CC BY
12ДОФА в моче на третий день эксперимента было увеличено.
Таким образом при длительном действии гипоксии и радиации 5,5 Гр в первые 15 дней привело к повышению активности функции САС, а последующие дни т.е. 90-день , наоборот, к подавлению.
И в заключение нужно отметить, что в первые 60 дней происходило усиленный синтез КА в организм у облученных животных, а в последние дни т.е. на 90-день отмечалась, резерв катехоламинов, ДОФА и дофамина истощались.
Литература:
1. Закиров Дж.З. Физиологические механизмы формирования функциональных взаимоотношений эндокринных комплексов в условиях высокогорья: Автореф.дис д-ра. м.н. - Бишкек, 1996. - 54 с.
2. Закиров Дж.З. Гипофизарно-адреналовая система при
сложных формах адаптации.- Фрунзе. Илим, 1979. -124 с.
3. Закиров Дж.З. Гуморально-гормональные механизмы адаптации в горах.- Фрунзе; Илим, 1983. - 112 с.
4. Матлина Э.Ш., Рахманова Т.Б. Адреналин, норадреналин, дофамин и ДОФА в крови и тканях при черепно-мозговой травме // Бюлл. эксперимент. биол. и мед. - 1967. - № 3.
- С.55-57.
5. Мусагалиева Г.М., Утешов А.Б. Катехоламины и радиа-ция.-Алматы, 1988.-120 с.
6. Euler U.S., Lishajho F. The ostimation of catecholamines in urine. - Acta physiol. Scand. - 1959. - Vol. 45. - № 2/3.
7. Kretzschmar C.H., Ellis F. The effect of X-ray an ascorbic acid concentration in plasma and in tissues //Brit. J. Radiol.
- 1947. - V. 20, N 231. - P. 94-99.
8. Yamashita K., Shimizu T., Wari S.A. direct influence of X-irradiation on the secretion of adrenaline and noradrenaline by the canine adrenal // J.Endocrinal. - 1972. - V. 52, N3-. P. 589-590.
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ГЕНДИН ПОЛИМОРФИЗМИ ЖАНА ЭМЧЕКТИН РАГЫ
Макиева К.Б., Исакова Ж.Т., Макимбетов Э.К.,
Кафедра онкологии, лучевой диагностики и терапии КРСУ
Рак молочной железы (РМЖ) - злокачественная опухоль, которая возникает при раковом перерождении нормальных клеток молочной железы (МЖ). В структуре онкологической заболеваемости наблюдается тенденция к значительному увеличению случаев РМЖ и составляет 32% всех первично выявленных случаев рака у женщин. В структуре онкологической заболеваемости населения Кыргызстана РМЖ занимает третье место (8,5%) после рака желудка (13,6%) и рака легкого (12,1%). По регионам Кыргызстана заболеваемость вариабельна в пределах от 14,2 на 100 000 населения в Чуйской области до 1,8 - в Баткенской. Примечательно, что в г. Бишкек эта цифра составляет 22,0. В структуре смертности от злокачественных новообразований РМЖ так же занимает третье место (4,1%) после рака желудка и рака легких (11% и 7,7%, соответственно). В России и странах Запада РМЖ занимает первое место по заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин (19,8% от общей структуры заболеваемости у российских женщин) и является основной причиной смертности от злокачественных новообразований. По некоторым данным, он развивается в течение жизни у 12,6% (т.е. одной из восьми) женщин [5]. Кумулятивный риск развития РМЖ у женщин к 80 годам приближается к 10%. В 5-10% случаев РМЖ носит семейный характер, а среди молодых женщин (до 35 лет) наследственный рак молочной железы (НРМЖ) встречается еще чаще. За период с 1983 по 2003 г. в России прирост показателя
смертности от РМЖ составил 51%. Самые высокие показатели заболеваемости РМЖ отмечены в Санкт-Петербурге и Москве. За период с 1980 по 2000 г. заболеваемость РМЖ в России повысилась почти на 70 % [1]. В этих условиях становится все более оправданным поиск факторов, оказывающих влияние на рост заболеваемости. Среди таких факторов все большее внимание привлекают генетические, среди которых особое место занимают гены РМЖ. Недавние исследования показали, что в России на 1000 человек приходятся как минимум 6 человек - носителей мутаций. Среди больных раком молочной железы более 30 человек на 1000 - носителей таких мутаций.
Таким образом, основные усилия ученых всего мира направлены сегодня на создание эффективных неинвазивных методов ранней диагностики РМЖ, что позволит в дальнейшем выбрать оптимальную стратегию лечения пациента.
Семейное накопление РМЖ, относящегося к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям, было замечено более 100 лет назад. Она реализуется через аутосомно-доминантный тип наследования. С 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. В 1982 г. Альбано В. и соавторы выделили особую нозологическую единицу - НРМЖ, в рамках которого возможно существование различных генетически детерменированных форм и синдромов.
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ген опухолевой супрессии BRCA1 был обнаружен в 1994 г. в 17-й хромосоме (17q21), а BRC2- в том же году в длинном плече 13-й хромосомы (13q12). Основной причиной этого феномена, как полагают, является нарушение процесса репарации ДНК, возникающее при замене гена супрессора, то есть дикого гена BRCA1, на его мутантные варианты [2]. Исходя из международной базы данных по РМЖ (Breast Cancer Information Core - BIC) на данный момент найдено свыше 1200 различных терминальных мутаций гена BRCA1 и около 1400 мутаций в гене BRCA2. Из них, 57% мутаций в гене BRCA1 и 63% мутаций в гене BRCA2 были зафиксированы в единичных случаях в отдельных популяциях. Самые распространенные типы мутаций - это делеции или инсерции одного или нескольких оснований, нонсенс мутации или мутации, в кодирующей области гена, а также мутации, в сайтах сплайсинга, в результате которых полностью или частично выпадают экзоны или происходит вставка интронной последовательности. Данные мутации приводят к преждевременному завершению трансляции и как следствие к укорачиванию длины белкового продукта гена. Данный продукт может сохранять частично свою активность, либо быть полностью неактивным. Но даже частичная потеря активности белка может приводить к потере его способности выполнять важные функции в клетке. Приблизительно 70% мутаций в гене BRCA1 и 90% мутаций в гене BRCA2, обнаруженных в семьях с РМЖ и/или рак яичников (РЯ) имеют вышеописанную природу.
НРМЖ имеет следующие характерные клинические особенности:
Наличие в семье одной или более родственницы I-II степени родства, страдающих РМЖ;
Ранний возраст манифестации заболевания (до 40-45 лет);
Двухстороннее поражение молочных желез;
Первичная множественность новообразований у пробанда и/или его родственников (поражение других органов, помимо молочных желез);
Случаи возникновения РМЖ по мужской линии.
Синдромы НРМЖ и НРМЖ/РЯ, 80% из которых ассоциированы с мутациями в генах BRCA1/ BRCA2.
Семейный РМЖ. В таких семьях ближайшие родственницы заболевают РМЖ в молодом возрасте (до 50 лет). Степень риска заболеть раком этих локализаций также определяется числом заболевших родственниц различной степени родства;
До 90-95% всех случаев РМЖ являются спорадическими, от 5 до 10% - это наследственный рак, вызванный наследуемыми мутациями в пе-нентрантных генах. Предполагают, что около 54% семейных случаев РМЖ обусловлены мутациями еще не изученных генов.
Существует значительное число онкогенов и генов-супрессоров, которые вовлечены в патогенез
и прогрессию опухолей молочной железы. Эти гены могут быть разделены на несколько категорий в зависимости от того, участвуют ли они в образовании спонтанных либо же генетически обусловленных опухолей, а также в зависимости от выполняемых в клетке функций.
В первую очередь это высокопенетрантные гены-супрессоры - BRCA1 и BRCA2, мутации, в которых встречаются приблизительно в 5% всех случаев РМЖ и в 80% семейных случаях РМЖ (50% семейных случаев связаны с мутациями в гене BRCA1 и 30% - с мутациями в гене BRCA2). За 80-90% случаев ПМЗН (сочетание РМЖ и РЯ) отвечают мутации в гене BRCA1 и за 14% - в гене BRCA2.
Низкопенентрантные гены, такие как CHEK2, PTEN, P53, ATM, FANC, NBS1 и другие, отвечают за 1-5% случаев развития индивидуальной и семейной синдромальной патологии.
Предполагается существование еще, по крайней мере, одного мажорного гена предрасположенности к РМЖ. Однако попытки выделить гипотетический ген «BRCA3», обуславливающий высокий риск развития РМЖ, пока остаются безуспешными. Кроме этого, полиморфные варианты генов определяют предрасположенность к различным мультифакториальным заболеваниям, например онкологическим. В этом смысле, одной из хорошо изученных моделей таких ассоциаций является связь мутаций в высокопенентрантных генах-супрессорах BRCA1 и BRCA2 с НРМЖ и рака яичников (РЯ). Ранее проведенные исследования показали, что из всех случаев возникновения РМЖ и РЯ от 5 до 10% являются наследственными, 85% из которых обусловлены мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Низкопенентрантные гены, такие как PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBS1, отвечают за развитие индивидуальной и семейной синдро-мальной патологии в 1-15% случаев.
Проблема ранней диагностики, профилактики и своевременного лечения онкологических заболеваний сохраняет свою актуальность. Все больше женщин репродуктивного возраста страдают онкологическими заболеваниями и нуждаются в проведении хирургического лечения, лучевой и химиотерапии. Все это отрицательно сказывается на их способности к деторождению. Раннее выявление рака молочной железы позволяет сохранить молочную железу с минимальным риском рецидива заболевания, то есть вести полноценную жизнь
[5].
По мнению ряда авторов, у больных РМЖ, имеющих мутацию BRCA1 спорадическими случаями
[6], поэтому так важно верифицировать наследственную природу заболевания на этапе постановки диагноза. Это позволит выбрать адекватную диагностическую и лечебную тактику, исходя из прогнозирования возможных особенностей клинического течения.
Профилактика наследственных онкологических
заболеваний сводится к мероприятиям клинического и генетического скрининга среди кровных родственников [3]. За рубежом во многих клиниках к здоровым носителям мутаций BRCA1 и BRCA2 и женщинам с высоким семейным риском применяется тактика превентивных мастэктомий и овариоэктомий, а также профилактических курсов химиотерапии, подобранной с учетом мутации BRCA1 или BRCA2, так как рядом исследований доказана различная чувствительность к химиопре-паратам у больных в зависимости от локализации мутации [7].
Для проведения химиопрофилактики РМЖ у носителей BRCA - мутаций был апробирован или находился на стадии апробации целый ряд препаратов. В начале 70-х годов прошлого века была разработана концепция химиопрофилактики с использованием тамоксифена, которая базировалась на результатах экспериментальных работ. Позднее было доказано снижение риска развития контролатерального РМЖ (эстроген - рецептор позитивного) на 50% при профилактической терапии тамоксифеном. Химиопрофилактика данного препарата уменьшила риск возникновения РМЖ у носителей BRCA2 на 62%, тогда как у пациентов с мутацией BRCA1 подобного эффекта не обнаружено. Возможно BRCA1 - носителям следует проводить химиопрофилактику с более раннего возраста.
Ретроспективный анализ отдаленных результатов двусторонней превентивной мастэктомии показал высокую эффективность данного метода профилактики развития РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 и женщин с высоким семейным риском - уменьшение риска заболевания доходило в ряде исследований до 90%. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможном развитии другой патологии, связанной с кастрационным синдромом (индуцированной менапаузой ).
Профилактика рецидивов РМЖ начинается с планирования лечебной тактики с учетом выявленных мутаций: более тщательное исследование контролатеральной молочной железы, более радикальное оперативное вмешательство ввиду большей агрессивности семейных случаев у не-
малого числа пациентов, подбор химиотерапии с учетом вероятной чувствительности в зависимости от выявленных BRCA-мутаций. У здоровых носителей это позволит подобрать тактику проведения клинического мониторинга за состоянием здоровья и профилактику онкозаболеваний, которая может заключаться в проведении профилактических осмотров не реже 2-х раз в год, профилактических хирургических вмешательствах и химиопрофилактики. [4].
Заключение
Результаты лечения больных РМЖ в Кыргызстане остаются неутешительными. У значительной части больных, несмотря на проводимое комбинированное и комплексное лечение, возникают отдаленные метастазы, приводящие к гибели пациентов. Поэтому в настоящее время наиболее значимо раннее выявление наследственного рака молочной железы и предраковых состояний, что позволяет повысить результативность лечения.
литература:
1. Бермишева М. А., Зиннатуллина Г. Ф. Частота выявления мутации 5382insC гена BRCA1 //Вопросы онкологии
- 2008. - том 54. - С 31-34
2. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены
- Канцерогенез - М.Б., 2004. - С 125-157.
3. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Портной С.М. и др. Наследственный рак молочной железы // Клиническая маммология - М.: ГЭОТАР - МЕДИА, 2006. - С.246-259.
4. Румянцева У.В., Румянцев П. О., Киселева М.В. Особенности диагностики, лечения и профилактики наследственных форм рака молочной железыи яичников. Клинический и генетический скрининг у носителей мутации BRCA1/2. //Вопросы онкологии - 2008.- Т 54. - С. 251-255.
5. Чиссова В.И., ДарьяловойС.Л. Рак молочной железы // Онкология. Клинические рекомендации.- М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2006.- С. 271-275.
6. Adem C., Reynolds C., Soderberg C.L. et al. Pathologic characteristic of breast parenchyma in patients with hereditary breast carcinoma, including BRCA1 and BRCA2 mutation carriers //Cancer (Philad). - 2003.- Vol. 97.-P.1-11.
7. Cass I., Baldwin R.L., Varkey T. et al. Improved survival in women with BRCA - associated ovarian carcinoma // Cancer (Philad). - 2003. -Vol. 97.-P. 2187-2195.
