CC BY
126
УДК: 618.19-006.6-056.7:575.113
наследственные характеристики BRCA1 5382insC ICHEK2I blm-ассоциированного рака молочной железы
Е.м. Бит-Сава
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. ак. И.П. Павлова» 194100, г. Санкт-Петербург, ул. литовская, 2, e-mail: bit-sava@mail.ru
Частота наследственного рака молочной железы достигает 5-10 % от всех случаев РМЖ. Его этиология в большинстве случаев опосредована мутациями в генах высокой пенетрантности - BRCA1, BRCA2. Представлены особенности наследственного РМЖ (возраст возникновения заболевания, семейный онкологический анамнез, первично-множественный характер опухолевого процесса). Выполнен сравнительный анализ встречаемости наследственных характеристик у больных РМЖ в зависимости от наличия мутаций BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2.
Ключевые слова: наследственный рак молочной железы, BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2.
HEREDITARY CHARACTERISTICS BRCA1 5382insC/СHEK2/BLM-ASSOCIATED BREAST CANCER
Е.М. Bit-Sava St-Petersburg State Pediatric Medical Academy, St-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University 2, Litovskaya Srteet, 194100-St-Petersburg, Russia, e-mail: bit-sava@mail.ru
The hereditary breast cancer (HBC) occurs in 5-10 % of all cases of breast cancer. The mutations in the genes of high penetrance - BRCA1, BRCA2 is mainly the reason HBC. In the study presented the features of HBC (age of onset of the disease, cancer family history, primary tumor process multiple character). Depending on the presence of mutations BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2 carried out a comparative analysis of the occurrence of hereditary characteristics in breast cancer patients.
Key words: hereditary breast cancer, BRCA1 5382insC, BLM, CHEK2.
Рак молочной железы (РМЖ) продолжает лидировать в структуре онкологической заболеваемости среди женщин. В основе одного из механизмов патогенеза наследственного рака молочной железы (НРМЖ) лежат мутации в генах-супрессорах, вовлеченных в процессы репарации ДНК. Частота встречаемости РМЖ, опосредованного наличием мутации в супрессорных генах, составляет 5-10 %. К настоящему времени описано множество генетических мутаций разной степени пенетрант-ности, ответственных за развитие НРМЖ, наиболее изученными из которых являются BRCA1, BRCA2, BLM, CHEK2, NBS1 [8, 9]. Дисфункция генов репарации ДНК приводит к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов [1]. К основным характеристикам НРМЖ относятся: молодой возраст (<50 лет); билатеральный РМЖ или РМЖ и рак яичников (РЯ)/рак фаллопиевой трубы/первичный перитонеальный рак/рак поджелудочной железы у одного больного или кровного родственника; принадлежность к популяции высокого риска (например, евреи Аш-кенази); наличие в семье кровных родственников
с мутациями BRCA1 или BRCA2; РМЖ у мужчины в семейном анамнезе; РЯ/рак фаллопиевой трубы/ первичный перитонеальный рак; РМЖ у 2 и более кровных родственников [2, 6, 7].
Для развития наследственного опухолевого процесса необходима не только наследуемая терминальная мутация, но и вторая - соматическая мутация, возникающая преимущественно в молодом возрасте, соответственно, заболеваемость РМЖ в возрасте до 50 лет у носителей мутаций в 10 раз выше, чем в общей популяции [5]. Наличие высокопентрантных мутаций увеличивает риск развития РЯ до 15-45 %, РМЖ в течение жизни - до 67-87 %, достигая 85 % к 70 годам [2, 4]. Наличие мутаций супрессорных генов связано также с повышением риска развития рака предстательной железы (РПЖ), толстой кишки, гортани, кожи, шейки матки и эндометрия [5]. Одной из особенностей НРМЖ является высокая частота первично-множественных опухолей. Так, мутация BRCA1 5382insC в 90 % случаев ответственна за развитие синдрома «РМЖ + РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome), в 40-60 % - за возникновение рака второй молочной железы [3, 4]. Таким образом,
генотипические особенности РМЖ определяют разнообразие клинических форм НРМЖ и целесообразность диагностики, лечения и профилактики первично-множественных опухолей у пробанда и его кровных родственников.
Цель исследования
Сравнить частоту встречаемости наследственных характеристик среди больных РМЖ в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA1 5382^С, СНЕК2 и В1М.
Материал и методы
В исследование включено 145 больных РМЖ с мутациями в генах BRCA1 5382^С, СНЕК2 1100delC, В1М. В ходе работы проводился анализ первичной документации больных НРМЖ, консультация врача-генетика. Молекулярно-генетическое исследование включало анализ ДНК лейкоцитов периферической крови с определением «горячих» мутаций. Геномная ДНК выделялась методом фенол-хлороформной экстракции с протеина-зой К. Для выявления мутаций использовались аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени и электро-форетический анализ ДНК-фрагментов.
С целью определения значимости различий между группами использовался метод Фишера и лог-ранговый критерий.
Результаты исследования и обсуждение
В ходе проведенного исследования в большинстве случаев НРМЖ был ассоциирован с мутацией в гене BRCA1 5382гаС - 75,9 % (п=110). Частота мутации СНЕК2 составила 14,5 % (п=21), В1М -9,6 % (п=14). Возрастной состав больных НРМЖ представлен в табл. 1. У 9 (42,9 %) из 21 больной с СНЕК2-ассоциированным РМЖ диагноз выставлен в возрасте от 56 до 70 лет, у 8 (38 %) больных -в возрасте до 45 лет, из них в половине случаев (19 %) - в более раннем возрасте. Для больных с В1М-ассоциированным РМЖ характерным был молодой возраст возникновения заболевания: 57,1 % женщин заболели в возрасте до 45 лет. Весьма характерной была низкая встречаемость BLM мутации у больных до 35 лет, по сравнению с СНЕК2 и BRCA1 5382^С - 7,1 % против 19 % и 22,7 % соответственно (р=0,1). BRCA1 5382^С-ассоциированный рак молочной железы также
встречался чаще в молодом возрасте - у 66 (60 %) из 110 больных до 45 лет, у 19 (17,3 %) больных -до 50 лет. Среди больных РМЖ с мутацией BRCA1 5382^С доля пациенток в постменопаузе была выше по сравнению с В1М-ассоциированным РМЖ - 22,7 % против 14,3 %. Таким образом, начало заболевания в молодом возрасте и премено-паузе как одна из основных характеристик НРМЖ встречается чаще среди больных с мутациями BRCA1 5382^С и В1М по сравнению с носителями мутаций СНЕК2 - 77,3 % и 85,7 % против 47,5 % соответственно (р=0,01). Тогда как для больных СНЕК2-ассоциированным РМЖ не выявлено различий в возрастном составе до и после 50 лет - 47,5 % и 50,4 % соответственно (р=0,08) (табл. 1).
При наличии мутации В1М частота встречаемости РМЖ у кровных родственников 2-й линии составила 28,6 %, отличительной особенностью была низкая частота РМЖ у матери пробанда -7,1 %. Выявлена высокая частота РМЖ у матери пробанда-носителя мутации СНЕК2: в 9 (42,9 %) из 21 случая, частота РМЖ у сестры и кровных родственников 2-й линии родства составила по 19 % в каждой подгруппе (р=0,1). Наиболее характерным признаком для больных с мутацией BRCA1 5382^С был РМЖ у матери и сестры - 23,6 % и 22,7 %; частота РМЖ у кровных родственников 2-й линии составила 31,8 %. В отличие от других рассматриваемых мутаций, только при мутации BRCA1 5382^С в семейном онкологическом анамнезе встречался РЯ (10 %) и РПЖ (3,6 %) (табл. 2).
Одной из характеристик наследственного рака является первично-множественный характер основного заболевания, к примеру, частота метах-ронного билатерального РМЖ (БРМЖ) при сравнительном анализе была выше в группе больных с BRCA1 5382^С по сравнению с мутациями ВЬМ и СНЕК2 - 13,6 %, 7,1 % и 4,7 % соответственно (р=0,1) (табл. 3). Средний период до выявления рака во второй молочной железе при мутации BRCA1 5382^С равнялся 6,4 года. Необходимо отметить, что частота синхронного БРМЖ была выше в группе СНЕК2-ассоциированного РМЖ по сравнению с BRCA1 5382^С-ассоциированным наследственным раком молочной железы - 14,3 % и 8,2 % соответственно (р=0,09). Синдром «РМЖ + РЯ» встречался у 9 (8,2 %) из 110 больных с БЯСА1 5382^С-ассоциированным РМЖ, и в 22,2 %
наследственные ХАРАКТЕРИСТИКИ BRCA1 5382insC/СHEK2/BLM-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МЖ
Таблица 1
возрастной состав больных рмж с мутациями в генах репарации днК
Мутация Возраст больных
<35 лет 36-45 лет 46-50 лет 51-56 лет 56-70 лет
СНЕК2 4 (19 %) 4 (19 %) 2 (9,5 %) 2 (9,5 %) 9 (42,9 %)
BLM 1 (7,1 %) 7 (50 %) 4 (28,6 %) - 2 (14,3 %)
BRCA1 53821шС 25 (22,7 %) 41 (37,3 %) 19 (17,3 %) 7 (6,4 %) 18 (16,7 %)
Таблица 2
Семейный онкологический анамнез у больных рмж с мутациями в генах репарации днК
Семейный онкологический анамнез ^ЕЮ BLM BRCA1 5382тзС
РМЖ у матери 9 (42,9 %) 1 (7,1 %) 26 (23,6 %)
РМЖ у сестры 4 (19 %) - 25 (22,7 %)
РМЖ у кровных родственников 2-й линии 4 (19 %) 4 (28,6 %) 35 (31,8 %)
Другие опухоли у кровных родственников 9 (42,9 %) 4 (28,6 %) 32 (29,1 %)
РЯ у матери - - 7 (6,4 %)
РЯ у сестры - - 4 (3,6 %)
РПЖ - - 4 (3,6 %)
Таблица 3
первично-множественные опухоли у больных рмж с мутациями в генах репарации днК
Первично-множественные опухоли ШЕП BLM BRCA1 53821шС
БРМЖ метахронный 1 (4,7 %) 1 (7,1 %) 15 (13,6 %)
БРМЖ синхронный 3 (14,3 %) 1 (7,1 %) 9 (8,2 %)
Синдром «РМЖ + РЯ» - - 9 (8,2 %)
РМЖ и др. 4 (19 %) 1 (7,1 %) 19 (17,3 %)
он сочетался с двусторонним метахронным раком молочных желез. Частота таких полинеоплазий, как РМЖ и рак легких, РМЖ и рак желудка, также была выше среди больных с мутациями BRCA1 5382^С и ^ЕЮ 1100delC по сравнению с BLM - 19 % и 17,3 % против 7,1 % соответственно (р=0,09).
Выводы
1. При наследственном раке молочной железы наиболее часто встречается мутация BRCA1 5382^С - в 75,9 % случаев.
2. Наличие мутаций в гене BLM и BRCA1 5382^С обусловливает высокий риск развития РМЖ в возрасте до 45 лет - 57,1 % и 60 % соответственно.
3. У 42,9 % больных с мутацией в гене CHEK2 встречался рак молочной железы у матери.
4. Такие характерные признаки наследственного рака молочной железы, как рак яичников и рак предстательной железы в семейном онкологическом анамнезе, встречались исключительно у больных с мутацией BRCA1 5382^С.
5. Частота синхронного билатерального рака молочной железы выше среди больных с мутацией в гене CHEK2, чем у пациенток с мутацией BRCA1 5382^С и мутацией в гене ВШ, - 14,3 %; 8,2 % и 7,1 % соответственно.
6. Синдром «РМЖ + РЯ» был ассоциирован только с мутацией BRCA1 5382^С.
ЛИТЕРАТУРА
1. Киселев В.И., Муйжнейк Е.Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов. М., 2011. С. 1-16.
2. Минимальные клинические рекомендации Медицинского Общества Европейской Онкологии (ESMO). М., 2010. 436 с.
3. Портной С.М., любченко л.Н., Блохин С.Н., Толокнов Б.О., Жорданиа К.И., Грицай А.Н., Анурова О.А., Арзуманян А.л., Кучме-зов Э.Х., Василенко А.И., лактионов К.П. Особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и методы профилактики наследственных форм рака молочной железы и яичников // Материалы XIV Российского онкологического конгресса. М., 2010. С. 93-99.
4. Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П., любченко л.Н., Поддубная И.В. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы // Современная онкология. 2011. № 3. С. 22-26.
5. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos C.I., Gonzalez-Angulo A.M., Hortobagyi G.N., Arun B.K. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26 (26). Р. 4282-4288. doi:
10.1200/jc0.
6. LynchH.T., ChapelleA., HampelH., Wagner A., FoddeR., Lynch J.F., OkimotoR., ClarkM.B., Coronel S., Trowonou A., Fu Y.X., Haynatzki G.R., Gong G. American founder mutation for Lynch syndrome. Prevalence estimates and implications // Cancer. 2006. Vol. 106 (2). Р. 448-452.
7. Petrucelli N., DalyM.B., Feldman G.L. Hereditary breast and ovarian cancer due to mutations in BRCA1 and BRCA2 // Genet. Med. 2010. Vol. 12 (5). P. 245-259. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181d38f2f. Review.
8. Turnbull C., Ahmed S., Morrison J., Pernet D., Renwick A., Mara-nian M., Seal S., Ghoussaini M., Hines S., Healey C.S., Hughes D., Warren-Perry M., Tapper W., Eccles D., Evans D.G.; Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK), Hooning M., Schutte M., van den Ouweland A., Houlston R., Ross G., Langford C., Pharoah P.D., Stratton M.R., Dunning A.M., RahmanN., EastonD.F. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci // Nat. Genet. 2010. Vol. 42 (6). P. 504-507. doi: 10.1038/ng.586.
9. Zhou T., Chou J.W., Simpson DA, Zhou Y., Mullen T.E., MedeirosM., Bushel P.R., Paules R.S., Yang X., Hurban P., Lobenhofer E.K., Kaufmann W.K. Profiles of Global Gene Expression in Ionizing-Radiation-Damaged Human Diploid Fibroblasts Reveal Synchronization behind the G1 Checkpoint in a G0-like State of Quiescence // Environ Health Perspect. 2006. Vol. 114 (4). Р. 553-559.
Поступила 8.08.14
REFERENCES
1. Kiselev B.I., Mujzhnejk E.L. Hereditary cancer and drug-based therapy for genetic disorders. М., 2011. P. 1-16. [in Russian]
2. Minimal clinical recommendations ofthe European Society of Medical Oncology (ESMO). M., 2010. P. 348-352. [in Russian]
3. Portnoj S.M., Ljubchenko L.N., Blohin S.N., Toloknov B.O., Zhor-dania K.I., Gricaj A.N., Anurova O.A., Arzumanjan A.L., Kuchmezov Je.H., Vasilenko A.I., Laktionov K.P. Characteristics of BRCA-associated breast cancer and prevention of hereditary breast and ovarian cancer // Materialy XIV Rossijskogo onkologicheskogo kongressa. M., 2010. P. 93-99. [in Russian]
4. Sytenkova K.V., Guzieva Zh.M., Kazakov M.P., Ljubchenko L.N., Poddubnaja I.V. Allelic variants in BRCA1, BRCA2, TP53 genes, associated with the development of breast cancer // Sovremennaja onkologija. 2011. № 3. P. 22-26. [in Russian]
5. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos C.I., Gonzalez-Angulo A.M., Hortobagyi G.N., Arun B.K. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26 (26). P. 4282-4288. doi: 10.1200/JC0.
6. Lynch H.T., Chapelle A., Hampel H., Wagner A., Fodde R., Lynch J.F., Okimoto R., ClarkM.B., Coronel S., Trowonou A., Fu Y.X., Haynatzki G.R., Gong G. American founder mutation for Lynch syndrome. Prevalence estimates and implications // Cancer. 2006. Vol. 106 (2). P. 448-452.
7. Petrucelli N., Daly M.B., Feldman G.L. Hereditary breast and ovarian cancer due to mutations in BRCA1 and BRCA2 // Genet. Med. 2010. Vol. 12 (5). P. 245-259. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181d38f2f. Review.
8. Turnbull C., Ahmed S., Morrison J., Pernet D., Renwick A., Mara-nian M., Seal S., Ghoussaini M., Hines S., Healey C.S., Hughes D., Warren-Perry M., Tapper W., Eccles D., Evans D.G.; Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK), HooningM., SchutteM., van den Ouweland A., HoulstonR., Ross G., Langford C., PharoahP.D., StrattonM.R., Dunning A.M., Rahman N., Easton D.F. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci // Nat. Genet. 2010. Vol. 42 (6). P. 504-507. doi: 10.1038/ng.586.
9. Zhou T., Chou J.W., Simpson D.A., Zhou Y, Mullen T.E., Medeiros M., Bushel P.R., Paules R.S., Yang X., Hurban P., Lobenhofer E.K., Kaufmann W.K. Profiles of Global Gene Expression in Ionizing-Radiation-Damaged Human Diploid Fibroblasts Reveal Synchronization behind the G1 Checkpoint in a G0-like State of Quiescence // Environ Health Perspect. 2006. Vol. 114 (4). P. 553-559.
