CC BY
35
Эффективность циклоферона у детей в период повышенной заболеваемости ОРВИ и гриппом
М.Г. Романцов, Л.Г. Горячева, А.А. Шульдяков, А.Л. Коваленко
Efficacy of cyclopheron in children in the period of high acute respiratory viral infection and influenza activity
M.G. Romantsov, L.G. Goryacheva, A.A. Shuldyakov, A.L. Kovalenko
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова; НИИ детских инфекций, Санкт-Петербург; Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского; Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург
Представлены результаты анализа эффективности циклоферона на этапе пострегистрационного исследования препарата. Описан его механизм действия, охарактеризована эффективность циклоферона не только как средства экстренной профилактики в организованных детских коллективах, но и как лечебного препарата при ОРВИ и гриппе.
Ключевые слова: дети, ОРВИ, грипп, местный иммунитет, циклоферон
The paper presents data on the efficacy of cyclopheron during its post-marketing surveillance. It describes its mechanism of action and characterizes its efficacy of not only as an agent for emergency prevention in the organized pediatric collective bodies, but also as a drug to treat acute respiratory viral infection and influenza. Data on the pharmacoeconomic efficacy of cyclopheron versus other drugs belonging to a group of interferon inductors are given.
Key words: cyclopheron, acute respiratory viral infection, influenza, local immunity
Особое место в терапии и экстренной профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) занимают средства повышения неспецифической резистентности организма. Мы охарактеризуем наиболее перспективную и достаточно эффективную группу препаратов — индукторы интерферонов. По мнению С. С. Григоряна (2007), индукторы интерферона можно рассматривать как самостоятельный класс гетерогенных природных и синтетических соединений, которые способны «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интер-феронов [1—3]. Фрагмент современной классификации индукторов интерферона представлен в табл. 1.
В настоящее время на фармацевтическом рынке
© Коллектив авторов, 2010
Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 6:105-108
Адрес для корреспонденции: Романцов Михаил Григорьевич — д.м.н., проф. кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Пискарев-ский просп., д. 47
Горячева Лариса Георгиевна — д.м.н., вед. н. сотр. НИИ детских инфекций; 197022 Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 9
Шульдяков Андрей Анатольевич — д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского
Коваленко Алексей Леонидович — д.б.н., директор по науке ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»
присутствует и широко применяется в клинической практике ^метилглюкаминовая соль акридонуксус-ной кислоты, или препарат циклоферон — индуктор раннего интерферона 1,2-го типов [4—7]. Установлено, что циклоферон оказывает как прямое, так и опосредованное действие на различные звенья иммунитета. Иммуномодулирующий эффект выражается в стимуляции стволовых клеток костного мозга, активации макрофагов и их миграции в ткани, активации и завершении фагоцитоза. Воздействие цикло-ферона на Т-клеточный иммунитет, проявляющееся нормализацией субпопуляций Т-лимфоцитов, осуществляется индуцированным эндогенным интерфероном. Циклоферон стимулирует также гуморальный иммунитет, увеличивая концентрацию высокоавид-ных антител, способствуя повышению чувствительности нейтрофилов к другим иммунокорректорам и экспрессии антигенов.
Нами осуществлены рандомизированные контролируемые исследования у большого контингента детей. В том числе проведены исследования у 16 151 школьника в возрасте от 10 до 16 лет, из них 9299 детей получали циклоферон, а 6852 ребенка — плацебо. Кроме того, под наблюдением находились 1255 детей в возрасте от 7 до 10 лет, в том числе 524 ребенка, получавших препарат циклоферон («опытная» группа), и 731 ребенок, не получавший циклоферон (контрольная группа). Также
Таблица 1. Классификация индукторов интерферона [4]
Химическая природа Препарат (коммерческое название)
А.Синтетические соединения с основной интерферониндуктивной активностью
Низкомолекулярные: Флуореноны Акриданоны Олигопептиды Производное имидазо (4,5-С) квинолина Амиксин Циклоферон Аллокин Имиквимод (альдара)
Полимеры (дс-РНК) Полудан Полигуацил
Б.Природные соединения с основной интерферониндуктивной активностью
Полифенолы Кагоцел Мегосин Саврац Рагосин Гозалидон
Полимеры (дс-РНК) Производные флавонидов и аминокислот Ридостин Ларифан Протефлазид
обследованы 114 детей от 4 до 7 лет, получавших цикло-ферон. В качестве группы сравнения наблюдались дети того же возраста, получавшие ревит.
Оценивались эпидемиологическая эффективность применения циклоферона в осенне-зимний период, уровень факторов местной защиты (лизоцима и секреторного иммуноглобулина А) и параметры назо-цитограммы. На протяжении всего срока наблюдения включенные в исследование дети находились под постоянным клинико-эпидемиологическим контролем врачей с отметкой всех случаев заболеваемости в регистрационной карте. Заболеваемость в «опытной» группе детей, получавших препарат, и в контрольной группе (плацебо, ревит) была вызвана аденовирусом (в 22,3 и 19,5% случаев соответственно), реже — вирусами гриппа А и В (в 3,9 и 11,8% случаев), парагриппом 1-го и 3-го типов (в 3,3 и 6,6% случаев). У 39,0 и 31,1% детей обеих групп отмечено наличие 2 и более указанных выше вирусов.
Установлено, что заболеваемость детей старшего возраста (6—10 лет), получавших циклоферон, была в 2,9 раза ниже в сравнении с заболеваемостью детей, получавших плацебо (3,9 против 11,5%). Заболеваемость детей младшего возраста (от 7 до 10 лет)
Таблица 2. Заболеваемость детей школьного возраста на фоне
составила 5,5% среди получавших препарат и 39,3% среди получавших плацебо, что привело к снижению в 7,2 раза уровня заболеваемости (табл. 2).
Следует подчеркнуть, что у всех заболевших детей, получавших циклоферон, наблюдалось легкое течение ОРВИ, снижалась и длительность временной нетрудоспособности родителей, связанной с уходом за детьми. У детей, получавших гриппол, легкое течение заболевания наблюдалось в 86,4% случаев, тяжелое течение — в 13,6% случаев. Тогда как у детей, не получавших профилактические средства, тяжелое течение наблюдалось в 48,3% случаев, а легкое — в 51,7% [8].
Проведена оценка действия средств неспецифической защиты у 114 детей в возрасте от 4 до 7 лет, получавших циклоферон. Наблюдение в течение 2 мес показало, что случаи ОРВИ имели место у 10% из них, причем грипп не был зарегистрирован. Симптомы интоксикации были выражены незначительно, жалобы на недомогание сохранялись в течение 1—2 дней, затрудненное носовое дыхание — в течение 3 дней, сон и аппетит не страдали, повышение температуры более 380С зарегистрировано у 1 ребенка. Со стороны верхних дыхательных путей отмечались легкие
приема циклоферона
Группа детей Всего детей Из них заболевших
абс. % абс. %
Дети 7 — 10 лет:
циклоферон 524 41,8 29 5,5
плацебо 731 58,2 287 39,3
Дети 10 — 16 лет:
циклоферон 9299 57,6 363 3,9
плацебо 6852 42,4 787 11,5
ЦИКЛОФЕРОН
/И(л
' УНИКАЛЬНОЕ
НТФФ "ПОЛИСАН"
www.polysan.ru
щит
и МЕЧ
ИММУННОЙ
ЗАЩИТЫ
г
ЧИН/ШШЕРОИ
Форма выпуска:
раствор для инъекции 125 мг/мл в ампулах по 2 мл №5; таблетки по 0,15 г, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; линимент 5% тубы по 5 мл и 30 мл
О Первый российский низкомолекулярный индуктор интерферона
О Оригинальный механизм фармакологического действия
О Безопасность, надежность и доказанная эффективность
О Идеальная совместимость
О Производится в соответствии с международным стандартом качества вМР
Показания к применению:
Таблетки
(Рег№ 001049/02): вирусные инфекции (грипп, ОРЗ, гепатиты, герпес), кишечные инфекции, нейроинфекции Инъекции (Рег№ 001049/03): вирусные инфекции, заболевания передаваемые половым путем, кишечные инфекции, нейроинфекции Линимент (Рег№ 001049/01): уретриты, баланопоститы, вагиниты, стоматиты, парадонтиты
катаральные явления в виде гиперемии зева и зернистости задней стенки глотки, серозно-слизисто-го отделяемого из носа в течение 3—4 дней. В группе сравнения, получавшей ревит, ОРВИ перенесли 13,4% детей. Отмечалась выраженность симптомов интоксикации. Жалобы на недомогание, головную боль, лихорадку сохранялись до 4 дней, снижение аппетита и нарушение сна зарегистрировано у 6 детей. Со стороны верхних дыхательных путей отмечались выраженные катаральные явления в виде гиперемии зева, зернистости задней стенки глотки, серозно-слизистого отделяемого из носа в течение 6—7 дней. Влажный кашель наблюдается у 3 заболевших детей, катаральный конъюктивит — у 1 ребенка [9].
Е. И. Кондратьевой при проведении цитологического исследования мазков-отпечатков со слизистой полости носа у детей дошкольного возраста отмечено снижение (^<0,01) среднего показателя деструкции клеток (нейтрофилов, лимфоцитов, плоского и цилиндрического эпителия) после терапии циклоферо-ном [10]. В катамнезе, через 1 мес после окончания приема препаратов показатель деструкции всех видов клеток повысился, а у детей, получавших ревит, спустя месяц после его приема не наблюдалось повышения показателя. Подобный эффект обусловлен воздействием эндогенно вырабатываемого интерферона на обменные процессы в клетках слизистой оболочки носа, что обеспечивает восстановление коллоидных свойств цитоплазмы эпителиальных клеток, способствуя укреплению клеточной мембраны. Содержание лизоцима в слюне до начала приема циклоферона колебалось от 46,4 до 45,9% После приема препарата отмечено его повышение (^<0,01) до 70,9%.
С учетом того, что наибольшая заболеваемость ОРВИ и гриппом приходится на возрастную груп-
пу детей от 3 до 7 лет, определен уровень секреторного иммуноглобулина А в ротоглоточном секрете. Установлено, что циклоферон повышал в 4,5 раза (до 531 мг/л против 119 мг/л) содержание секреторного иммуноглобулина А во входных воротах инфекции. При наблюдении в катамнезе (спустя 1 мес после приема препарата) этот уровень сохранялся, составляя 410,6 мг/мл, что указывает на продолжительное влияние препарата на основной фактор местного иммунитета и подтверждает необходимость его использования с целью повышения естественной иммунорезистентности детей [10]. Уровень защиты от вирусной инфекции коррелирует с содержанием в секретах иммуноглобулина А и лизоцима, поскольку противовирусная активность местного иммунитета обеспечивается секреторным компонентом иммуноглобулина А и лизоцимом, синтез которых осуществляется в эпителиальных клетках дыхательных путей и секретах пищеварительного тракта (слюна).
Таким образом, эпидемиологическая значимость и профилактическая эффективность циклоферона (снижение заболеваемости в 2,9—7,2 раза) установлена как при моно-, так и при микстинфекциях респираторного тракта. При использовании препарата циклоферон у детей отмечается снижение тяжести симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей, отсутствие нежелательных реакций на препарат. Показано цитопротективное действие циклоферона, проявляющееся снижением деструкции клеток эпителия слизистой оболочки, а также усиление активности факторов местной неспецифической резистентности и специфического иммунитета (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А).
ЛИТЕРАТУРА
1. Деева Э.Г.Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азоло-азинов, флуоренов и акридонов. Автореф. дисс. ... к.м.н. СПб., 2000. 22 с.
2. Maier W, Baumert A., Schumann B. et al. Synthesis of 1,3-dihydroxy-N-methylacridone and its conversion to rutacridone by cell-free extracts of Ruta graveolens cell cultures // Phytochem. 1992. Vol. 32. № 3. P. 691 — 698.
3. Adams A., Guss J.M, Charles A. Crystal structure of the Topoisomerase II poison 9-Amino-[N-(2-dimethylamino) ethyl]acridine-4-carboxamide bound to the DNA hexanucleotide d(CGTACG)2 // J. Biochemistry. 1999. Vol. 38. № 29. P. 9221 — 9233.
4. Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко А.Л., Петров А.Ю. Классификация индукторов интерферона //Фармакоте-рапевтич. альманах. 2008. С. 93 - 94.
5. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В. Новые подходы в конструировании антивирусных препаратов // Экология человека (Архангельск). 1999. № 4. С. 18 — 20.
6. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. СПб., 2000. С. 77 — 98.
7. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. М., 2005. 244 с.
8. Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса. Автореф. дисс....к.м.н. М., 2007. 21 с.
9. Шульдяков А.А., Петленко С.В, Сологуб Т.В. Эффективность циклоферона при проведении экстренной профилактики ОРВИ в организованных коллективах. Методические рекомендации для врачей. СПб., 2007. 16 с.
10. Кондратьева Е.И. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом циклоферон у детей в эпидемический период // Вестн. Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И.И. Мечникова. 2005. № 1. С. 76 — 82.
