CC BY
272
УДК 612.343
ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ СЕКРЕЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Коротько Г.Ф.
Краснодарская краевая клиническая больница № 2 Россия, 350012, Краснодар, ул. Красных партизан, 6, корп. 2
korotko@rambler. т
В обзоре изложены современные, традиционные и оригинальные представления о постпрандиальной секреции поджелудочной железы, заново синтезированном и рекреторном компонентах ее секрета, ре-гуляторных стимуляторах и ингибиторах секреции железы, механизмах адаптации ферментного спектра секрета к виду принятой пищи к нутриентному составу дуоденального химуса.
Ключевые слова: поджелудочная железа, секреция, ферменты, секреторно-транспортные модули.
POSTPRANDIAL OF PANCREATIC SECRETION
Korot'ko G.F.
Region Clinic Hospital No 2 6/2 Krasnii Partizan st., Krasnodar, 350012, Russia korotko@rambler. ru
The review contained a modern, traditional and original ideas about of postprandial pancreatic secretion, newly synthesized and secretor-dimensional components of its secretion, regulatory stimulators and inhibitors of secretion glands, mechanisms of adaptation of the enzyme spectrum of the secret to the kind of the ingested food to the nutrient content of duodenal chyme.
Key words: pancreas, secretion, enzymes, fluid and transport modules.
Введение
В пищеварительном конвейере с проксимоди-стальной орально-гастроэнтеральной преемственностью деградации питательных веществ десятками гидролитических ферментов секретов желез и энте-роцитов ферментам поджелудочного секрета принадлежит ключевая роль в главном химическом реакторе желудочно-кишечного тракта — тонкой кишке. Это в процессе эволюции определило высокую полисубстратную ферментативную активность панкреатического секрета и в соответствии с биологическим принципом экономизации функций потребовало фермент-субстратной сопряженности секреторной деятельности поджелудочной железы, то есть секре-
ция различных ферментов должна соответствовать нутриентному составу пищи и содержимого желудочно-кишечного тракта. Их несоответствие должно адаптационно компенсироваться функциями многоорганной системы пищеварения, что и происходит или не происходит в норме и при патологии пищеварения.
Реализация названных общих принципов организации секреции поджелудочной железы требует совершенной многоэтапной информации о составе и свойствах принимаемой и принятой пищи, о ее трансформации, включая свойства и количество ну-триентов в ходе транзита по пищеварительному тракту, трансформаций, обеспечиваемых секреторными и абсорбционными процессами. Они корригируют
количество и состав панкреатического секрета посредством рефлекторных и гуморальных паракрин-ных и телекринных, преимущественно пептидерги-ческих, механизмов. Данные процессы обязательны в постпрандиальной (послетрапезной), весьма непростой по своей сущности, секреции поджелудочной железы.
Количество и состав панкреатического секрета, формирование его свойств
Поджелудочная железа взрослого человека за 1 сутки выделяет 1,5—2,5 л секрета, натощак со скоростью 0,2-0,3 мл/мин, постпрандиально до 4,7-5,0 мл/мин. Неорганические компоненты выделяются в основном дуктулоцитами протоков железы. Секрет за счет гидрокарбонатов имеет основную реакцию (рН=7,5—8,8), и чем больше скорость секреции, тем выше рН секрета. Электролиты секрета ощелачива-ют эвакуированное в 12-перстную кишку кислое содержимое желудка, переводят совместно с желчью и кишечным секретом желудочное пищеварение в кишечное с оптимальным для его ферментов рН, создают изотонию среды.
Сложен органический состав секрета, в котором общий белок составляет 2—3,5 г/л, 90% его — гидролитические ферменты, синтезируемые ациноцитами.
Панкреатические ферменты гидролизуют практически все виды макронутриентов употребляемой человеком пищи — белки, липиды, углеводы (табл. 1).
Показано [1], что длительность реализации путей секреции в ациноцитах разная: в гранулированном экзоцитозе — 0,5—50 ч, выделении ферментов из незрелых гранул — 0,5—2,5 ч, из конденсирующих вакуолей — 0,5—1,3 ч, из комплекса Гольджи — 0,5-1 ч.
За сутки поджелудочная железа человека выделяет до 5-6 г ферментного белка. По расчетам Rothman S. с соавт. [2], постпрандиально выделяемое количество ферментов не может быть синтезировано за 3 часа секреции, для этого требуется не менее 60 часов, так как 1 г ткани за 1 час может синтезировать только 0,67 мг пищеварительных ферментов. Фактические энергетические затраты (по количеству потребляемого железой кислорода) могут обеспечить синтез только 4-15% фактически выделяемого в составе секрета ферментного белка. Авторы заключили, что синтез не способен замещать темп постпрандиально-го выделения панкреатических ферментов и потребность в них восполняется энтеропанкреатической циркуляцией ферментов. Эта энергосберегающая технология позволяет обеспечить пищеварительный процесс по тому принципу, что и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот.
Таблица 1
Ферменты панкреатического секрета человека
Протеолитические:
Трипсин(оген) 1 Липолитические:
Трипсин(оген) 2 Липаза
Трипсин(оген) 3 (Про)фосфолипаза А2
Химотрипсин(оген) А, В, С (Про)фосфолипаза А1
(Про)карбоксипептидаза А1 Неспецифическая эстераза
(Про)карбоксипептидаза А2
(Про)карбоксипептидаза В1
(Про)карбоксипептидаза В2 Нуклеазы:
Про(эластаза) 1 Рибонуклеаза
Про(эластаза) 2 Дезоксирнбонуклеаза
Карбоксилэстераза
Другие:
Колипаза 1
Колипаза 2
Амилолитические: Ингибитор трипсина
а-амилаза Щелочная фосфатаза
Принцип рециркуляции ферментов относится к деятельности всех экзокринных пищеварительных желез, так как они и их гландулоциты дуакрин-ные, то есть транспортируют ферменты экзо- и эндокринно. Инкреция ферментов гландулоцитами желез, в том числе поджелудочной железой, является первым механизмом происхождения их в лимфе и крови. Считают [2-5], что циркулирующие с кровотоком ферменты являются депонированными для их последующей рекреции поджелудочной железой.
Вторым механизмом происхождения панкреатических гидролаз в крови является их резорбция из выводных протоков железы, что названо «уклонением ферментов». Третьим механизмом выступает резорбция ферментов из тонкой кишки [4-10].
В сыворотке крови здорового человека содержатся панкреатические ферменты в концентрации (нг/мл): трипсин-300; эластаза — 70; химотрипсин — 25; ингибитор трипсина — 11; изоРНКаза — 25; изоамилаза — 50; липаза — 130 [11]. В крови гидролазы солюбилизированы в плазме, адсорбиро-
ваны ее белками, форменными элементами крови, инактивированы, деградированы. В подтверждение наблюдений А.М. Уголева [12], показана [13, 14] адсорбция ферментов эндотелием кровеносных сосудов, зависимость ее от ферментативной активности крови. Надо полагать эту форму депонирования гидролаз весьма значительной, принимаю-
щей участие совместно с другими механизмами в поддержании ферментного гомеостаза макроорганизма.
Следовательно, панкреатический экзосекрет содержит два пула гидролитических ферментов: заново синтезированные и рекретированные (рис. 1).
Рисунок 1. Циркуляция ферментов пищеварительных желез.
Белки плазмы крови - О; ферменты: солюбилизированные - А адсорбированные на белках нлазмы - 6; адсорбированные на эндотелии - ингибированные - ; гидролизующие нутриенты - ¿1; деградированные -
-е- - транспорт ферментов в кровь и из крови.
1 - синтез ферментов; 2 - интрагландулярный пул подлежащих рекреции ферментов; а - экзосекреция ферментов; б - рекреция ферментов; в - эндосекреция ферментов в кровоток; г - транспорт ферментов из кровотока в гландулоциты; д - секреция ферментов в полость желудочно-кишечного тракта; е - резорбция ферментов из полости тонкой кишки в кровоток; ж - экскреция ферментов; з - инактивация и деградация ферментов; и - адсорбция ферментов эндотелием сосудов;
к - резорбция ферментов из протоков желез.
Регуляция панкреатической секреции
Основное количество электролитов и ферментов секретируется разными гландулоцитами поджелудочной железы. Они имеют общие и раздельные стимуляторы и ингибиторы секреции (табл. 2). Это позволяет в широких пределах регулировать количество и состав панкреатического секрета в зависимости от многих факторов, оказывающих свое влияние как в условиях нормы, так и при патологии.
Ряд стимуляторов и ингибиторов влияют на ацинарную и дуктальную секрецию, т.е. на секрецию ферментов и электролитов посредством соответствующих мембранных рецепторов, G-белков и вторичных внутриклеточных мессенджеров. Как видно на рисунке 2, они образуют Са2+- и цАМФ-зависимые цепи в мобилизации специфических протеинкиназ, инициирующих экзоцитоз содержимого секреторных гранул.
Таблица 2
Стимуляторы и ингибиторы секреции поджелудочной железы
Стимуляторы Ингибиторы
Ацинарные клетки
Холецистокинин Ацетилхолин Бомбезин (GRP) Гастрин Секретин Инсулин NO Серотонин Вазоактианый интестинальный пептид (VIP) Пептид гисцидин изолейцин (PHI) Норадреналин (Р-рецепторы) Глюкагон Соматостатин Субстанция Р Энкефалин Кальцитонин, кальцитонин-генрилизингпептид (CGRP) Желудочный ингибирующий пептид ^1Р) Панкреатический полипептид (РР) Кортикотропин Пептид УУ Норадреналин (а-рецепторы)
Дуктулярные клетки
Секретин Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) Ацетилхолин Холецистокинин Нейротензин Бомбезин (GRP) Пептид гистидин изолейцин (PHI) Карбахол L-DOPA Субстанция Р Адреналин (?) Соматостатин Простагландины (Е) Кортикотропин Пептид УУ Панкреатический полипептид (РР) Кальцитонин Глюкагон Вазопрессин
В регуляции экзосекреции поджелудочной железы роль пусковых и корригирующих влияний уступает гуморальным факторам, особенно дуоденальным
пептидергическим, стимулирующим и ингибирую-щим нейрокринным и паракринным влияниям.
Секреция ферментов
Гранул ы. зимогено
Рецепторы
1— Секретин ВИП
Рисунок 2. Стимуляция секреции ациноцита.
АЦХ - ацетилхолин; ХЦК - холецистокинин; ГРП - гастрин рилизинг-пептид; NOS - NO-синтаза; ФИФ2 - фосфатидил-4,5-бифосфат; ИФ3 - инозитол-1,4,5-трифосфат; АЦ - аденилатциклаза; ЭР - эндоплазматический ретикулум, ПКС - протеинкиназа С; КМ - кальмодулин, ДАГ - диацилглицерол.
В таблице 2 среди стимуляторов и ингибиторов секреции ферментов и электролитов большое число регуляторных пептидов. Они реализуют свои эффекты, действуя не только непосредственно на рецепторы гландулоцитов гумораль-но как гормоны, но и опосредовано через периферическую и центральную нервную систему [1, 12-16]. Энергетический гомеостаз поддерживается как совокупность регуляции пищеварения и пищевого поведения или потребления пищи. В коммуникации «периферия-мозг» поддержание данного вида гомеостаза, в том числе регуляции системы пищеварения, общее число пептидов 37, из которых 14 действуют на рецепторы афферентов блуждающего нерва, 16 — на рецепторы внешней стороны гематоэнце-фалического барьера (циркумвентрикулярные органы), 7 — проходя в мозг через гематоэн-цефалический барьер. Следовательно, используются в регуляции, в том числе экзосекреции поджелудочной железы, рефлекторные механизмы с различных видов рецепторов, и гуморальные, включающие эндокринные, паракринные и аутокринные механизмы. Основной стимулятор панкреатического ферментовыделения — холецистокинин через гематоэнцефалический барьер не проходит, а стимулятор секреции электролитов секретин в мозг через барьер проходит посредством диффузии [17].
Фазы постпрандиальной секреции поджелудочной железы
И.П. Павловым было создано учение о фазах секреции пищеварительных желез именно на основании данных анализа секреции поджелудочной железы фистулированных собак [18]. Им же были описаны три фазы панкреатической секреции — «мозговая», желудочная и кишечная, на каждую из которых приходится определенная часть общего объема постпрандиальной секреции. Каждая из этих фаз имеет компоненты стимуляции и ингибиции секреции. Начальная секреция обусловлена пусковыми стимулирующими влияниями, последующая — стимулирующими, их ингибицией и тормозными влияниями на секреторный аппарат поджелудочной железы.
«Мозговая», первая фаза секреции, имеет сложнорефлекторный характер, основанный на условно- и безусловно-рефлекторном механизмах, связанных соответственно с видом, запахом, вкусом пищи, жеванием и глотанием. Ее доля составляет в среднем 15% постпрандиальной секреции с колебаниями от 10 до 50% в зависимости от вида пищи, возбудимости пищевого центра, уровня аппетита. Основным механизмом стимуляции секреции являются холинергические влияния эф-ферентов блуждающих нервов, а также гастри-на, высвобождаемого антральными G-клетками под действием ацетилхолина и гастринрилизинг пептида в роли вагусных нейротрансмиттеров. Рефлекторный вагусный механизм секреции подтверждается высокой ферментативной активно-
стью секрета в первую фазу. Секреция в эту фазу легко тормозится при эмоциях и боли.
Секреция панкреатической железы во вторую, желудочную фазу составляет в среднем 10% пост-прандиального сокоотделения. Секрет в эту фазу имеет высокую ферментативную активность, что свидетельствует о его рефлекторной природе. Описаны два типа гастропанкреатических вагус-ных рефлексов: оксинтопанкреатический, или фундопанкреатический, и антропанкреатический. В первом из них раздражителями являются растяжение желудка пищевыми комками и газовым пузырем, и стимуляция ацидорецепторов фун-дальной области слизистой желудка сниженным рН его содержимого. Второй рефлекс вызывается раздражением механорецепторов антральной части желудка и стимуляцией ацидорецепторов. В развитии второй фазы участвует и гастриновый механизм.
Наибольший объем постпрандиальной панкреатической секреции приходится на третью, кишечную фазу, занимающую 70—80% общего объема. Иногда эту фазу подразделяют на дуоденальную и илеоколональную. Большой объем секреции в третью фазу сокоотделения обеспечивается секретином, рилизинг которого S-клетками слизистой дуоденальной кишки связан с ее за-кислением, вызванным поступившим сюда кислым желудочным содержимым. Его частично гидролизованные нутриенты высвобождают из 1-клеток дуоденальной слизистой холецистоки-нин, стимулируя этим ферментовыделение. В естественных условиях это совершается в первую очередь благодаря низкопороговому корот-колатентному механизму паракринного влияния данного пептида на капсаицинчувствительные рецепторы холецистокинина (ССК-рецепторы) вагусных афферентов с последующей стимуляцией М-холинорецепторов ациноцитов вагусны-ми эфферентами. Рефлекторный механизм также повышает реактивность дуоденальных сенсоров, увеличивает рилизинг дуоденальных пептидов-стимуляторов секреции поджелудочной железы, а именно: холецистокинина, секретина, вазоак-тивного интестинального пептида, гастрина, га-стрин-рилизинг пептида, повышает реактивность к ним ациноцитов поджелудочной железы.
Высокопороговые длиннолатентные влияния с дуоденальных сенсоров опосредуются телегормональным механизмом, основными стимуляторами секреции в котором выступают секретин и холе-цистокинин. Рилизинг последнего из 1-клеток в кровоток контролируется многими лигандами, в том числе нутриентами и ферментами.
ССК-рецепторами снабжены дуктулоциты, миоциты, окончания афферентных нейронов. В дуоденальной слизистой определены три типа ССК-рецепторов: А, В, G. При этом ССК-А рецепторы стимулируются нутриентами, ССК-В рецепторы — снижением рН дуоденального содержимого, а ССК^ рецепторы тропны к га-стрину. Блокада ССК-рецепторов локсиглуми-дом снижает секрецию ферментов на 40-50%.
Основным стимулятором секреции воды и гидрокарбонатов, определяя объем панкреатического сокоотделения в третью фазу, выступает секретин S-клеток. Порог рилизинга секретина соответствует рН 4,5; с повышением кислотности дуоденального содержимого рилизинг секретина увеличивается. Доказано взаимное потенцирование эффектов секретина и холецистокинина в управлении секрецией электролитов и ферментов.
Илеоколональная фаза секреции вызывается нутриентами, достигшими этих отделов кишечника в результате мальдигестии и мальабсорбции. Фаза имеет также ингибирующий компонент, в реализации которого принимают участие пептиды: УУ, РР, глюкагоноподобный пептид и адреналин.
Иногда четвертой или циркуляторной фазой называют секрецию, поддержанную всосавшимися в кровь нутриентами: некоторыми аминокислотами, глюкозой и Са2+.
В третью фазу осуществляется адаптация количества и состава панкреатического секрета к свойствам дуоденального химуса, компоненты которого выступают в роли корригирующих секрецию модуляторов. Немаловажна сопряженность панкреатической секреции с моторикой системы протоков поджелудочной железы и га-стродуоденального комплекса, холекинезом, так как их интеграция направлена на функциональный результат — эффективный гидролиз нутри-ентов, всасывание и метаболическую утилизацию продуктов их гидролиза.
Важнейшим компонентом третьей фазы секреции является ее возвратное или обратное торможение по принципу отрицательной обратной связи. В ранних работах И.П. Павлова у собак с хронической фистулой протока поджелудочной железы была отмечена ее гиперсекреция, которая снижалась интрадуоденальным введением аутосекрета. Данное явление стало предметом многолетних экспериментальных и клинических исследований, имеющих не только научно-теоретический интерес, но и разностороннее прикладное значение [1, 5, 15, 18, 19].
Накопленный материал можно обобщить в ряд нижеизложенных основных экспериментально и клинически доказанных положений.
1. Зондовая аспирация панкреатического секрета (дуоденального содержимого), отведение его из протока железы вызывают гиперсекрецию поджелудочной железы. Интрадуоденальная ин-стилляция аутосекрета снижает или исключает панкреатическую гиперсекрецию. Данная гиперсекреция поджелудочной железы является результатом выключения возвратного торможения панкреатической секреции компонентами секрета с рецепторного аппарата слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
2. Естественную постпрандиальную и вызванную иными, имитирующими ее механизмы, приемами панкреатическую секрецию тормозят дуоденальные инстилляции гидрокарбоната, пан-
креатических ферментов и их зимогенов.
3. Ингибирующими секрецию панкреатического сока свойствами обладают протеиназы (трипсин, трипсиноген, химотрипсин, химотрип-синоген), амилаза и липаза. Их ингибиторы снижают или исключают антисекреторные эффекты панкреатических гидролаз.
4. Ингибирующие свойства дуоденально ин-стиллируемых ферментов снижают или снимают их специфические и неспецифические адсорбенты (желудочная и кишечная слизи, взвесь энте-роцитов, активированные угли и др.). Влияют на секрецию ферментов сорбция и десорбция ферментов слизистой тонкой кишки, которые реализуют пристеночное пищеварение, что аргументирует один из механизмов сопряжения полостного и пристеночного тонкокишечного пищеварения.
5. Наименьшие сенсорные пороги ингибирую-щего влияния с дуоденальной слизистой у трипсина, и его эффекты наиболее выражены с проксимальной части кишки, у а-амилазы сенсорный порог выше, имея наибольший ингибирующий эффект с дистального отдела двенадцатиперстной кишки; липаза как ингибитор секреции имеет наиболее высокий порог на протяжении большой площади дуоденальной слизистой. Сохранение проксимального отдела двенадцатиперстной кишки при панкреатодуоденальной резекции дает положительный клинический эффект [20-23].
6. Ингибиция панкреатической секреции вызывается внутривенным введением зимогенных протеиназ, а-амилазы и липазы. Ингибитор трипсина повышает экзосекрецию панкреатических ферментов. На ранних этапах онтогенеза (у щенков околомесячного возраста) тормозные эффекты гиперферментемии более выражены, но малоселективны, по сравнению с эффектами ингибиции секреции ферментов их дуоденальной инстилляцией. Пепсиноген крови потенциирует экзосекрецию зимогенов поджелудочной железой, трипсиноген — экзосекрецию пепсиногена железами желудка [19, 24].
7. Доказаны несколько механизмов возвратного торможения панкреатической секреции путем влияния панкреатических ферментов (преимущественно протеиназ) на звенья регуляции секреции поджелудочной железы [19]. Прежде всего, это холецистокининовый механизм — угнетение продукции и рилизинга холецистокинина: прямое влияние на 1-клетки, протеолиз рилизинг-пептида холецистокинина, продуцируемого дуоденальной слизистой; разрушение комплекса «субстрат — ССК-рецептор». Важен секретиновый механизм путем угнетения рилизинга секретина посредством прямого влияния на S-клетки и конкуренции с секретин-рилизинг фактором, а также разрушение последнего. Важен М-холинергический механизм, угнетаемый протеиназами, уменьшение секреции холецистокинин-рилизинг пептида. Показано снижение вызванного возвратного торможения блокадой р-адренорецепторов. Названы и другие механизмы [19], в числе их инициация протеазоактивируемых рецепторов [5, 25].
Обилие работ данного направления объясняется чрезвычайной распространенностью препаратов панкреатина, их рекламой, популярностью у населения, заместительной и системной энзимотерапии [10]. Возвратное торможение привлекло наше исследовательское внимание в связи с его участием в механизме постпрандиальной адаптации секреции ферментов поджелудочной железой.
Транспортная система поджелудочной железы
Традиционным стало представление, что про-токовая система поджелудочной железы — это разветвленная совокупность увеличивающихся в диаметре по мере приближения к устью выводных протоков, впадающих в двенадцатиперстную кишку моторнопассивных трубчатых структур. Только к концу эта моторнопассивная протоковая система снабжена сложной системой сфинктеров. Она является комплексом общего желчного, панкреатического протоков и ампулы дуоденального сосочка Фатера.
Сфинктеры иннервируются их ганглиями, которые, в свою очередь, управляются холинерги-ческими нейронами миэнтерального сплетения двенадцатиперстной кишки. Моторная активность ее сфинктеров, желчного пузыря и протоков сопряжена на уровне интегрированных нейронов данного комплекса. Терминали нейронов гангли-
ев влияют на лейомиоциты комплекса посредством ацетилхолина, N0 и нейропептидов [19].
Доказано, что поджелудочная железа, как и слюнные железы, может функционально активироваться не целиком, а частично, по экзосекретор-ным регионам. Данное явление по слюнным железам было описано Г.В. Фольбортом [27] и Я.П. Скляровым [28] при «истощении и восстановлении секреции» желез. Детальные исследования экзосе-креции регионов поджелудочной железы были проведены в нашей лаборатории [21], которыми была доказана возможность разновременного включения в секрецию разных регионов железы при их разобщении. Гистологические исследования доказали наличие в протоках крупных слюнных и поджелудочной железы клапанов [21, 29-31]. Они найдены в главном и добавочном, междолевом, междоль-ковом, внутридольковом протоках поджелудочной железы, тогда как вставочный проток клапанов не имеет. С.Э. Восканян [21] описал их строение, назвав створчатыми, полипообразными, угловыми и мышечно-эластическими подушками. Клапаны, имеющие лейомиоциты, отнесены к активным, створчатые же, не имеющие их, отнесены к пассивным. Наибольшее число клапанов содержится в проксимальных протоках минимального диаметра, наименьшее — в вирсунговом и санториние-вом протоках. Соотношение разного типа клапанов по отделам протоковой системы поджелудочной железы человека дано в таблице 3.
Таблица 3
Соотношение числа разных видов клапанов в протоковой системе поджелудочной
железы человека [21]
Виды клапанов Отделы протоковой системы
Вставочный Внутридольковый Междольковый Междолевой Главный
Створчатые (пассивные) - 46,8% - - -
Полипообразные (активные) - 25,6% 62,3% 48,5% -
Угловые (активные) - 27,6% 37,7% 51,5% 82,5 %
Мышечно-эластические подушки (активные) - - - - 17,5 %
Перед клапанами располагаются микрорезервуары, депонирующие секрет при расслабленных клапанах, перекрывающих просвет протока, дренирующего соответствующий экзосекреторный регион поджелудочной железы. Утонченная эпителиальная стенка микрорезервуара оптимальна для «уклонения» секрета, в том числе ферментов, в околопротоковое межклеточное пространство, из него — в лимфоток, капиллярный и венозный кровоток.
Клапаны обеспечивают односторонний транспорт секрета, дозируют его попеременную элиминацию, включают те или иные регионы железы,
определяют формирование конечного секрета, поступающего в двенадцатиперстную кишку. Клапаны препятствуют рефлюксу желчи в панкреатические протоки, выполняя тем самым защитную роль [21, 22]. Ряд миотропов влияет на клапаны железы и отток экзосекрета из ее протоковой системы. Так, блокада дилатации протоковых клапанов посредством лидокаина, инфильтрация панкреатических тканей и чревно-мезентеральных ганглиев местными анестетиками, внутривенным введением октреотида снижают риск влияния операционной травмы поджелудочной железы в виде развития острого послеоперационного панкреатита [22, 23].
Ацинарная (а) и дуктальная (б) секреция поджелудочной железы управляется с механо- и хеморе-цепторов двенадцатиперстной кишки посредством автономной нервной системы (А) и регуляторных пептидов (Б) дуоденальных энтериноцитов (ЭЦ) гуморально (В), влияниями энтеринов на ЦНС и АНС (рис. З). Экзосекреция и моторика протоко-вой системы управляются также с полимодальных дуоденальных и протоковых механорецепторов (М-Р) в зависимости от гидростатического давления секрета в протоках (и) на лейомиоциты протоков и их микрорезервуаров (МР), активных кла-
панов (КЛ) и сфинктера Одди (СФО) посредством автономной нервной системы (в, г, д) и гуморально посредством регуляторных пептидов (к, л). Важное значение в рефлекторной и гуморальной саморегуляции секреции ациноцитов и дуктулоцитов, а также микромоторики протоковой системы имеют свойства панкреатического секрета (ж) и дуоденального химуса (е), соотношения в его составе ферментов, субстратов-нутриентов и продуктов их гидролиза (Ф+С^П), панкреатических ферментов в составе циркулирующей крови и дуоденального содержимого.
Рисунок 3. Каналы регуляции и саморегуляции секреции поджелудочной железы.
М-Х-Р - механо- и хеморецепторы, М-Р - механорецепторы, МР - микрорезервуары секрета, СФО - сфинктер Одди; ЭЦ - энтериноцит; ДПК - двенадцатиперстная кишка; рН, Ф-С-П - фермент субстрат продукт комплекс химуса; ЦНС - центральная нервная система; АНС - автономная нервная система; - влияния на эффекторные каналы. 1 - секрет, его ферменты, электролиты; 2 - регуляторные пептиды, амины, ферменты; 3 - нейропроводниковые влияния; -е- - гуморальные влияния. (Объяснение в тексте).
Адаптация постпрандиальной секреции панкреатических секретов
Постпрандиальная адаптация панкреатической секреции, впервые показанная в лаборатории И.П. Павлова и обозначенная «непараллельной секрецией ферментов» в ответ на разные пищевые раздражители, дискутируется, а проблема называется неактуальной из-за мнимого представления об избыточности секреции ферментов. Однако оно основано на неверных теоретических посылах и фактах, полученных неадекватными экспериментальными и функционально диагностическими методами [19, 32].
Секреция поджелудочной железы характеризуется объемом секреции за определенное время, концентрацией компонента секрета (или активностью фермента) и дебитом его секреции за определенное время. Адекватным параметром выделения ферментов железой и, следовательно, адаптиро-ванности ферментовыделения, является его дебит, а не только активность фермента в секрете (рис. 4). Это служило одной из причин отрицания постпрандиальной адаптации секреции панкреатических ферментов.
Рисунок 4. Экзосекреция панкреатических ферментов при даче различных пищевых раздражителей (вверху) и ее нарушение при экспериментальном остром панкреатите (внизу) у собак (% относительно к показателям до кормления собак).
А - трипсин; Б - химотрипсин; В - амилаза; Г - липаза. а - выделение на мясо; б - на хлеб; в - на масло; кружки - содержание (активность) в секрете; столбцы - часовые дебиты.
При экспериментальном остром панкреатите, а также при послеоперационном остром панкреатите отмечены нарушения постпрандиальной и иной по механизму стимуляции секреции поджелудочной железой адаптированного (дифференцированного) ферментовыделения [19, 21, 22]. Неадаптиро-ванность панкреатической секреции гидролитических ферментов выступает одним из проявлений нарушения деятельности поджелудочной железы и механизмов ее регуляции, вынуждает желудоч-
но-кишечный тракт функционировать в режиме системной компенсации пищеварения для обеспечения макроорганизма нутриентами принимаемой пищи.
Постпрандиальная стимуляция не всегда сопровождается гиперферментемией из-за растворения ферментов в большом объеме циркулирующей крови и нескольких механизмов поддержания ферментного гомеостаза [19]. В характеристике эндосекреции ферментов и ее нутриентной адапти-
рованности адекватным показателем является дебит панкреатических ферментов в составе лимфы грудного протока, что показано в экспериментах на собаках, а также наблюдением Н.Х. Баткаевой за раненым в шею больным [19, 33, 34].
Большинство стимуляторов панкреатической секреции в разной мере активируют ациноциты и дуктулоциты. Но, среди неселективных стимуляторов секреции, есть преимущественно усиливающие выделение того или иного фермента. Так, холинотропные воздействия повышают секрецию протеиназ, N0-эргические - а-амилазы, нейро-тензин - липазы [19], химоденин - химотрипси-ногена [1, 36]. Ферментный спектр секрета разный при стимуляции секреции вводимых внутривенно в разных соотношениях секретина и октапептида холецистокинина [19]. Следовательно, адаптация ферментного спектра панкреатического секрета к виду пищи производится посредством разных механизмов стимуляции ациноцитов железы.
Другим механизмом адаптации панкреатического ферментовыделения выступает торможение секреции. Известно более двадцати ее ингибиторов. Большинство из них общие для ациноцитов и дукту-лоцитов, для секреции ферментов и электролитов. Участвует в ингибиции секреции и ее возвратное торможение. Селективное возвратное торможение принимает участие в дифференцированности секреции: повышение рН кислого дуоденального содержимого уменьшает объем секреции, снижая рилизинг секретина; избыток в химусе протеиназ относительно субстрата (белка и его гидролизатов)
снижает секрецию трипсиногена и химотрипсино-гена; относительный избыток амилазы уменьшает ее секрецию железой; по тому же принципу снижается секреция панкреатической липазы.
Данный тормозный компонент механизма пост-прандиальной адаптации панкреатической секреции ферментов утрачен в экспериментах с полным отведением и потерей сока у собак с фистулой панкреатического протока и при зондовой аспирации дуоденального содержимого с панкреатическим секретом в клинической функциональной диагностике.
Экзосекреторная часть поджелудочной железы - это функционально-транспортные модули с разной реактивностью к разным регуляторным пептидам и нейротрансмиттерам, стимуляторам и ингибиторам секреции. В зависимости от вида нутриента, его соотношения со специфической для него гидролазой инициируются в разных соотношениях разные модули и активно изменяется в составе экзосекрета спектр синтезируемых и транспортируемых в двенадцатиперстную кишку ферментов (рис. 5).
Следовательно, постпрандиальные секреторные реакции поджелудочной железы обеспечиваются стимулирующими и тормозными корригирующими влияниями дуоденального химуса со специализированных хемосенсорных зон двенадцатиперстной кишки на ацинарную и дуктальную секрецию железы путем варьирования активности функционально различающихся секреторно-транспортных микрорегионов и модулей поджелудочной железы [35].
Рисунок 5. Принцип адаптогенной пептидергической стимуляции и ингибиции секреции панкреатических модулей субстрат-ферментными комплексами дуоденального химуса.
С - субстраты-нутриенты; Ф - ферменты дуоденального химуса; ДПК - двенадцатиперстная кишка; ЭЦ - энтериноциты дуоденальной слизистой; РП - дуоденальные регуляторные пептиды; ПЖ - поджелудочная железа; М1, М2, МЗ - секреторно-транспортные модули; УФ - «уклонение» ферментов; доО - экзосекретированные панкреатические ферменты - протеазы, липаза, амилаза; -- -> - стимулирующие и ингибирующие влияния.
В третью фазу панкреатической секреции, после пусковых влияний приема пищи в первую и вторую фазы постпрандиальной секреции, процессы развиваются в следующей последовательности: 1 - избирательное срочное и градуальное включение пула модулей секреторных регионов поджелудочной железы с дуоденальных хеморецепторов в зависимости от соотношения в химусе определенного нутриента и специфического для него фермента; 2 - экструзия гидролаз из ациноцитов преимущественно данного пула модулей; 3 - усиление адаптированного синтеза ферментов посредством механизмов трансляции и транскрипции; 4 - экзо-цитоз ферментов и их транспорт в составе секрета в двенадцатиперстную кишку. Данная последовательность в немалой мере гипотетична и требует специального исследования.
Заключение
Знания о строении, функциях и патологии поджелудочной железы накапливаются более тысяче-
летия, четыре столетия формируются современные представления об этом органе [36, 37]. Успехам в этом благородном деле мы обязаны многим морфологам, физиологам, биохимикам, клиницистам. Увековечены за успехи на этой стезе имена великих физиологов: К. Бернара, А.Я. Данилевского, Р. Гейденгайна, И.П. Павлова, Б.П. Бабкина, Л.М. Бейлиса, Л. Старлинга и других. Преумножили наши знания в панкреатологии гастроэнтерологи-интернисты и хирурги. В большой мере достаточно распространенная, тяжелая в течении, трудная в лечении патология поджелудочной железы продолжает во всем мире напоминать о недостаточности наших знаний об этом органе, в том числе глубоких фундаментальных и клинических знаний. Объяснение этому дано - сложность функций, отсутствие адекватных и общедоступных методов исследования, в том числе диагностических, многогранное участие поджелудочной железы в естественной технологии пищеварения [13, 19, 28]. Тем не менее, успехи физиологов-панкреатологов и клиницистов несомненны.
ЛИТЕРАТУРА
1. Case R.M. Pancreatic Exocrine Secretion: Mechanisms and Control // The Pancreas (Eds. H.G. Beger et al.) Blackwell Science. - 1998. - Vol. 1. - P. 63-100.
2. Rothman S., Liebow C., Isenman L. C. Conservation of digestive enzymes // Physiol. Rev. 2002. Vol. 82. P. 1 - 18.
3. Коротько Г.Ф. Рекреция ферментов и гормонов экзокрин-ными железами // Успехи физиологических наук. - 2003. -Т. 34, № 2. - С. 21-32.
4. Коротько Г.Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез, 2011, - 144 с.
5. Kawabata A., Matsunami M., Sekiguchi F. Gastrointestinal roles for proteinase-activated receptors in health and disease. Review. // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153. P. 230-240.
6. Амиров Н.Ш., Черноярова О.Д.. Трубицина И.Е. и др. Возможные источники протеолитических пищеварительных ферментов крови // 13-й съезд Всесоюзн. физиол. об-ва. Алма-Ата. - 1979. - Т.1. С. 337.
7. Веремеенко К.Н., Досенко В.Е., Кизим А.И., Терзов А.И. О механизмах лечебного действия системной энзимотера-пии // Врачебное дело. - 2000. - № 2 (1051). - С. 3-11.
8. Веремеенко К.Н., Кизим А.И., Терзов А.И. О механизмах лечебного действия полиэнзимных препаратов // Мистецтво лжувания. - 2005. №4 (20).
9. Мазо В.К. Всасывание белковых антигенов и пищевая аллергия // Ногаллер А.М., Гущин И.С., Мазо В.К., Гмошин-ский И.В. // Пищевая аллергия и непереносимость пищевых продуктов. М.: ОАО Изд. Медицина. -2008. - С. 93 - 117.
10. Рансбергер К. Теория системной энзимотерапии // Опыт и перспективы системной энзимотерапии. К.: Фада ЛТД. -2003, Ч. I. -С. 5-18.
11. Isenman L., Liebow C., Rothman S. The endocrine secretion of mammalian digestive enzymes by exocrine glands // Am. J. Physiol. 1999. Vol 276. P. 223 - 232.
12. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Элементы современного функционализма. -Л.: Наука, 1985. - 544 с.
13. Уголев А.М. Естественные технологии биологических систем. - Л.: Наука, 1987. - 317 с.
14. Коротько Г.Ф., Веприцкая Э.А. О фиксации амилазы эндотелием сосудов // Физиол. журн. СССР - 1985. - Т. 51, № 3. -С. 373-376.
15. Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. - Л.: Наука, 1987. - 152 с.
16. Уголев А.М. Энтериновая (кишечная гормональная) система. - Л.: Наука, 1978. - 314 с.
17. Марьянович А.Т. Общая теория пептидной регуляции физиологических функций: гематоэнцефалический барьер и эволюция связей между периферией и мозгом. - СПб: СЗГМУ, 2014. - 578 с.
18. Павлов И.П. Полн. собр. соч. - М. - Л.: Изд. АН СССР - 1951. -Т. 2, кн. 2. - 592 с.
19. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. изд. - Краснодар: Изд. КГМУ - 2005. - 312 с.
20. Восканян С.Э. Дуоденальная энзимоингибиция панкреатической секреции при хирургических заболеваниях. Приложение 2 // Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. -Краснодар. - 2005. С. 288 - 307.
21. Восканян С.Э. Морфофункциональная организация поджелудочной железы и клинико-экспериментальные аспекты острого послеоперационного панкреатита. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.2013. - 48 с.
22. Восканян С.Э., Коротько Г.Ф. Дуоденальная энзимоэнгиби-ция панкреатической секреции при хирургических заболеваниях. М.: ГОУВУНМЦ и СР РФ. - 2006. - 30 с.
23. Оноприев В.И., Коротько Г.Ф., Рогаль М.Л., Восканян С.Э. Панкреатодуоденальная резекция // Аспекты хирургической техники. - Краснодар, 2005. - С. 94.
24. Коротько Г.Ф. Желудочное пищеварение. Издательство ООО БК «Группа Б». Краснодар: 2007. - 256 с.
25. Ossovskaya V.S., Bunnett N.W. Protease - activated receptors: Contribution to physiology and disease // Physiol. Rev. 2004. Vol. 84. P. 579 - 621.
26. Ramachandran R., Hollenberg M.D. Proteinases and signalling: pathophysiological and therapeutic implications via PARs and more // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol.153. P. 263-282.
27. Фольборт Г.В. Пути развития моих исследований. Избранные труды. Изд. АН УССР. - Киев. - 1962. - С. 60-70.
28. Скляров Я.П. стимуляторы и ингибиторы секреции желудочных желез. Функциональные приспособления // Физиология пищеварения. Рук. по физиологии. - Л.: Наука, 1974. -С. 234-246.
29. Восканян С.Э., Коротько Г.Ф. Перемежающаяся функциональная гетерогенность изолированных секреторных регионов поджелудочной железы // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - №5. - С. 51-54.
30. Коротько Г.Ф. Транспортный компонент секреторной деятельности поджелудочной железы // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология, 2013, №4. - С.47-53.
31. Коротько Г.Ф., Восканян С.Э. Механизмы формирования свойств панкреатического секрета // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. -Т.14, №4 (Прил. №20). - С. 16-25.
32. Покровский А.А. Роль биохимии в развитии науки о питании. Некоторые закономерности ассимиляции пищевых веществ на уровне клетки и целостного организма. - М.: Наука, 1974. - 127 с.
33. Алиев А.А. Лимфа и лимфообращение у продуктивных животных. - Л.: Наука. - 1982. - 288 с.
34. Adelson J.W., Miller P.E. Pancreatic secretion by nonparallel exocytosis: potential resolution of a long controversy // Scince. -1985. - Vol. 228. - No 4702. - P. 993-996.
35. Оноприев В.И., Коротько Г.Ф., Восканян С.Э., Макарова Т.М. Закономерность модульной организации секреторной деятельности поджелудочной железы. - диплом на открытие № 256 от 10.09.2004. рег. № 309. - 75 с.
36. Губергриц Н.Б. Панкреатология: от прошлого к будущему // Вестник клуба панкреатологов. 2009. №2. С. 13-23.
37. Думанский Ю.В., Губергриц Н.Б. Панкреатология в искусстве. Донецк: «Лебедь». 2013. - 252 с.
38. Moldin I.M., Paradox ofthe Pancreas: Politzki Print Productions. -2004. - 430 p.
39. Губергриц Н.Б., Казюлин А.Н. Метаболическая панкреатология. - Донецк: ООО «Лебедь». - 2011. - 464 с.
