CC BY
76
UDC 544.3.01:661.689:661.686
THE RESEARCH OF AMMONIUM HEXAFLUOROSILICATE DESUBLIMATION
A.S. Fedin, O.A. Ozherelyev, F.A. Voroshilov*, A.S. Kantaev*, T.V. Kostareva
Seversk Technological Institute *Tomsk Polytechnic University
The authors have studied the laws of ammonium hexafiuorosiiicate desublimation on a pilot production unit. The proposed explanation of desublimation was proved by a set of investigations of physical and mechanical properties of desublimate samples. The paper introduces the construction of the improved desublimator, cyclone type advective desublimator.
Key words:
Ammonium hexafluorosilicate, sublimation purification, desublimation process.
REFERENCES
1. Borisov V.A., Dyachenko A.N., Kantaev A.S. Bulletin of the Tomsk Polytechnic University, 2010. 317, 3, pp. 73-76.
2. Mushtaev V.I., Ulyanov V.M. Sushka dispersnykh materialov (Dispersion material drying). Moscow, Khimiya, 1988. 352 p.
3. Jesih A., Rahten A., BenkiC P., Skapin T., Pejov L., Petrusev-ski V.M. J. Solid State Chem., 2004. 177, pp. 4482-4493.
4. Ennan А.А., Kats B.M. Uspekhi khimii, 1974. XLIII, 7, pp. 1186-1206.
5. Ennan А.А., Gavrilova L.A., Gelmboldt V.O. Uspekhi khimii, 1986. LV, 9, pp. 1480-1494.
УДК 546.79:615.849
ПОЛУЧЕНИЕ НОВОГО НАНОКОЛЛОИДНОГО РАДИОФАРМПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ОКСИДА АЛЮМИНИЯ
В.С. Скуридин, Е.С. Стасюк, В.Н. Варламова, А.С. Рогов, В.Л. Садкин, Е.А. Нестеров
Томский политехнический университет E-mail: [email protected]
Исследованы закономерности адсорбции 99тТс (VII) на активированном гамма-оксиде AO. Показано, что сорбционная емкость оксида по радионуклиду зависит от его кислотной обработки. Проведены исследования процесса восстановления 99тТс (VII) до 99тТс (IV) в присутствии двухвалентного олова Sn (II) с целью определения необходимого и достаточного его количества, которое обеспечивало бы полную «восстанавливаемость»99тТс в реакционной смеси. Проведено изучение процесса адсорбции восстановленного 99тТс на наноразмерном порошке гамма-оксида алюминия, и разработана методика получения наноколлоидов 99тТс (IV)-Al2O3. Проведены предварительные медико-биологические испытания препаратов 99тТс (IV)-Al2O3 на экспериментальных животных с целью определение функциональной пригодности для сцинтиграфической визуализации лимфатических узлов.
Ключевые слова:
Технеций-99м, наночастицы, коллоиды, радиофармпрепараты.
Введение
В существующей мировой практике нанокол-лоидные препараты, меченные короткоживущим радионуклидом технецием-99м (99тТс), достаточно широко используются для проведения диагностических исследований в онкологии, кардиологии, для обнаружения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, нарушений ана-томо-морфологической структуры при опухолях, циррозах, гепатитах и других заболеваниях.
Применение радиоактивных наноколлоидов в онкологии основано на возможности быстрого и эффективного выявления «сторожевых» лимфатических узлов (СЛУ), которые представляют собой первые лимфатические узлы, куда оттекает лимфа от злокачественной опухоли. Эти узлы, фильтруя афферент-
ную лимфу, становятся «капканом» для злокачественных клеток, поэтому их биопсия является объективным диагностическим критерием распространения злокачественного процесса. Оптимальным методом выявления областей локализации СЛУ является сцинтиграфия или радиометрия с использованием меченных технецием-99м наноколлоидов [1].
Как правило, наноколлоидные препараты изготавливаются на основе соединений, образующих устойчивые гидрозоли. При этом решающим фактором успеха является не их химический состав, а размер наночастиц. Известно, например, что оптимальный размер частиц для проведения лимфос-цинтиграфии составляет 20-100 нм. Такие частицы выводятся из тканей со скоростью, не позволяющей им проникать в кровяное русло. Напро-
тив, частицы с размерами менее 20 нм легко проходят в кровяное русло, что препятствует визуализации лимфоузлов [2].
Большая часть из известных наноколлоидных радиофармпрепаратов представляет собой простые неорганические комплексы 99тТс с сульфидами рения и сурьмы, получаемые по достаточно сложным технологиям. Вместе с тем проведенные нами предварительные исследования показали, что устойчивые коллоидные соединения могут быть получены более простым способом - путем проведения адсорбции восстановленного 99mTc на гамма-оксиде алюминия [3]. Исходной предпосылкой для использования оксида алюминия в качестве «носителя» метки 99тТс является его достаточно низкая токсичность в сочетании с хорошими адсорбционными свойствами, доступностью и низкой стоимостью. Вместе с тем исследования по получению меченного 99mTc наноколлоида на основе гамма-оксида Al2O3 до настоящего времени никем не проводились. Это и определило цель нашей работы - разработку метода получения нового радиофармпрепарата на основе 7-оксида алюминия.
Материалы и методы
В качестве объекта исследования использовали нанопорошок низкотемпературной (кубической) модификации гамма-оксида Al2O3. Площадь удельной поверхности оксида составляла 320 м2/г. По данным электронной микроскопии частицы имели неправильную форму и негладкую поверхность. Средняя их длина находилась в пределах 8-10 нм при диаметре 2 нм. Для проведения экспериментов исходную суспензию оксида алюминия готовили путем разведения навески ~ 5 мг гамма-оксида нанопорошка Al2O3 с диаметром частиц 7-10 нм в 10 мл воды. Для предотвращения частичного выпадения оксида в осадок дополнительно проводилась обработка суспензии в ультразвуковой ванне с последующей активацией поверхности гамма-оксида 0,05 М HCl. Полученный раствор коллоида имеет рН=2. Процесс адсорбции проводили в статических условиях путем смешивания 2 мл суспензии с 2 мл элюата с последующим введением Sn (II) из расчета 0,0175 мг/мл.
Определение размера меченных технецием-99м наноколлоидных частиц проводили по методике, основанной на измерении активности суспензии до и после ее фильтрации через фильтры с заданными размерами пор: 200, 100 и 50 нм. С этой целью отбирали по 3 пробы объемом 5 мкл из исходных растворов и фильтратов для последующего измерения их активности, а также пробы на хроматограммы для оценки содержания в фильтратах примеси непрореагировавшего 99mTc (VII) в исследуемом продукте. Для эксперимента использовались фильтры «Minisart» фирмы «Sartorius Stedim Biotech», материал встроенной мембраны - ацетат целлюлозы. Расчеты выхода продуктов с различными размерами частиц определяли по приведенным ниже формулам:
C — Аис A1 . C — А А . C — А А
220 . ’ Ч00 _ , ’ 50 _ '
Аис
А
где Аис - активность исходной суспензии до фильтрации; А1 - активность, измеренная после фильтрации через фильтр 200 нм; А2 - активность после фильтрации через 100 нм; А3 - активность, измеренная после фильтрации через 50 нм.
Определение радиохимической чистоты (РХЧ) получаемых наноколлоидных препаратов проводили методом тонкослойной хроматографии. Испытуемый образец с технецием-99м в объеме 5 мкл наносили на пластину с тонким слоем силикагеля типа «Sorbfil» размером 20x150 мм, отступив от одного из краев на 15 мм (линия старта). После высушивания пятна пластину помещали в предварительно подготовленную хроматографическую камеру с ацетоном - высота слоя на дне камеры 1 см. Пластину выдерживали в течение 10 мин, промежутка времени достаточного для полного распределения подвижных пертехнетат-ионов 99тТс (VII) по длине хроматограммы. Полученную хроматограмму после высушивания при комнатной температуре обклеивали с двух сторон «липкой» лентой, и проводили ее сканирование на установке «Гамма-Скан-01А» по всей длине. При этом на мониторе компьютера получали информацию о местоположении максимумов пиков активности меченого соединения и несвязанного (непрореагировавшего) 99тТс.
Для получения исходного препарата 99тТс (элюата) в виде раствора натрия пертехнетата, 99тТс использовался хроматографический генератор «99тТс-ГТ-ТОМ» производства ФТИ ТПУ.
Экспериментальные результаты и их обсуждение
Перед проведением адсорбции тех или иных анионов на оксиде А1203 предварительно проводят его кислотную активацию с целью создания на его поверхности устойчивых центров адсорбции. В этой связи на первом этапе были найдены оптимальные условия кислотной обработки, которые бы обеспечивали максимальную величину адсорбции радионуклида.
Далее было проведено изучение адсорбционных характеристик оксида алюминия для различных поглощенных количеств соляной кислоты. Сорбционная емкость оксида алюминия в зависимости от количества поглощенной кислоты представлена на рис. 1.
Из этой зависимости следует, что максимум адсорбции - более 30 % от введенной активности радионуклида, наблюдается на оксиде с поглощенным количеством кислоты порядка 2-10-4 моль/г.
Вместе с тем из полученных данных следует, что 99тТс, присутствующий в исходном элюате в высшей степени окисления (+7), не обладает высокой сорбционной способностью. Поэтому нами были проведены исследования по изучению адсорбции восстановленного технеция-99м, который, как известно, в более низких степенях окисления
является химически более активным. Для восстановления 99тТс (VII), присутствующего в исходном элюате 99тТс, использовали дигидрат хлорида олово (II) ^пС12-2Н20).
35.00 -|
30.00 -¡Т- 25,00 -
5
¡3 20,00 -
0 И
§ 15,00 -
£
1 10,00 -
я '
ЧЦ 5,00 -о О
0,00 4
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0
V -10-4, НС1, моль/г
Рис. 1. Изменение сорбционной емкости оксида алюминия в зависимости от количества поглощенной соляной кислоты
В этой связи были проведены предварительные исследования по установлению необходимого и достаточного количества Sn (II), обеспечивающего полное восстановление 99тТс (VII) до 99тТс (IV) в элюате из 99Мо/99тТс-генератора.
Для этого был приготовлен исходный раствор Sn (II) с концентраций 7 мг/мл. Затем пробы исходного раствора Sn (II) объемом от 40 до 5 мкл были введены в подготовленные флаконы с элюа-том 99тТс (РФП) объемом 2 мл, и лишь в последнем случае объем элюата 99тТс (РФП) был равен 4 мл. Концентрация олова в растворах определялась расчетным методом. Результаты исследований приведены в табл. 1.
Таблица 1. Изменение содержания 99'"Тс (VII) в элюате из 99 Мо/"тТс-генератора в зависимости от концентрации олова (II)
Концентрация (Sn (II)), мг/мл Tc (VII), %
0,14000 0,0
0,10500 0,0
0,07000 0,7
0,03500 3,0
0,01750 7,0
0,00875 10,0
Из данных табл. 1 следует, что оптимальному количеству Sn (II) в реакционной смеси, обеспечивающему содержание 99тТс (VII) менее 10 %, соответствует значение в пределах от 0,00875 до
0,0175 мг/мл.
Во избежание гидролиза олова (II), приводящего к его окислению и снижению восстанавливающих свойств, в дальнейшем для приготовления на-ноколлоидного раствора планируется попробовать вместо раствора олова (II) его медицинский аналог - лиофилизат.
Для проведения исследований исходный наноколлоид оксида алюминия готовили путем разведения навески ~5 мг гамма-оксида нанопорошка
Al2O3 с диаметром частиц 7-10 нм в 10 мл воды. Так как часть оксида при этом выпадала в осадок, дополнительно проводилась обработка суспензии в ультразвуковой ванне до исчезновения видимого осадка. Для последующего активирования поверхности гамма-оксида проводили его кислотную обработку путем добавления во флакон 0,05 М HCl до значения рН=2. Для оценки радиохимического выхода фракций с заданным диаметром частиц осуществляли фильтрование получаемого продукта через фильтры «Minisart» фирмы «Sartorius Stedim Biotech» с диаметром пор 200, 100 и 50 нм.
Эксперимент проводили по следующей программе. К приготовленному раствору наноколлоида оксида алюминия объемом 2 мл было добавлено 2 мл препарата с предварительно восстановленным технецием-99м (используемая для восстановления концентрация Sn (II) составляла CSn=0,0175 мг/мл). После перемешивания полученную смесь обработали в ультразвуковой ванне в течение 10 мин. Последующее фильтрование данного продукта через фильтр 200 нм показало, что весь меченый коллоид 99тТс (IV)-Al2O3 имеет размеры более 200 нм. При этом содержание примеси невосстановленного 99тТс (VII) в фильтрате возросло от 5 (исходная смесь) до 56 % за счет того, что 99тТс (VII) плохо адсорбируется на оксиде и свободно проходит через фильтр.
Предварительные исследования по изучению влияния температуры на величину наноколлоида и радиохимическую чистоту препарата показали, что оптимальный температурный режим введения радиоактивной метки находится в пределах от 70 до 80 °С при 30-минутном нагревании.
Первой попыткой повлиять на размер частиц, образующихся в реакционной смеси, стало проведение «конкурентной» реакции взаимодействия 99тТс (VII) одновременно с оксидом алюминия и восстанавливающим агентом Sn (II). Для инициирования реакции использовали нагревание смеси, а также введение в реакционную смесь добавок аскорбиновой кислоты (АК) и желатина (Жел).
Для этого в первый ' флакон с раствором наноколлоиды алюминия ввели 10 мкл свежеприготовленного раствора Sn (II) с концентрацией CSn=0,0175 мг/мл.
Во второй флакон с раствором наноколлоиды алюминия сначала добавили 100 мкл АК с концентрацией 10 мг/мл, а затем 10 мл раствора Sn (II) с той же концентрацией.
В третий флакон с раствором наноколлоиды алюминия последовательно было добавлено 100 мкл АК, 10 мкл раствора Sn (II) с той же концентрацией, а за тем 100 мкл 10 % раствора желатина.
Затем все флаконы были нагреты на водяной бане (70...80 °С) в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры в ультразвуковой ванне было проведено фильтрование полученных продуктов через фильтры «Minisart» фирмы «Sartorius Stedim Biotech» с диаметром пор 200, 100 и 50 нм.
Результаты этих исследований приведены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты проведенных исследований
Состав смеси Актив- ность, имп. Содержание 99mTc (VII), % РХЧ, % Выход, %
АІ20з+99тТс+Бп (II) 549963 10 88
Фильтрат 200 484907 15 85 82
Фильтрат 100 355591 8 85 62
Фильтрат 50 62917 54 42 5,9
АІ20з+99тТс+АК+Бп (II) 424128 8 92
После нагревания 370179 1 99
Фильтрат 200 245972 3 97 66
Фильтрат 100 79030 4 96 19
АІ2 03 + 99тТс+АК+Бп (Н)+ Жел 383569 22 78
После нагревания 383569 7 93
Фильтрат 200 309761 9 91 77
Фильтрат 100 288059 7 93 76
Из представленной таблицы следует, что при отсутствии химических добавок выход меченого наноколлоида с размером менее 100 нм составляет 62 % при общей радиохимической чистоте продукта 85 %, а выход коллоида <50 нм - менее 6 %.
Введение в реакционную смесь аскорбиновой кислоты привело к повышению радиохимической чистоты «фильтрата 100 нм» до 96 %.
А Б
, 1
V
Рис. 2. Распределение препарата в организме крысы при введении суспензии [Al2O3+99mTc+AK+Sn (Ю+Жел]: А) Сразу после введения препарата; Б) Через 120 мин после введения. 1 - лимфатический узел; 2 - место введения препарата
Медико-биологические испытания коллоидного препарата на основе оксида Al2O3, меченного
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Maza S. et al. Peritumoural versus subareolar administration of technetium-99m nanocolloid for sentinel lymph node detection in Breast cancer: preliminary results of a prospective intra-individual comparative study // QJ Nuc. Med. - 2003. - № 30/5. - C. 651-688.
2. Sampson C.B. Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice. V. 3. 2nd ed. - Gordon and Breach, 1994. - 196 p.
99тТс, проводились в НИИ онкологии СО РАМН г. Томска на белых крысах-самцах линии «Вистар» массой 300...350 г. Сцинтиграммы тела животного, полученные через определенные промежутки времени, показаны на рис. 2.
На сцинтиграмме через 120 мин отчетливо просматривается сторожевой лимфатический узел, расположенный между мочевым пузырем и местом введения препарата. При этом уровень накопления препарата в лимфатическом узле составляет 1,63 % от общей введенной активности, что достаточно для его надежной визуализации. Полученный результат близко соответствует стандартным требованиям к подобным препаратам (0,5.1,7 %) и доказывает функциональную пригодность синтезированного нами меченного техне-цием-99м наноколлоида на основе гамма-оксида алюминия.
Выводы
По итогам проделанной работы были сделаны следующие выводы:
1. Исследованы закономерности адсорбции 99тТс (VII) на активированном гамма-оксиде А1203. Показано, что сорбционная емкость оксида по радионуклиду зависит от его кислотной обработки. Установлено, что максимальная адсорбция 99тТс на оксиде наблюдается при поглощенном количестве кислоты 2-10-4моль/г.
2. Проведены исследования процесса восстановления 99тТс (VII) до 99тТс (IV) в присутствии двухвалентного олова. В результате установлено, что оптимальная концентрация восстанавливающего агента Sn (II) в РФП должна находиться в пределах от 0,00875 до 0,0175 мг/мл.
3. Впервые проведено изучение процесса адсорбции восстановленного 99тТс на наноразмерном порошке гамма-оксида алюминия.
4. Проведены предварительные медико-биологические испытания препаратов 99тТс (^)-А1203 с целью изучения их распределения в организме экспериментальных животных и определения функциональной пригодности для сцинтигра-фической визуализации лимфатических узлов. Уровень накопления препарата в лимфатическом узле составляет 1,5 % от общей введенной активности, что достаточно для его надежной визуализации.
Работа выполнена с использованием УСУ ИРТ-Т ФТИ ТПУ при финансовой поддержки Минобрнауки России по ГК 14.518.11.7036.
3. Скуридин В.С., Стасюк Е.С., Садкин В.Л., Чибисов Е.В., Рогов А.С., Чикова И.В. Изучение статической и динамической адсорбции технеция-99м на оксиде алюминия // Известия ВУЗов. Физика. - 2010. - Т. 53. - № 10/2. - C. 294-300.
Поступила 24.04.2013 г.
UDC 546.79:615.849
PREPARATION OF A NEW NANOCOLLOID RADIOPHARMACEUTICAL BASED ON ALUMINUM OXIDE
V.S. Skuridin, E.S. Stasyuk, V.N. Varlamova, A.S. Rogov, V.L. Sadkin, E.A. Nesterov
Tomsk Polytechnic University
The authors have studied the regularities of 99mTc (VII) adsorption on activated gamma-oxide Al2O3. The paper demonstrates that oxide radionuclide sorption capacity depends on its acid treatment. The reduction process of 99mTc (VII) to 99mTc (IV) with bivalent tin Sn (II) was studied to determine its required and sufficient amount which could maintain full 99mTc «reducibliness» in the reaction mixture. The adsorption of 99mTc reduced on nanosized powder of aluminum gamma-oxide was investigated; and the technique for preparing 99mTc (IV)-Al2O3 nanocolloids was developed. The authors carried out the preliminary biomedical tests of 99mTc (IV)-Al2O3 compounds in animals to determine functional ability to radionuclide imaging of lymph glands.
Key words:
Technetium-99m, nanoparticles, colloids, radiopharmaceuticals.
REFERENCES
1. Maza S. Peritumoural versus subareolar administration of technetium-99m nanocolloid for sentinel lymph node detection in Breast cancer: preliminary results of a prospective intra-individual comparative study. QJ Nuc. Med., 2003. 30/5, pp. 651-688.
2. Sampson C.B. Textbook of Radiopharmacy Theory and Practice. V. 3. 2nd ed. London, Gordon and Breach, 1994. 196 p.
3. Skuridin V.S., Stasyuk E.S., Sadkin V.L., Chibisov E.V., Rogov A.S., Chikova I.V. Izvestiya vuzov. Fizika, 2010. 53, 10/2, pp. 294-300.
УДК 66 5.7.032.57: 665.775
ИНИЦИИРОВАННЫЙ КРЕКИНГ ПРИРОДНОГО БИТУМА ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ ВЫХОДА ДИСТИЛЛЯТНЫХ ФРАКЦИЙ
Е.Б. Кривцов, Н.Н. Свириденко, А.К. Головко
Институт химии нефти СО РАН, г. Томск E-mail: [email protected]
Представлены результаты термокрекинга высокосернистого битума Ашальчинского месторождения (Татарстан), предварительно обработанного озоно-кислородной смесью. Установлены изменения вещественного и фракционного составов продуктов крекинга в зависимости от условий процесса. Выявлены характерные отличия состава жидких продуктов крекинга, полученных после предварительной обработки битума озоно-кислородной смесью, от продуктов термокрекинга исходного битума.
Ключевые слова:
Природный битум, озон, крекинг, смолы, асфальтены.
Введение
Снижение объемов прироста запасов маловязких, так называемых «легких», нефтей во многих нефтедобывающих регионах мира, в том числе и в России, вызывает необходимость вовлечения в хозяйственный оборот новых для нефтепереработки источников углеводородного сырья, в первую очередь тяжелых и сверхтяжелых нефтей и природных битумов [1]. Россия считается третьей после Канады и Венесуэлы страной по объемам тяжелых углеводородных ресурсов, которые по различным оценкам составляют от 6,3 до 3,4 млрд тонн. Проблема переработки тяжелых нефтей не является новой, однако по-прежнему остается актуальной. Сегодня на российских НПЗ нет приемлемых технологий переработки тяжелых нефтей и природных битумов: они смешиваются с легкой нефтью или дистиллятами и далее перерабатываются по
стандартным схемам. В современной нефтеперерабатывающей промышленности широко распространены каталитические процессы глубокой переработки нефти, однако даже они не обеспечивают достаточно привлекательные технико-экономические показатели при переработке тяжелых видов углеводородного сырья [2].
Одной из важнейших проблем, связанных с переработкой природных битумов, является высокое содержание в них высокомолекулярных соединений - смол и асфальтенов, в молекулах которых концентрируется большая часть гетероатомов, присутствующих в исходном сырье [3, 4]. Количество смол и асфальтенов определяет свойства как дисперсионной среды, так и дисперсной фазы, а также агрегативную устойчивость природных битумов в условиях термолиза [5-9]. Данные соединения имеют высокую молекулярную массу,
