CC BY
21
УДК 547.26'118
Л. П. Санто, Е. А. Глухоедова, Л. В. Коваленко*
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 * e-mail: [email protected]
ПОЛУЧЕНИЕ С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СЕМИКАРБАЗИДОВ И ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ
Получены кислые С-фосфорилированные производные семикарбазидов и тиосемикарбазидов, потенциально обладающие свойствами ингибиторов матриксных металлопротеиназ, по реакции соответствующих диалкоксифосфорилформгидразидов с ароматическими изоцианатами и изотиоцианатами, с последующим монодеалкилированием продуктов реакции по разработанной методике с применением йодистого натрия.
Ключевые слова: семикарбазиды, тиосемикарбазиды, матриксные металлопротеиназы, ингибиторы ММП, монодеалкилирование, гидразиды фосфорилмуравьиных кислот, фенилизотиоцианат, п-хлорфенилизоцианат.
Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство из не менее, чем 30-и цинк-зависимых эндопептидаз, способствующих разрушению основных компонентов внеклеточного матрикса, например, коллагена. Их сверхэкспрессия связана с различными хроническими заболеваниями, включая рак, артрит, остеопороз, и многие другие, кроме того ММП используются вирусами для их репродукции в клетке хозяина. Исследования, проводившиеся в последнее десятилетие показали, что карбамоилфосфонаты и их аналоги являются высокоактивными ингибиторами ММП. Их структурное сходство с карбамоилфосфатом, участвующем в биосинтезе пиримидиновых оснований, а также наличие идеальных фармакологических, токсикологических и фармакокинетических параметров делает их более предпочтительными ингибиторами, чем другие классы фосфорорганических соединений [1].
Одним из перспективных направлений поиска новых биологически активных
карбамоифосфонатов является синтез производных семикарбазидов и тиосемикарбазидов путем взаимодействия гидразидов кислот фосфора с изоцианатами и изотиоцианатами. С этой целью на первом этапе для получения полных эфиров фосфонмуравьиной кислоты использовалась реакция, протекающая по схеме:
Синтез проводится по известной методике, предложенной А. Е. Арбузовым [2]. Реакция протекает с высоким выходом, составляющим от 83 до 94%.
Далее действием гидразингидрата в абсолютном этиловом или изопропилом спирте были получены гидразиды эфиров С-фосфорилированных муравьиных кислот:
Реакция проходит с количественным выходом. В свободном виде эти вещества неустойчивы, при этом устойчивость данных гидразидов падает при переходе к более простым радикалам в эфирной группе у атома фосфора. Это объясняется способностью эфирных групп вступать в реакции межмолекулярного и внутримолекулярного алкилирования с концевой нуклеофильной аминогруппой гидразидного фрагмента. Гидразид диизопропилфосфонкарбоновой кислоты
представляет собой низкоплавкое кристаллическое соединение белого цвета.
Диэтилфосфонформгидразид в отличие от его аналога, ввиду его более низкой устойчивости, не был выделен в чистом виде.
Большой интерес к гидразидам вызван их разнообразием и универсальностью их свойств. Производные гидразидов нашли широкое применение в качестве лекарственных препаратов, так как они обладают различными видами биологической активности. В частности, среди их представителей были найдены противосудорожные, противовоспалительные, противомалярийные,
противоопухолевые и противобактериальные средства [3]. Наличие электрофильного и нуклеофильного реакционных центров в одной молекуле обуславливает широкие синтетические возможности данных соединений.
В связи с этим следующим этапом стал синтез соответствующих производных семикарбазидов по реакции полученных гидразидов с п-хлорфенилизоцианатом по схеме:
Синтез проводится в толуоле при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакция получения диэтилфосфонформилсемикарбазида проводилась с неочищенным гидразидом сразу после отгонки спирта и избытка гидразингидрата из реакционной массы из-за низкой устойчивости и сложности выделения жидкого некристаллизующегося гидразида диэтилфосфонкарбоновой кислоты. В процессе получения
диизопропилфосфонформилсемикарбазида этого не требовалось, так как исходный гидразид представляет собой кристаллическое соединение и может храниться в холодильнике без разложения в течение более длительного времени. Выходы реакций получения семикарбазидов составили соответственно 60 и 61% из расчета на исходный фосфонформиат.
Для получения производных
тиосемикарбазидов использовалась аналогичная методика. В данной реакции в качестве растворителя использовался метилтретбутиловый эфир, температура кипения которого ниже, чем у толуола. Выходы реакций составили 87% для диэтилфосфонформилтиосемикарбазида и 62% для диизопропилого производного.
изоцианата [4]. Также, наиболее вероятно, что высокая активность гидразидов нивелирует более низкую реакционную способность
фенилизотиоцианата, что приводит к одинаковым скоростям реакций образования семикарбазидов и тиосемикарбазидов.
Для получения карбамоилфосфонатов, которые могут ингибировать матриксные
металлопротеиназы, мы планировали снятие одной из эфирных групп у атома фосфора с целью образования анионного центра, связывающегося с ионом цинка в активном центре фермента. Учитывая высокую алкилирующую способность эфиров кислот фосфора, была разработана методика монодеалкилирования, путем нагревания полученных семикарбазидов в метилэтилкетоне с йодидом натрия:
Реакция протекает при кипячении в течение 1224 часов. Полученные продукты представляют собой белые кристаллические вещества. При переходе от этилового радикала к изопропиловому выходы реакций значительно уменьшаются. Это согласуется с известными данными об алкилирующей способности эфиров кислот фосфора, которая снижается при увеличении углеводородного радикала в соответствующих эфирных группировках (Таблица 1).
Для более детального изучения данной реакции был проведен аналогичный синтез с использованием другого галогенида натрия, а именно бромида натрия:
Повышенная реакционная способность производных гидразина в реакциях с п-хлорфенилизоцианатом связана с действием смежного с нуклеофильным центром атома азота иминогруппы. Предполагается, что а-эффект в таких реакциях обусловлен значительным сдвигом неподеленной пары электронов атома азота иминогруппы в переходном состоянии, причем необходимым условием проявления а-эффекта является участие атома водорода иминогруппы в образовании водородной связи с атомом кислорода (либо с другим электроотрицательным атомом)
Как и ожидалось, бромид натрия проявил более низкую реакционную способность по сравнению с йодистым натрием, ввиду его меньшей нуклеофильности, связанной с понижением лабильности электронной оболочки. Выход в этой реакции составил 12%.
Образование солей производных
тиосемикарбазидов протекает в полном соответствии с проведенными ранее реакциями:
Ход процесса необходимо строго контролировать с помощью ТСХ, так как продукты разлагаются при длительном кипячении. Выходы соответствующих реакций уменьшаются при переходе к более сложным радикалам в эфирных группах у атома фосфора, что коррелируется с алкилирующей способностью эфиров кислот фосфора (Таблица 1).
Строение полученных солей подтверждены методом 1Н ЯМР-спектроскопии, где наблюдалось уменьшение в два раза интенсивности характерных пиков сигналов протонов алкоксигрупп у атома фосфора.
Таблица 1 - Выходы реакций получения натриевых солей С-фосфорилированных производных семикарбазидов и тиосемикарбазидов
Семикарбазиды
R Выход, % Т. плав., °С
C2H5 57 197-201
i-C3H7 25 230-233
Тиосемикарбазиды
R Выход, % Т. плав., °С
C2H5 59 173-175
i-C3H7 23 261-265
Санто Леонид Павлович, магистрант 1 курса факультета Химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Глухоедова Евгения Александровна, ассистент кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Коваленко Леонид Владимирович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой Химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Литература
1. Veerendhar A., Reich R., Breuer E. Phosphorus based inhibitors of matrix metalloproteinases // Comptes.
Rendus. Chim. - 2010. - Vol. 13, № 8-9. - P. 1191-1202.
2. Плец В.М. Органические соединения фосфора. М.: Госиздат оборонной промышленности, 1940. - 405 с.
3. Majumdar P. et al. Acid hydrazides, potent reagents for synthesis of oxygen-, nitrogen-, and/or sulfur-containing heterocyclic rings // Chem. Rev. - 2014. - Vol. 114, № 5. - P. 2942-2977.
4. Греков А.П., Веселов В.Я. а-Эффект в химии органических соединений // Журн. Успехи химии. - 1978. -Вып. 7. - С. 1200-1230.
Santo LeonidPavlovich, Gluhoedova Evgeniya Aleksandrovna, Kovalenko Leonid Vladimirovich* D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: [email protected]
SYNTHESIS OF C-PHOSPHORILATED DERIVATIVES OF SEMICARBAZIDES AND THIOSEMICARBAZIDES
Abstract
Phosphorus-based derivatives of semicarbazides and thiosemicarbazides, which potentially have the properties of matrix metalloproteinase inhibitors, were obtained. The compounds were synthesized by reaction of phosponoformylhydrazines with ¿-chlorophenyl isocyanate and phenyl isothiocyanate. After that obtained substances were monodealkylated by the reactwn with sodium iodide.
Key words: semicarbazides, thiosemicarbazides, matrix metalloproteinases, MMP inhibitors, monodealkylation, hydrazides of phosponoformic acids, phenyl isothiocyanate, ¿-chlorophenyl isocyanate.
