аллергия); 2-я группа, определяющая контакты с потенциальными возбудителями, которые в условиях выраженного иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРЗ (начало посещений детских дошкольных учреждений, неоправданно широкие контакты внутри семьи с окружающими, неоправданное назначение антибиотиков и
-е-
е
антиперетиков и др.). У детей с повторными ОРВИ имеет место повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов, провоспали-тельных цитокинов, снижен уровень лизоцима и 8І^А, имеет место дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов, снижена способность клеток крови к синтезу альфа-, гамма-интерферона. Снижение интерферон-индуцирующей активности лейкоцитов наблюдается в осенне-зимний период, чем, возможно, и определяются сезонные подъёмы респираторной заболеваемости. Имеющийся ин-терфероновый дефицит способствует формированию хронической бронхолегочной, ЛОР-патологии, формируя аллергическую патологию ребенка [2]. Изменения со стороны иммунной системы могут быть результатом длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка, что показано в ряде исследований. По мнению Германовой О. Н. (2008) этиологическая структура ОРВИ представлена преобладанием аденовирусов (25%), РС-вирусами (21%), реже встречаются вирус парагриппа — 13%, вирус гриппа — 4%. Сочетание РС- и аденовируса выявляется у 3% детей, РС и парагриппа — у 1,5%, в 22% случаев наблюдается хламидийная, а в 9% случаев — микоплазменная инфекция. Хронические заболевания ЛОР-органов выявлены у 67,5% детей с ОРВИ. В исследованиях И. С. Козулиной вирус гриппа В выявлен у 30,3%, вирус гриппа А у 15,2%, парагриппа — у 11,6% детей. Аденовирус регистрировался в 9,6% случаев, РС-вирус — у 7,6%, а вирус гриппа А (Н1Ш) у 6,8% больных. Вирусные ассоциации перечисленных возбудителей встречались у 19.2% детей, затяжное течение наблюдалось у больных при одновременном присутствии трёх вирусных агентов, что способствует вялотекущему воспалению за счёт персистенции вирусов [1, 3].
ОРВИ — полиэтиологическая группа инфекций верхних дыхательных путей, где ведущую роль играют многочисленные респираторные вирусы, тропные к эпителию респираторного тракта. Различные респираторные вирусы при лёгких и среднетяжёлых формах заболевания вызывают сходную клиническую симптоматику, затрудняя дифференциальную диагностику, и, как следствие, выбор этиотропного средства терапии. С другой стороны, каждой вирусной инфекции присущи признаки, позволяющие по клинической картине заподозрить и поставить правильный диагноз. Для парагриппозной инфекции характерен синдром ларинготрахеита, трахеобронхита, с развитием обструктивного бронхита. Для аденовирусной инфекции характерно поражение лимфоидной ткани, крупных и средних бронхов. При респираторно-синцитиальной инфекции — бронхиолит является ведущим клиническим синдромом [4, 5].
Выраженная полиэтиологичность респираторных инфекций не позволяет ограничиться применением только специфических вакцинных препаратов и диктует необходимость использования для борьбы с этими инфекциями препаратов, стимулирующих естественную резистентность организма [6, 7].
Сегодня растет интерес к лекарственным препаратам, реально воздействующим на иммунитет и снижающим заболеваемость ОРВИ. Они, представляя собой средства индивидуальной защиты, могут применяться и для массовой профилактики. Эти препараты рассматриваются не только как профилактические, но и как лечебные средства, уменьшающие тяжесть заболевания и предупреждающие осложнения [8].
Перспективной группой противовирусных препаратов являются индукторы интерферона, сам же интерферон является природной системой защиты клеток от вирусной инфекции.
Подавление интерфероном стадии инициации трансляции и разрушения РНК обусловливает его универсальный общеизвестный механизм действия при вирусных инфекциях, а ограничение внутриклеточной репродукции вируса происходит за счёт интерферонов (альфа-гамма), продукция которых индуцируется на ранних сроках заболевания.
Индукторы интерферонов — препараты, включающие «синтез эндогенного интерферона», сочетают высокий уровень и широкую специфическую активность, достаточную длительность противовирусного действия, способность подавлять вирусную репродукцию. Среди индукторов интерферонов интерес представляют производные акридонуксусной кислоты. Основной представитель — циклоферон (метилглюкамина акридонацетат), являющийся индуктором интерферонов 1 и 2-го типов [9, 10].
Продукция интерферонов под воздействием циклоферона in vivo, обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон в ответ на индуктор. Циклоферон, активирует клетки, продуцирующие интерферон-у, интерлейкины 2, -12, -18, ФНО, нормализуя субпопуляции CD3+, CD4+,
CD16+,CD8+, CD72+, обеспечивая развитие Th-1 иммунного ответа, который играет решающую роль в противовирусной защите. У 82% детей при вирусных инфекциях выявлена высокая чувствительность к циклоферону. Противовирусное действие связано с прямым воздействием на репликацию вируса путем блокирования внедрения ДНК или РНК в клеточные структуры, снижая вирус'-индуцированный синтез белков в клетке. Препарат повышает биосинтез функционально полноценных антител, усиливает функциональную активность нейтрофилов, активирует фаго-
О
Є
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Таблица 1. Заболеваемость ОРВИ у детей школьного возраста на фоне приема циклоферона
Группы детей Возраст Число детей; абс. (%) Число заболевших; абс. (%)
Группа детей, получавших циклоферон 7—10 лет 524 (41,8) 29 (5,5)
Группа детей, получавших плацебо 731 (58,2) 287(39,3)
Группа детей, получавших циклоферон 10—16 лет 9299 (57,6) 363(3,9)
Группа детей, получавших плацебо 6852 (42,4) 787(11,5)
цитоз. Важным является и способность циклоферона восстанавливать клеточную чувствительность к иммунокорректорам. Таким образом, к применению циклоферона вполне подходит термин «многоцелевая монотерапия», когда с помощью одного препарата удается получить несколько клинических эффектов [10].
В исследованиях М. В. Гаращенко на животных подтверждена интерферон-индуцирующая активность циклоферона (128 ЕД/мл), что является основанием для применения этого препарата с целью массовой защиты детей и подростков в период сезонного подъема ОРВИ [11].
Материал и методы
Проведены многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования у школьников 10—16 лет, выборка включала 16151 человек. Из этого количества детей 9299 получали препарат, а 6852 человек получали плацебо.
Кроме этого, под наблюдением находилось 1255 детей, в возрасте от 7 до 10 лет. Опытная группа включала 524 ребенка, получавших препарат циклоферон, контрольная группа больных составила 731 человек, не получавших циклоферон.
Группа детей от 4 до 7 лет составила 114 человек. Рандомизация исследования проводилась с использованием метода «конвертов». Оценивалась эпидемиологическая эффективность применения циклоферона в осенне-зимний период времени. Кроме этого, изучен уровень факторов местной защиты (уровень лизоцима и секреторного иммуноглобулина А) и оценены параметры назоцитограммы. На протяжении всего периода наблюдения дети, включённые в исследование, находились под постоянным клинико-эпидемиологическим наблюдением врачей с отметкой всех случаев заболеваемости в регистрационной карте.
Результаты и обсуждение
В результате проведённого многоцентрового контролируемого исследования было показано, что заболеваемость в опытной группе у детей, получавших препарат, и в контрольной группе (плацебо, ревит) была обусловлена аденовирусом (в 22,3 и 19,5% случаев), реже вирусами гриппа А и В (в 3,9 и 11,8% случаев), парагриппом 1 и 3 типа (в 3,3—6,6% случаев). У 39,0 и 31,1% детей обеих групп отмечено наличие двух и более вирусов, указанных выше.
Заболеваемость детей младшего школьного возраста (7—10 лет), получавших циклоферон, составила 5,5% (табл. 1.), в то время как у детей контрольной группы, она составляла 39,3%, таким образом, циклоферон снизил уровень заболеваемости в 7,2 раза, при отсутствии случаев непереносимости препарата и аллергических
реакций. Заболеваемость детей старшего (10—16 лет) возраста, получавших циклоферон, в 2,9 раза ниже (см. табл. 1), в сравнении с детьми, получавшими плацебо (3,9 против 11,5%)
Проанализирована заболеваемость ОРВИ у 375 детей младшего возраста, получавших ранний индуктор интерферона 1- и 2-го типов, циклоферон (100 человек). Заболеваемость детей, получавших вакцину гриппол (115 человек), оказалась в 3,2 раза выше, составив соответственно 6 и 19%, против 58% детей, не получавших средств, повышающих естественную резистентность организма. У всех заболевших детей, получавших циклоферон, наблюдалось лёгкое течение ОРВИ, сокращалась и длительность временной нетрудоспособности родителей, связанной с уходом за детьми. У детей, получвших гриппол, лёгкое течение заболевания наблюдалось в 86,4 случаев, а в 13,6% случаев — тяжёлое течение, тогда как у детей, не получавших профилактических средств заболело 58%, из них тяжёлое течение наблюдалось у 48,3, а лёгкое — у 51,7% детей.
Проведена оценка использования средств неспецифической защиты у 114 детей в возрасте от 4 до 7 лет, получавшие препарат циклоферон, в качестве группы сравнения, наблюдались дети этого же возраста, получавшие ревит. Наблюдение за детьми этой группы в течение 2 месяцев показало, что случаи ОРВИ имели место у 10%, причем грипп не был зарегистрирован ни у одного ребенка. Симптомы общей интоксикации были выражены незначительно, подъём температуры выше 38° отмечался у 1 ребенка, отмечались жалобы на недомогание в течение 1—2 дней, затруднённое носовое дыхание в течение 3-х дней, сон и аппетит не страдал. Со стороны верхних дыхательных путей отмечались лёгкие катаральные явления в виде гиперемии зева и зернистости задней стенки глотки, серозно-слизистого отделяемого из носа, сохраняющиеся в течение 3—4 дней. В группе сравнения (дети получали ревит) ОРВИ перенесли 13,4% детей. Отмечалась выраженность симптомов интоксикации в сравнении с группой детей, получавших циклоферон. Жалобы на недомогание, головную боль, лихорадку сохранялись до 4 дней, отмечено снижение аппетита и нарушение сна у 6 детей. Все заболевшие дети жаловались на затруднённое носовое дыхание (в течение 5—6 дней). Со стороны верхних дыхательных путей имело место наличие выраженных
е
Таблица 2. Показатели назоцитограмм у наблюдаемых детей дошкольного возраста
Группы детей, препарат № Нейтрофилы Плоский эпителий Цилиндрический эпителий Лимфоциты
СПД ИЦК СПД ИЦК СПД ИЦК СПД ИЦК
Группа 1, циклоферон 1 1,59+0,09* 0,006+0* 1,97+0,18* 0,019+0,006* 2,25+0,14* 0,025+0,01* 1,3+1,0* 0+0
2 0,99+0,11* 0,0003+0* 1,58+0,11* 0,004+0,002* 1,46+0,03* 0,002+0* 0,85+0,09* 0+0
Группа 2, ревит 1 1,52+0,4 0,005+0.004 2,15+0,17 0,04+0,008 2,55+0,15 0,047+0,01 1,14+0,15 0,001+0
2 1,59+0,2 0,007+0 2,19+0,12 0,04+0,006 2,34+0,17 0,065+0,01 1,09+0,08 0,001+0
Примечание. СПД - средний показатель деструкции клеток; ИЦК - индекс цитолиза клеток, р<0,05—0,01 в сравниваемых показателях
катаральных явлений в виде гиперемии зева, зернистости задней стенки глотки, серозно-слизистого отделяемого из носа, сохранявшиеся в течение 4—7 дней, влажный кашель отмечен у 3 заболевших детей, у 1 ребенка — катаральный конъюнктивит.
При проведении цитологического исследования (табл. 2) мазков-отпечатков со слизистой полости носа у детей дошкольного возраста, отмечено снижение (р<0,01) СПД (среднего показателя деструкции) всех видов клеток (нейтрофилов, лимфоцитов, плоского и цилиндрического эпителия) после терапии циклофероном. В катамнезе через 1 месяц после окончания приёма препаратов величина СПД всех видов клеток повысилась, в контрольной группе детей, получавших ревит, спустя месяц после его приёма, не наблюдалось повышения СПД. Подобный эффект обусловлен воздействием эндогенно вырабатываемого интерферона на обменные процессы в клетках слизистой оболочки носа, посредством восстановления коллоидных свойств цитоплазмы эпителиальных клеток и укрепления клеточной мембраны [12].
При определении уровня лизоцима в слюне до начала приёма циклоферона его содержание колебалось от 46,4 до 45,9% После приёма препарата зарегистрировано повышение (р<0,01) содержания лизоцима до 66,7—70,9%. Прирост уровня лизоцима у детей, получавших циклофе-рон, составил от +23,9 до +17,5%, против +4,3 и 3,8% у детей группы контроля.
С учетом того, что наибольшая заболеваемость ОРВИ и гриппом приходится на детей от 3 до 7 лет, был определён уровень секреторного иммуноглобулина А в ротоглоточном секрете у данной группы детей. Результаты исследования показали, что циклоферон повышал в 4,5 раза (до 531 мг/л, против 119 мг/л) содержание секреторного иммуноглобулина А во входных воротах инфекции. Этот уровень секреторного иммуногло-
ЛИТЕРАТУРА
1. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофи-лакгики. Материалы конгресса, Москва 3—5 декабря 2008 г. Дет инфекц Приложение к журналу.
2. Намазова Л. С, Ботвынъева В. В., Торшхоева Р. М., Тарнушенко Т. Е. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей, проживающих в мегаполисах. Дет инфекц 2007; 2: 49—52.
булина А сохранялся на протяжении всего периода наблюдения в катамнезе (спустя 1 месяц после приёма препарата), составив 410,6 мг/мл. Это указывает на продолжительное влияние циклоферона на основной фактор местного иммунитета и подтверждает необходимость его использования с целью повышения естественной иммунорезистентности детей.
Уровень защиты от вирусной инфекции коррелирует с содержанием в секретах иммуноглобулина А и лизоцима, поскольку противовирусная активность местного иммунитета обеспечивается секреторным компонентом иммуноглобулина А и лизоцицом, синтез которых осуществляется в эпителиальных клетках дыхательных путей и секретах пищеварительного тракта (слюна).
У детей, получавших циклоферон, отмечено снижение изначально повышенного уровня сывороточного интерферона (р<0,01) на фоне нарастания уровня альфа- и гамма-интерферонов (р<0,01) к окончанию приёма препарата.
Выводы
1. Эпидемиологическая значимость и профилактическая эффективность циклоферона (снижение заболеваемости в 2,9—7,2 раза) установлена как для моно-, так и для микст-инфекций респираторного тракта. При использовании препарата циклоферон у детей 4—16 лет отмечается снижение симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей, отсутствие нежелательных реакций на препарат.
2. Показано выраженное цитопротективное действие изучаемого препарата, проявляющееся снижением степени деструкции клеток эпителия слизистой оболочки полости носа, а так же усилением активности факторов местной неспецифической резистентности и специфического иммунитета (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А).
Замахына Е. В., Кладова О. В. Персистенция респираторных вирусов. Там же 2009; 8: 36—44.
Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Сологуб Т. В. Современные подходы к терапии и экстренной неспецифической профилактике гриппа и ОРВИ у детей. Антибиотики и химиотер 2008; 53: 3—4: 50—55. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. М.: 2009; 349.
О
О
Ершов Ф. И., Грыгорян С. С., Орлова Т. Г., Семененко Т. А. Противовирусная терапия ОРВИ у детей. Дет инфекц 2006; 3: 56—61. Шулъдяков А. А., Петленко С. В. Эффективность циклоферона при проведении экстренной профилактики острых респираторных вирусных инфекций в организованных коллективах. Методические рекомендации для врачей. СПб.: 2007; 16.
Белоусов Ю. Б., Карпов О. И., Леонова М. В. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ у детей. Дет инфекц 2006; 4: 47—51.
Ершов Ф. И., Кыселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: 2005; 356.
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
10. Романцов М. Г., Коваленко А. Л. Индуктор интерферона — циклоферон. Итоги и перспективы клинического применения. СПб.: 2007; 24.
11. Гаращенко М. В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей в условиях мегаполиса. Автореф. дисс. ... к.м.н. М.: 2007; 21.
12. Матвеева Л. А. Местная защита респираторного тракта у детей. Томск. 1993; 276.
-О-
