CC BY
42
УДК 616.37-002
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ
Л.В. Винокурова1, И.Е. Трубицына, Е.А. Дубцова, М.А. Агафонов, И.С. Шулятьев
ГБУЗ МКНЦ, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Подробно описан сложный механизм саморегуляции функций поджелудочной железы и различных отделов кишечника в условиях хронического воспаления железы.
Ключевые слова: хронический панкреатит, панкреатическая недостаточность
Key words: chronic pancreatitis, pancreatic insufficiency
В гастродуоденопанкреатическом комплексе существует внутренняя взаимосвязь — основа саморегуляции, синхронности, последовательности, интеграции и самоконтроля функции входящих в нее органов пищеварения. Это довольно жесткая иерархия механизмов управления, благодаря которой при срыве местной системы саморегуляции автоматически включается более высокий уровень управления и контроля, мобилизующий нейроэндокринный механизм коррекции [1,2].
Дуоденопанкреатический контур регуляции и саморегуляции секреции электролитов и ферментов достаточно сложен и многокомпонентен по своим механизмам, составляющим дуоденального химуса и продуктам ацинарной и дуктуляр-ной секреции, особенно в управлении секрецией ферментов поджелудочной железы [2]. Стимулирует ее секрецию блуждающий нерв путем высвобождения ацетилхолина, дуоденального хо-лецистокинина и секретина, нейротензина, нор-адреналина, оксида азота, гистамина, инсулина, которые могут также выступать в роли вазодила-таторов и усиливать кровоток в железе, что играет роль в усилении панкреатической секреции. Ингибиторы панкреатической секреции, такие как глюкагон, соматостатин, энкефалин, кальци-
1 Винокурова Людмила Васильевна, ведущий научный сотрудник МКНЦ. Тел.: 8 (495) 304-95-51. E-mail: [email protected].
тонин, кальцитонин-рилизинг-пептид, желудочный ингибирующий пептид, панкреатический полипептид, пептиды У и УУ, норадреналин могут оказывать прямое и непрямое воздействие на аци-ноцит. Прямой эффект реализуется через специфические мембранные рецепторы, а непрямой — угнетением высвобождения стимуляторов секреции и уменьшением кровотока в железе. Торможение секреции панкреатических ферментов по принципу обратной связи происходит при повышении их содержания и активности в крови и полости двенадцатиперстной кишки. Кроме того, секреция поджелудочной железы зависит от давления секрета в ее протоковой системе [2,3].
Расположенные на базальной мембране рецепторы к секретину, холецистокинину, ацетил-холину, гастрину и другим биологически активным веществам очень специфичны и могут располагаться как во всей поджелудочной железе, так и на определенных клетках [4—7].
Хронический панкреатит — воспалительное заболевание, при котором со временем развивается функциональная недостаточность железы, обусловленная необратимыми морфологическими изменениями [8]. На ранней стадии болезни могут формироваться выраженные морфологические изменения в ткани железы при осложненном течении, что может привести к быстрой панкреатической недостаточности. Особенностью хронического панкреатита являются одновре-
Рис. 1. Поджелудочная железа. Одновременное острое и хроническое воспаление в ткани. А — зрелая соединительная ткань. Б — инфильтрация лимфоцитами и нейтрофилами.
менное острое и хроническое воспаление с фиб-розирующими изменениями, гиперферментемия при экскреторной ферментной недостаточности (рис. 1) [9,11].
Значительные морфологические изменения приводят к быстрому возникновению панкреатической недостаточности, если отсутствует адекватная ферментная терапия больных.
В норме в кишечном секрете насчитывается 22 фермента, участвующих в обработке пищевых веществ. В основном это завершающая стадия переваривания пищевых веществ, начатое в желудке. В полости двенадцатиперстной кишки происходит активация трипсиногена панкреатического сока и переход его в трипсин. В секрете присутствуют липаза, амилаза и др. Снижение выработки ферментов приводит к тому, что пищевой субстрат не расщепляется до простых соединений и не переводится в водорастворимое состояние, соответственно не поступая в кровь, в ткани и клетки. Нарушается кругооборот веществ между кровью и пищеварительным трактом. Меняется аминокислотный состав кишечного содержимого. Пищеварительный тракт пытается обеспечить наличие в своем содержимом недостающих компонентов, естественно, пока в организме имеется запас незаменимых материалов. Факторы, изменяющие состав аминокислот в содержимом кишечника, мало изучены, но, несомненно, основную роль играют недостаток ферментов, снижение их гидролитической активности и скорости гидролиза белков. Торможение конвейера обработки пищевого субстрата может приводить к парадоксальному действию — разрушению пищеварительных ферментов, усугубляя ферментную недостаточность в кишечном содержимом.
Для нормального состояния слизистой оболочки тонкой кишки и ее функций: синтетической, мембранного пищеварения, всасывания, регенерационных процессов необходимо поступ-
ление в полость кишки питательных веществ и пищеварительных соков с наличием активных гидролаз. Это предполагает постоянную «работу» пищеварительного конвейера, но он постоянным быть не может. В деятельности пищеварительного тракта хорошо выражена периодичность, которая находится под контролем нервных и гуморальных стимуляторов: активная фаза секреции поджелудочной железы и фаза покоя.
Помимо этого, секреция ферментов железы регулируется по принципу отрицательной обратной связи, что способствует созданию в полости двенадцатиперстной ферментативной активности в широком диапазоне.
Большинство работ по исследованию возвратного торможения панкреатической секреции и роли в нем ферментов выполнено с акцентом на роль в этом торможении панкреатических протеиназ и их зимогенов — трипсиногена и химотрипсиногена (рис. 2). Этот механизм необходим, чтобы предупредить внутриацинарную активацию трипсиногена.
Торможение секреции обеспечивается активатором рилизинга холецистокинина 1-клет-
Рис. 2. Повышенное содержание зимогенных гранул в апикальной части ацинарной клетки. А — изменение свойств зимогенных гранул: слипание, повреждение мембран.
ками дуоденальной слизистой оболочки. Это нашло подтверждение в том, что ингибитор трипсина снимает дуоденальный тормозной эффект трипсина. Вместе с тем трипсиноген и трипсин тормозят панкреатическую секрецию при кислой реакции дуоденального содержимого, когда нет условий для триптического протеолиза. Тормозят эту секрецию не только трипсин, химотрипсин и их зимогены, но и а-амилаза и панкреатическая липаза. Однако сенсорный порог их эффектов с дуоденальной слизистой оболочки существенно выше, чем для трипсина. Механизм возвратного торможения панкреатической секреции гидролазами — сложный процесс и не может быть объяснен только блокадой протеолиза из полости двенадцатиперстной кишки, высвобождением стимуляторов рилизинга холецистокинина.
Возвратное торможение панкреатической секреции можно представить так:
1. Секреция поджелудочной железой ферментов осуществляется рефлекторно пара- и эндо-кринно в зависимости от рН и ферментативной активности дуоденального содержимого по принципу отрицательной обратной связи.
2. Тормозят секрецию ферментов свободные от связи с субстратами ферменты, которые должны поступить извне в достаточном количестве: «лишние» ферменты могут превратиться в субстрат. В данном случае основную роль играет лечащий врач, который может регулировать количество вводимых ферментов, оценивая действие их по положительному эффекту у больного.
3. Минимальная концентрация фермента в дуоденальном содержимом тормозит секрецию именно этого фермента — селективное торможение.
4. С увеличением концентрации фермента тормозится секреция и разноименных ферментов, а также гидрокарбонатов — генерализованное торможение панкреатической секреции.
5. В реализации возвратного торможения панкреатической секреции ведущее значение имеют вагусный, холецистокининовый и секре-тиновый механизмы с триптической инактивацией нескольких стимуляторов рилизинга холе-цистокинина как основного стимулятора секреции панкреатических зимогенных и активных гидролаз.
6. Двенадцатиперстная кишка с ее мультихе-мосенсорной способностью, которая резко убывает в дистальном отделе тонкой кишки. Причем, рецепция разных ферментативных активностей в неодинаковой мере представлена по длине двенадцатиперстной кишки — слизистая оболочка
начальной ее части наиболее реактивна к проте-иназам, ди стальной части — к амилазе, низкая реактивность к липазе более равномерно распределена по длине ДПК. В естественных условиях холецистокинин выступает в роли паракринного стимулятора вагусных эффектов.
Ферменты и их зимогенные предшественники покидают синтезирующие их гландулоциты через апикальную часть ациноцита (см. рис. 2). Транспорт ферментов, относительное постоянство их содержания и активности в патологическом состоянии (гипо- и гиперферментемия), значительно меняются, сохраняя необходимое количество ферментов, но необходимое их количество зависит от адаптационных возможностей в каждом конкретном случае, от состояния клеток-продуцентов соответствующих гидролаз (их ферментативный потенциал) и условий оттока из желез их секретов, от морфофункционального состояния ферментпродуцирующих и секрето-транспортирующих компонентов. Спектр панкреатических ферментов меняется при их транспорте через ациноциты железы.
Кроме того, ферменты играют многоплановую метаболическую роль в организме. Желудочные и панкреатические гидролазы регулируют функциональную активность секреции поджелудочной железы и желудочных желез.
На панкреатическую секрецию ферментов оказывает влияние система дуоденопанкреати-ческой саморегуляции. Функциональное ее назначение в том, что она играет информационную роль в регуляторном обеспечении соответствующего ферментного спектра панкреатического секрета по составу и свойствам дуоденального химуса, срочной адаптации к виду и количеству нутриентов в химусе для оптимизации тонкокишечного пищеварения. В последние годы проблема регуляторной роли сериновых протеиназ и специальных рецепторов их на мембранах клеток многих органов (протеиназоактивируемые рецепторы) привлекает все большее внимание. Эти рецепторы в реализации эффектов используют классический механизм С-белков и последующих вторичных мессенджеров.
Таким образом, ферментам поджелудочной железы отводится роль гидролаз нутриентов пищи, электролиты секретов обеспечивают оптимизацию среды (рН, «текучесть»), в которой происходит гидролиз нутриентов, а в комплексе они регулируют пищеварительные функции как стимуляторы или ингибиторы секреторной деятельности железы.
С целью исследования роли ацетилхолина, се-ротонина и цитокинов в прогрессировании хронического панкреатита и формировании его осложнений обследованы 50 больных хроническим панкреатитом алкогольной этиологии (48 мужчин, 2 женщины) в возрасте 30—60 лет. Контрольная группа включала 15 клинически здоровых лиц. Установлено, что у больных повышено содержание серотонина как натощак, так и после стандартного завтрака. У здоровых лиц после завтрака имеют место тенденция к увеличению содержания серотонина в крови и достоверное повышение уровня ацетилхолина (р < 0,05). У больных после завтрака наблюдается тенденция к снижению уровня ацетилхолина (р > 0,05) в сравнении с высоким исходным уровнем 1,8 ± 0,4 млмоль/л (контроль — 0,8 ± ± 0,06 млмоль/л) и достоверное повышение уровня серотонина (р < 0,05). У больных его содержание возрастало вдвое (0,36—0,43 мкг/мл; контроль — 0,19 ± 0,03 мкг/мл), несмотря на его высокий исходный уровень. Высокий уровень серотонина частично указывает на повышение его роли не только как стимулятора секреторной активности, но и как медиатора воспаления, свидетельствуя о наличии воспалительной реакции, которая после пищеварительной стимуляции усиливается. На постоянную воспалительную реакцию указывает повышенный уровень провос-палительных цитокинов в период ремиссии, который не снижается до контрольных значений. ИЛ-1р, ремиссия — 320,5 ± 58,0, контроль — 37,1 ± 7,6); ИФН-у, ремиссия - 214,7 ± 35,4, контроль — 39,0 ± 7,2 пг/мл.
Уменьшение экзосекреторного потенциала поджелудочной железы ведет к напряженной секреции оставшейся функционирующей массы гландулоцитов и может быть одной из усугубляющих ее патологию причин. Из-за низкого содержания ферментов в двенадцатиперстной кишке отсутствует сигнальная, регуляторная роль гидролаз по принципу отрицательной обратной связи. Полиферментные дуоденальные инстилляции дают суммированный генерализованный, ингибирую-щий панкреатическую секрецию эффект. Только с помощью заместительной ферментной терапии можно восстановить регуляторные нарушения пищеварительного конвейера. На фоне малого количества ацинарных клеток зимогенных гранул в них много. В этих условиях может возникать внутриклеточная активация профермента и ауто-фагия ацинарных клеток. Возникают зоны острого воспаления, происходит «ускользание» фермен-
та в кровь, отсюда гиперферментемия на фоне ферментной недостаточности. Адаптивная фер-ментемия — скорая помощь организма самому себе при хронических, часто рецидивирующих заболеваниях с очагами острого воспаления [10].
Таким образом, в результате сниженного содержания ферментов в двенадцатиперстной кишке отсутствует механизм торможения секреторной активности ацинарных клеток по принципу обратной связи. Для восстановления «конвейера» пищеварительного процесса, физиологических регуляторов как секреции, так и ингибирования секреторной активности железы необходим прием ферментных препаратов, что поможет восстановить физиологические секре-торно-ингибирующие взаимоотношения, остановит повышенный синтез собственных ферментов, предупреждая острое воспаление поджелудочной железы. Нельзя забывать, что в результате повышенного содержания серотонина и провос-палительных цитокинов создается фон, на котором возможно иммунное и (или) нейрогенное воспаление — непосредственного участника возникновения и поддержания болевого синдрома.
ЛИТЕРАТУРА
1. Коротько Г.Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез. Краснодар, 2011. 143 с.
2. Коротько Г.Ф., Восканян С.Э. Механизмы формирования свойств панкреатического секрета // Российск. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 2003, приложение № 20. С. 1б-25.
3. Коротько Г.Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы // Российск. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. Т. 9. № 4. С. б-15.
4. Tang C., Biemond I., Lamers. Cholecystokinin receptors in human pancreas and gall bladder muscle: a comparative study // Gastroenterology. 199б. № 111. Р. 1б21-1б2б.
5. Saillan-Barreau C., Dufresne M., Clerc P., Sanchez D. et al. Evidence for a functional role of the cholecystokinin B\ gastrin receptor in the human fetal adult pancreas // Diabetes. 1999. № 34. Р. 390-394.
6. Tarsova N.I., Copeland T.D., Farnsworth D.W. et al. An-ti-peptide antibodies specific for the gastrin-cholecystoki-nin-B receptor // Lett. Pept. Sci. 1995. № 1. Р. 221-228; 1995 - у Morrisset, 2003.
7. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроим-муноэндокринологии. М.: Медицина, 2008. 512 с.
8. Martinez J., A. Abad-Gonzalez A., Aparicio J.R. et al. The Spanish Pancreatic Club recommendation for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Part 1 (diagnosis) // Pancreatology, 2013. Vol. 13. Issue 1. P. 8-17.
9. Винокурова Л.В., Трубицына И.Е., Ткаченко Е.В. Стадии развития хронического панкреатита // Тер. арх. 2011. № 2. С. 57-б1.
10. Коротько Г.Ф. Механизмы эффективности моно- и полиферментных препаратов в гастроэнтерологии // Вестник Клуба панкреатологов. 2013. № 2. С. 7-9.
11. Лазебник Л.Б., Винокурова Л.В., Яшина Н.И., Быст-ровская Е.В. и др. Хронический панкреатит у лиц пожилого возраста - риск рака поджелудочной железы.
Поступила 01.10.2013
