CC BY
55
О Р И I II И Л Л h И hl I ( т л т /» и
195
чале лечения помнилось ощущение легкого головокружс-пия, которое исчезло через 5 мед от начала приема препарата. Двое нацистов отмечали общую слабость и утомляемость, которые к процессе лечения уменьшились и были связаны. вероятнее всего, со снижением АД до нормальных цифр.
Таким образом, на фоне приема периндоприла наблюдалось достоверное снижение показателей СМАД и массы миокарда левого желудочка. Терапия мериндоприлом способствовала снижению частоты регистрации ЖИР и уменьшению среднесуточного количества нарушении ритма. Кроме того, на фоне лечения оптимизировались проаритмичсскнс показатели, характеризующие характер вегетативной регуляции ритма сердца и элсктрофи-зиологическую гомогенность миокарда.
Литература
LApamube П\ Фармакотерапияи/ши'/тачыиФ гипертонии. Тер. (l/ix. /99" (Я): SO -5.
J. Арутюнов I//.Лечение артериачьпой гипертонии на рубеже чеков. Формирование новь/х воирений. depone: щур)un Оля практикующих врачей. 2002: (4): /Я~-<М).
4. Мако чки и ВЛ. IПие/тюиическая бчче.шь. М„ 20t)t); 96 с.
{. ВччковВхПчапюнов/ЦОХоитрочь артериачьпой гние/тюннн среди населения: состояние п/юбче.чы (ноpe iyлыиатам тидемио-чогпческого исслед<пития). КардтеюгияЛН)I. (<)): J J í. Cae/ano (I. Dtimiani S. CaUani. I et a!. The "/ór I ergata" epidemiological bloodpressure study Hereditaiy and em in mmen/aJ /ach u s.. Inn. На/. .1 led. Int. /996: II: 9 - I (Mi.
(i. Иогачев/'.('.. Hemma 1/Л.Дичгннцева ( . I. // д[> Вчияпие ■tiueianpiiia na i остояние.миокарда, /евого ж е./удочка и.механизмы ате/югеие.ю у бччьиых а/чпериачьцой гние/тюнией. Ка/1дич'югия. J004: < I л 6/-.Í.
~ Ивашкин III.. Кушецов Т.Н. (переменные принципы аитнгннер-тен.и/внон терапии■ Тер арх. J00/: i1): 5(J <>J
5. Herkin A'/.'. Hall S.li. Tssential hypertension: the heart and hypertension. Heart. JOt) I: Sf>. /Г>~-~5.
9. Komajda M. Wimart <.'.. Ingiotensin com erting enz yme inhibition from riper In patient. Heart loot); N4. /1 i /.p.
/о. Ингибиторы аигиотеп-шпиревращающего фермента: тактика клинического применения и не/к пектпвы //< по чкювапия. (Кр\v.vw/V стчч.) Ка/нУич/огня. / 999- (5Л' «5-95.
/ /. Новый юглнд на ингибиторы аигиотенлиниревращающего фер мента. (Круглый стачУ.Кардшсюгнн. 2W0; ((>)■ 'Ч - Ю4 12. Ирампик ВЛ Наследственные факторы и гипертрофия левого же./удочка. Кардиология. JOO.Í: I ~S-SS.
IJJh'/Mum <Ш. Метелица BJL Фичанюва ИЛ. и др. Влияние д/итель-Hoii HCKonmpwmpye.Moit антнгинершенливпой терапии палхокар-диографическне пршиаки гипертрофии левых отделов сердцау бччы/ых мягкой и у меренноit а/чпериачыюй гипертонией. Тер. арх. /99".- (¡):4.i-C>.
14 /рачев АЛ.Ачявп АЛ* Ння.юва ТУ'.н др. Масса миокарда левого же лудочка. его функционачыюе состояние и диастччическая функция сердцау бччьиыхартериачьпой гипертонией прираешчиых,*хо-кардиографических типах геометрии левого ж елудочка сердца. Кардиччогия. JOOO; (.i): í I -S.
15. Карпов l< )А.. i'.opouuK ЕЛ* Вичьчинская MJO. и др. Метабччичес кие аспекты ¡нивнтия гипертрофии .миокарда левого желудочка у бччьиыхгипертонической боче.чныо. Кардиччогия. 1995.' ( /Л: J~-M> 10. Ulmtxmo F.B. Коп ради ,\.< Захаров ДЛ. и др. Структурнп-функци опальные изменения .миокарда у бочьны.х гипертонической бо/е.с нмо. Кардиччогия. /999: (J): /9-55.
/ Леонова МЛ. Не. юусов К )Л. ( .'с.чсичук l'A. и др.Ана'пм ноыиате.чей амбулаторного суточногомонишори/ювания артерииннюго дате пня V бччыинх apmepua ibuoíi гипертонией. Тер. арх. / W". с I ). .^5-fi.
15 I !< ei ков Их :.. Ma.iyp U.C. Ияаи.мос«я.и> цнркадного ритма артериального даичсиня и вторичных из менении сердцау бччм/ых гипер топической бчче.тыо. Кардиччогия. JOOO: ( i): J~- it).
19. Аелыи-ян НА..()1ценкова EJL Иутиишт M.(.. п др. Прогностическая ценность степени ночного сниж ения систч чнческого а/шгериачыю-го daivieumi г бочвных i .мягкой п умеренной формами гннертоииче ской боне tun С-Ч летнее н/ня нективное наб людение). Тер. арх. J0O.Í: ( /): 48~*> I ■
JO. hapôapatu < >Л.. Каретникова ИЛ, Черт CA и др Аитиаритмиче-ская .эффективность ингибиторов аигношеимтиревращиютего фермента. Кардиччогия.200(1: (4): .i-'- 5.
Л. Черненкова l'A., Чернеиков /'А.. Жуков /Л. и др. Ана па вариабельности сердечного ршшшу бччьных с гипертонической пчче.чпьн>. Вести. арНтмччогииJOOO; J(~). ~s'-9.
J J Ч/убик К 1.1 ¡ Ингибитор пнгиотеилини[>евр<иц<н<чцсго фермента та нтрич влечении ме. чудичковых. Кардтеюгия. /909; i -9.
2.Í Citai I .Cironard S'A Past role J M et al. Angiolensiu-courertin^ enzyme inhibition produces electrophysiologic hut not antianhylhmic ej/ci Is in the intact heart. / < ,ardi<чase/'härmtia¡I199<S';.1 /: ~ (4- 40. J-l Brilla <.'( г Kenin-angiotensin system mediated mechanisms, t ardil trepara! ion and < ardh >pr< >ta lit mi. I lean. 2000: ttj: I Si- 1 <)i. J5. Kolettis I'M. /'sarros /■'.. Kyriahides /.s el at.//Hemodynamic and cale cho/amine response to simulated l en/ricu/ar tachycare/iei in man: effect о/ baseline le/l eentricularJunction. Heart JOO.i: SO. .{()(> - lo. J6.1'rati <.'M. t iardner M. t'epine i ' et at. Lach о/ long-term rentrU u/ar airhytbmia reduction by enalapri! in heart failure. Am / ( .ardiol 1995,- "5. 1244-9
2". /'oulsen SH.Jensen ST. MollerJT el at. /'roguostic ra/ue о/ left reu/ricutar diastolic Junction and association with heart rale lariiihi/ity a/ler a /irsl acute myocardial in/an lion. I/earl 20<> t ; <S'0: >~6-NO.
Полиморфизм гена эндотелиальной ]\Ю-синтазы и структурно-функциональное состояние крупных сосудов у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка
О.И.Яковлева, Н.В.Вахрамеева, В.И.Ларионова*, М.А.Богданова", А.О.Конради
Институт кардиологии имени В.А.Алмазова МЗ и СР РФ, 'Педиатрическая медицинская академия,
Санкт-Петербург
Ре.тхче. Ремоделир<¡манне крупных артерий и дисфункция :-)11дотслпя, как и гипертрофии миокарда левого желудочка, ассоциируются с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и худшим прогнозом у пациентов с гипертопической болезнью. Широко обсуждается влияние генетических детерминан т па развитие подобных поражений органов-мишеней \ данной группы пациентов. Нами был определен генотип эндотелиальной Ж)-сиптазы (полиморфизмы |а, |И н С»1и2с>8Л.чр) \ 51 нациста (2Н мужчин и 23 женщин, средний возраст 4ЯО±(->.3 года) с гипертонической болезнью п гипертрофией миокарда левого желудочка: у всех больных оценивали профиль артериального давления (ЛД) поданным суточного мониторнрования, толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий при ультразвуковом исследовании, а также функцию эндотелия по с тепени прироста диаметра плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией. Установлено, ч то выраженность ремоделироваиня крупных артерий у обследованных больных ассоциируется со среднесуточными уровнями /VI и возрастом. 11с выявлено связи полиморфизма гена эндотелиальной 1ЧО-сиитазы как с суточным профилем /VI так и с выраженностью ремодслпрованпн крупных артерий. I (арушенис эндотелиальной функции у обследованных пациентов ассоциировалось с иосительством мугаптиого аллеля Т-гспа эндотелиальной !МО-еиптазы. Кнтченые слона: гипертоническая болезнь, эидотслиальпая М( )-сиптаза. дисфункция эндотелия.
www.con.si I i и m - med ¡cu m.c< > m
Дртсрпа.'п.ная гипергензия Том I I
196
О I' И I И // Л Л /> Il /'/ / < / \ / /> /7
The gene polymorphism of endothelial NO-synlhase and the structural and functional state of large vessels in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy
O.I. Yakovleva, N.V. Vakhramcycva, V.I. Larionova. M.A. Bogdanova, A.O. Konradi
Summary. Remodeling of large arteries and endothelial dysfunction, as lell ventricular hypertrophy, is associated with the development of severe cardiovascular events and worse prognosis in patients with hypertensive disease. The impact of genetic determinants on the development of such lesions to target organs in this group < >1 patients was the subject i >f wide speculation. We determined the genotype of endothelial N( Ksynthasc (the polymorphisms la Id and t;iu2l)8Asp) in SI patients (28 males and 2.^ females; mean age. |K.()±(o years) with hypertensive disease and Id! ventricular hypertrophy; the profile of blood pressure (HP) was assessed by its 24-hour monitoring data; the thickness of an imima -media complex was measured during ultrasound study. Hndothc-lial function was determined by the increase in the diameter of the brachial artery during a reactive hyperemia test. The remodeling of large arteries in the examinees was found to be associated with both the average HP levels and age. There was no relationship of the gene polymorphism of endothelial N( Ksynthasc to the daily HP profile and the remodeling of the large arteries alike. Endothelial dysfunction in the examinees was associated with the carriage of the mutant allele Tof the gene of endothelial N( Ksynthasc. Key words: hypertensive disease, endothelial N( Ksynthasc. endothelial dysfunction.
Введение
И последние годы при изучении гипертонической болезни (ГБ) нее больше внимания уделяется поражению ор-I апов-мишеней. изменения и которых определяющим образом влияют на прогноз заболевания. И час тности, у больных ГБ вслсдстние гемодннамичсских и тр<х|)ичсских стимулов iip< »исходя т гипертрофия клеток и/или перераспределение материала сосудистой стенки без гипертрофии, что получило название ремоделпровапия сосудов.
11рп ГБ ре моделирован ню подвергаются все сосуды артериального русла. Независимо от диаметра просвета и площади поперечной > сечашя стенки с<к уда' пр<»исходит утолщение комп.чекса интима-медиа (KIIM). И крупных артериях наблюдается увеличение образования коллагена и уменьшение содержания эластина в меднн. что приводит к снижению эластических свойств и способствует прогресс ированию атеросклероза. С )бщснрпзпанпым методом изучения состояния крупных артерий при ГБ явля-етея ультразвуковое нсследованпе (УЗИ) сонных артерий с измерением толщины КИМ, оценкой наличия атсроск-леротичеекпх бляшек.
При ГБ изменяются не только структура стенок артерий. по п функциональное состояние сосудов, главным образом за счет развития дисфункции эндотелия (ДЭ). Эндотелий осуществляег регуляцию сосудистого тонуса за с чет продукции и высвобождения факторов, влияющих на активность подлежащих гладкомышечных клеток 111. ДЭ связана с нарушением равновесия медиаторов, обеспечивающих сосудистый тонус, в первую очередь со снижением биодооупности оксида а: юта.
Описано несколько механизмов развития Д.") при ГБ. Одни из них конкурентное подавление и снижение активности эпдотелиальной NO-снптазы. Эндогенный конкурентный ингибитор NO-спптазы асимметричный ди-мсгиларгипип может снижать продукцию оксида азота [2]. Модифицированные липопротеиды низкой плотности являются мощным фактором повреждения эндотелия, снижают транскрипцию и увеличивают разрушение NO-сиитазы И эксперимен те систематическое подавление синтеза оксида азота приводит к повышению артериального давления (АД) | I. S|. У больных IT» ппфузпя ингибитора N< )-спптазы I.-NMMA индуцируетзначи тельно меньшую вазоконстрикцию, чем в группе контроля |(>|, что говорит о сниженной базалыюп продукции оксида азота.
Другой механизм развития ДЭ инактивация оксида азота за счет увеличения продукции радикалов кислорода. таких как суиероксид-апиопы и гидроксил-радикалы (7, 8|. Показано, что введение витамина с;, оказывающего антиоксидантное действие, улучшает эпдотелиальпую функцию у больных ГБ |0. 10].
Состояние эпдотслиалыюй функции може т бы ть определено по степени вазоднлатации в ответ на физические или фармакологические стимулы (увеличение напряжения сдвига на эндотелии, ацетилхолнн. брадикинин, субстанция Р н ссротонин) в различных сосудистых бассейнах 111|. Диаметр сосуда определяют с помощью ультразвука высокого разрешения |12| или веноокклюзиопиой плетизмографии. Расширение артерии в ответ на стимулы, приводящие к высвобождению эндогенного оксида
азота, описывают термином "эпдотслийзависпмая вазо-дплатацня" (ЭЗВД).
11арушение ЭЗВД описано при ГБ у человека и на моделях гииертензии у животных 11 1, 1л 14|. Вероятно. ДЭ при ГБ являе тся первичным феноменом. I lapyuicniic ; ).iiyi обнаруживаете я у потомков больных ГБ с нормальным АД. Также не выявляется связи между степенью ДЭ и уровнем V4| I 11. Кроме того, нормализация АД i ic всегда сопровождается восстановлением ЭЗВД 110, I I. 15|.
Нарушение ЭЗНД у больных ГБ является предиктором сердечно-сосудистых осложнений | 10). В ряде исследовании показано, что ДЭ у пациен тов с ГБ может потенцировать разви тие атеросклероза 112, 17|. Поражение сонных артерий как маркер выраженности сердечно-сосудистого ремоделпровапия включено в систему стратификации риска \ больных ГБ |1К|. Значение ДЭ как критерия стратификации риска широко обсуждается», и включение этого показателя в международные рекомендации, возможно. произойдет в ближайшее время.
И связи с этим большой интерес вызывает поиск возможных теистических детерминант ремоделпровапия сосудов и разви тия ДЭ у больных ГБ. ( )дппм из генов, роль которого в развитии ГБ и поражении оргаиов-мишепей m проке > обсуждается в последние годы, является ген эндо-тслпалыюй NO-спнтазы (eNOS). .Значение этого гена подтверждается тем, что мыши с разрушенными генами eNOS имеют значительно более высокие цифры /VI. чем контрольные 119]. При этом роль данного гена в нарушении стру'ктурпо-фуикцнональпого состояния сосудов при ГБ практически не изучена.
Геи eNOS локализован в хромосоме и кодирует
белок с- мол. массой I кД. состоящий из 120л аминокислот |20|. Наиболее мощным регулятором экспрессии eNOS является напряжение сдвига, связанное с воздействием потока крови па поверхность эндотслиальных клеток |21, 22|. В экзопах и нитронах тепа eNOS обнаружено несколько полиморфных участков, среди которых наиболее изучены два, а именно мини-сатсллптнып повтор в нитроне 4 (eNOS 4a/4b полиморфизм) |2л| и мутация в положении 208 белковой последовательности, ведущая к замене остатка глутамиповой кислоты на асиарагиповую ((îlu298Asp)|24|.
Мини-сателлит 4а/4Ь в -1-м нитроне гена eNOS насчитывает 2 аллеля. состоящих из 1 или 5 таидемных повторов размером 27 пар иуклеотидов. Аллель la гена eNOS включает четыре повтора п короче аллеля 4Ь на 2"7 пар иуклеотидов |2S|.
H европейской популяции аллель-Ib renacNt )S вс тречается значительно чаще, чем аллель с 4 повторами. Распределение часто т аллелей в популяции составляет соответственно |b/4b n.ll.lb'la 0.40 и 4а/4а 0.1 3. У австралийских европеоидов п японцев, гомозиготных по алле-лю cN( )S|a. уровень нитратов и ни тритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки N( ) эидеггелнем сосу дов, достоверно выше, чем у лиц с генотипом Ib/ Ib. что свидетельствует о потенциальной роли генотипа la/ la как фактора риска развития заболеваний, сопровождающихся нарушением нормальной выработки окиси а31 »та |20|. Эг»>т полпморс|)пзм ассоциирован с повыше-
Артериальная гииертензия "1<>м I I N".->
\\ WW.C ( »nsi liu m -medicum.com
О Г И I II II Л Л h II 1.1 I < I \ Г /) II
197
пнем уровня циркулирующих нитратов и нитритов и у здоровых людей |J-|. Четко прослеживается связь между уровнем продукции NO в организме и выраженностью окислительного с тресса при сосудистой па тологии: ппгп-бирование синтеза и резкое снижение содержания NO в кровяном русле связано с накоплением свободных радикалов кислорода и перекисей. V' гомозиготных носителей аллеля 1а гена cNOS |28| выявлен^) достоверно более низкое содержание внеклеточной сунсрокснддисмугазы (одного из ферментов аптиоксидаптпой защиты).
11оказапы достоверно 6« »лее высокое содержание аллеля Та и частота генотипа |а/ |а среди японцев, страдающих гииертензней и перенесших инфаркт миокарда |2<). 3()|,
При анализе частот аллелей в группах больных Г1> и здоровых людей достоверных различий не обнаружено |311. Однако при выделении группы больных с артериальной гииертензней и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) частота встречаемости аллеля 4а была достоверно вы в le. чем в группе здоровых людей |32|.
с 1-Т-трансвсрспя в позиции 804 пуклеотид!к >ii in »следователь! юеги гена eNOS приводит к замене (»АС i па С i AT в м экзоис п. следователь!к », к замене глутамата на аспартат в белковой послед»»ватслыюстп ((iluJ08Asp).
»та мутация, вероятно, вызывает копформацноппые нзменення в к< »дпруем»>м белке ()дпак< > функциональный результат этой мутации неизвестен. Молекулярные и сел с доваппя иродемо!курировали отсутствие различии в ферментативной активности между cN< )S AspJ08 и cN( )S Cilu208 |33|- однако при исследовании натнвнмх сосудов показа! в» снижение каталитической активности у носителей eNOS Asp208|34. .Щ
Носители AspJOH cN< )S. возможно, имеют повышенный риск развития атеросклероза и сосу и кто-мозговых заболеваний [36|.
Распространенность мутации < ¡lu208Asp варьирусг в различных -»тпичеекпх фупиах. Частота встречаемости •\sp208 составляс"! ~ среди здоровых японцев |3~. 38) и 30".. среди белых |У>|.
Имеются противоречивые данные ot'i ассоциации полиморфизма tilu208Asp в "-м г-жзоие гена eN< >Sc артерп-алыюй Типертспзпей |31. JO |2|.
Целью настоящем"»» пселедова пня было оценить р»»ль полиморфизмов |Ь/|а и (ilu208A.sp гена eNOS в развитии ремодслировапия кру пных артерий и дисфункции »пдо-гслия \ больных П> с гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ).
Материалы и методы
Xa¡)(tюн epuemuка обе. чедошишы.х нацненннт
В исследование включен 5 I б» >лыи >íi I I». < ;редп < »бследо-ванных было 28 (54-0"') мужчин и 23 (4S.Г1,.) женщины в возрасте от до SS лет (средний возраст |8,0±0.3 года) Не»»бходимым условием для включения в исследование являлось наличие ГЛЖ по критериям Фрамннгсмского исследования |индекс массы миокарда левого желудочка (И.ММЛЖ) более 13-1 г.. м дли мужчин и более I Ю г/м для жспщпп|.
V обслед»»ванных пациентов давность артериальной гипертензин варьировала от I года до Зо лет. в среднем I 1.0+ 10,0лет. индекс массы тела (ИМ Г) переднем по группе составил у мужчин 2~.о±2.8 кг/м . \ женщин 30,US.о кг/м (/-»=0,03). Масса тела, превышающая нормальные значения (ИМТ>2^ ki /м-), выявлена у 13 (8-1.3 ' ) больших \ 22 мужчин п 21 женщины. Среди обследованных пациентов избыточную массу тема (ИМТ 2S -20.0 ki /м-') имели 2" пациен тов (17 мужчин п К) женщин), ожирение I сге-непп (ИМ Г 30- 3-4» кг/м) 12 больных (S мужчин н женщин), ожирение II степени (ИМ'Г З5» 340 кг/м ) I пациентки. Курили 1~ ( 33.3 " ) пациентов.
Методы нее. ледонания
Всем больным, помимо .»х» »кардиографического исследования для оценки выраженности ГЛЖ. также выполнялись суточное моппторироваиис АД (СМАД) с помощью прибора Space Libs О()02"\ N ill сонных артерий и оценка
>)ЗВД н;1ечев»»|'| артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией.
Все У.'Ш проводили с помощью аппарата Vingmecl СГМ 800 (General rieciric. (ЛИЛ). Исследовапне сонных артерий осуществляли с использованием датчика высокого разрешения 7 МГц по стандартному протоколу на трех уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной. медиальной и дисталыюй точках на протяжении I см о т бифуркации по задней стенке общей сонной артерии (ОСА) как наиболее отдаленной отдатчика. Измерения производили в конце диастолы. '1олщппу КИМ определяли как расстояние между первой п второй :-»хо-гепиой линией локируемого сосуда согласно методике P.Pignoli и соавт. | |2|. В дальнейшем рассчитывали среднюю толщину КИМ как среднее из всех 12 измерений. Но данным литера туры, воспроизводимость данного индекса достаточно высока и достигает 05".,. Диаме тр ()( \ оце-I швали в к<»ице систолы и диастолы как расстояние нити-ма-медиа.
.МВД плечевой артерии оценивали в ходе пробы с реактивной гиперемией, предложенной L).(ielermajer |12|. в м» )днс|)пкацпн Y.l Iii»»ока п соавт. |43| и ().В.Ивап»»вой п с» »-авт. | I ||. Дмя оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик" МГц. Плечевую артерию локировали в иродол1»ном сечении на 2 S см выше Локтев» »г»»сгиба, изображение синхронизировали с ty-бцом А' Ж'Г Исследование проводили в триплекс пом режиме ( В-рсжпм. цветное д»»1 и ик р» »некое картирование потока, спектральный анализ допплсровск» но сдвига частот). Диаметр плечевой артерии измеряли в состоянии покоя п после S-минутной ишемии конечности, вызвап-п» >й с и» >м»»щы< > манжеты сфигмоманометра. наложенной выше места визуализации плечевой артерии п накачанной до давления, на S0 мм рт.ст. превышающего систол!i чес к» >е Диаме тр плечев»>й артерии »»пределялп па 00-й ее купде после у даления возду ха из манже ты. Изменения диаметра сосуда оценивали в процентном отношении к не ходкой величине.
Анализ данных
(Статистическую обработку полученных данных»»суще сгвлмли с помощью пакета "Staiistica" версии о.о (SiaiSoli Inc.. США). Дчя оценки различий между группами в количественных признаках при распределении, близком к нормальному, применяли критерий Стыодснта. в остальных случаях нспарамстрпчсский тест Манна Уитии. Лдя сравнения результатов повторных измерений использовали тест Вилкокояы, При анализе качественных признаков использовали критерии у . а при ожидаемых чае готах менее S точный тест Фишера (двусторонний).
Дчя анализа корреляционных связей вычисляли k»»:-h|i-(¡iiiiuieiu'i.i корреляции Пирсона п ранговой корреляции Сиирмеиа. Данные приведены в виде средппхзпачеппй ± » тапдартпос отклопепне (<i). Различия считались достоверными при /K0.0S.
Результаты исследования
I l.i МОМС1П вк'почеипя в псе.кд» »iuihiie средний уровень АД составил 1(п."4 I мм рт ст. (t vi 13^д»> 180мм рт.ст,) д 1Я систолического и К) I. I ♦ мм рт.ст. (оз ООдо I |() мм рт ст ) для дпаетол и чес к» >п». I IM МЛ Ж сч чтавпл в среднем ISO.<>8±3i>."'s» I м (от 131.2 1 до 2^0.12 т/м ) у мужчин и I |(>Ли ^0л8 I м ' (от I I 1.01 д» • 2 IS.~2 г/м-') у женщин.
11ри генотпппрованпп у З"7 (~2,(i". ) пациен тов выявлен генотип 11т |heN( )S. у 14(2"Л"..) - 1а/ Ib. Гомозигот по ал-лслю 1а в о»х ледова!той группе не оказалось. Частота аллеля |Ь составила 0.863, частота ал;1сля 4а - 0.13".
Iciiottiii (¡( i гена eN( )S(полиморфизм Cilu208Asp) обнаружен у 21 (11,2"..) больного. CT - \ 2=» (4<).()'•'..) и TT у S (О.Н"..). Частота хтлеля (! составила 0.OS7, аллеля Т 0.343. Распредстенпс всех неречиелс-нных ichotiiiiob соответствовал»» равновесию Харди Beiuniepia.
В связи с малым числом наблюдений в гру ппе пацисп-т» »вс геи» »типом ТГ .-л и случаи были < »бьедннеш.! с гетер» »-зиготами. Таким образом, проводился анализ влняипя
www.consi I iu m - med icu m с»»in
Артериальная гппертепзпя Том I I N"3
198
О I' И I II И Л Л h II hl I ( Т л 7 I, И
присутствия мутантного аллсля Г па струюурио-фупкци-опальнос состояние сосудов при ГП.
Среднесуточные величины ЛД у обследованных (по данным СМ АД) представлены в табл. I. Индексы "нагрузки" систолическим (АДс) и диастоличеСким (АДд) АД у большинст ва обследованных превышали |()"..: индекс "нагрузки" АДс - у -41 (80Д"'>) больного, индекс "нагрузки" АДд - также у 41. При этом оба индекса, превышающие 4<)"... одновременно выявлены у (74,5"..) больных. У ¿5 ( |0,0",) обследованных отмечалась недостаточная степень ночного снижения АД (менее 1 ()"•>). Степень мочнош снижения АДс обратно коррелировала с возрастом пациентов (г=-0,32;/>=0,03). Между группами пациентов с нормальной и избыточной массой тела достоверных различии в показателях, полученных при СМ АД, не выявлено.
Среднесуточные величины /VI. степень его ночного снижения статистически значимо не различались у пациентов с генотипами 4а/4Ь и 4Ь/4Ь. а также у гомозигот но аллелю (i и носителей аллсля 'Г гена eNC )S (см. табл. 1).
Данные, полученные при УЗИ сонных артерий у обследованных, представлены в табл. 1.
Толщина КИМ ОСА коррелировала с возрастом (г=0,50; /;=(),()() 1) и данными СМАД: АДс в ночные часы (1-0,41; /;=(),0J I) и индексом "нагрузки" АДс в ночные часы (г=0.4-: />=0,010), 1олщи1 ia КИМ С К 'А также обратно коррелпрова-ла со степенью ночною снижения систолического (т= -0,49;/>=0,001) и диастрличеекого АД (г=-0,37:/;=().<>36).
УЗИ плечевой артерии с проведением пробы с реактивной гиперемией было выполнено у Ю пациентов. При исследовании ).ШД нормальная реакция была выявлена у 13 больных, сниженная - у 23. парадоксальная вазокоист-рпкцпя имела место у 10 обследованных (т абл. ЗУ
От носительный прирост диаметра плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией не зависел от уровня систолического, диасголического и пульсового АД, определенного непосредственно перед исследованием, а также от исходного диамет ра плечевой артерии. :-).ЧВД достоверно не различалась у мужчин и женщин, а также в группах пациентов с нормальной и избы точной массой
тела, курящих и некурящих.
Результаты СМАД у пациентов с нормальной, сниженной ;-ШД и вазоконстрикгорным ответом в ходе пробы с реактивной гиперемией представлены в табл. 4.
Результаты УЗИ сонных артерий и ЭЗВД плечевой артерии в зависимости от генотипа представлены в табл.
Как видно из представленных данных, между группами пациентов с генотипами 4а/4Ъ и 4b/4b гена cNOS не обнаружено достоверных различий в толщине КИМ сонных артерий н относительном приросте диаметра плечевой артерии в тестах с реактивной гиперемией н приемом нитроглицерина. У гстерозигот относительно чаще, чем у пациен тов с генотипом 4b/4b встречался ваЗокОнстрик-торпый ответ в ходе пробы с реактивной гиперемией (у 28.0 и 10,2% соответственно), по это различие не было достоверным.
Толщина КИМ сонных артерий не различалась в труппах пациентов гомозигот но аллелю С и носителей аллсля Т гена cNOS. Также не различались средние величины относительного прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, но нарушение з i щотел и йза виси мой дилатации достоверно чаще выявлялось у носителей аллсля Т (х '=4.2"': />=0.030-, см. рисунок).
Обсуждение
Детерминанты, определяющие рсмоделировапие сердца и сосудов при ГВ практически идентичны. Условно их можно разделить на i емод и нам и ческис и нсгемодинами-ческие. Основной гемодинамический фактор, определя-ющий развитие процессов ремоделпровапня. - уровень АД. Мног<>числст шыс i кследования продсмс>i ícrpiipe>ва-ли. что показатели СМАД сильнее, чем результаты "офисного" измерения .VI коррелируют с тяжестью поражения органов-мишеней |45|. особенно с ГЛЖ |4S. 46| и толщиной КИМ сонных артерий |45. 47,48). Негемодипамичсс-кис детерминанты прспмущсствсппо отражают активность пепро|уморалы1ЫХ систем, стимулирующих развитие пролиферативпых процессов. По данным Фрамни-
Таблица 1. Результаты СМАД в зависимости от полиморфизма гена эндотелиальной eNOS
Показатель
Все пациенты (п = 51)
Генотип
4a/4b (n= 14)
4Ь/4Ь (п=37)
GG (п=21)
GT+TT(п=30)
АДс, мм рт. ст.
среднесуточное 147,84±17,84 147,21±16,94 147,24+17,57 149.14± 18,07 145,69+16,66
среднее отклонение 16,18±4,00 15,20±3.04 16.71+4.32 15,83±3.16 16,59±4,59 АДд, мм рт. ст.
среднесуточное 93,86+13.19 93,14+8,35 93.18+13,52 93,52+11,31 92,89+12.94
среднее отклонение 13,12+3,31 12,35±1,88 13,51±3,77 12, 5±3.06 13.48+3,57
АДс, степень ночного снижения, % 10,2±6,9 9,4+8,1 10.5±6,7 0,107+0.061 0,098+0,079
АДд, степень ночного снижения. % 14,1+7,0 13,1 ±7.7 14.6+6,9 0.139+0,056 0,143±0,082
Таблица 2. Результаты УЗИ сонных артерии
Показатель Среднее значение Минимум Максимум
Диаметр левой ОСА, см:
в систолу 8,18+1,17 6,44 11,54
в диастолу 7,71 + 1,20 5,77 11.41 Диаметр правой ОСА, см.
в систолу 8,18+1.03 6,44 10.77
в диастолу 7,63+1.01 5,96 10,00
Толщина КИМ ОСА, мм 0,69+0.14 0,50 1.14
Таблица 3. ЭЗВД у обследованных пациентов
Показатель Все пациенты (п=46) Нормальная ЭЗВД (п= 13) Снижение ЭЗВД (п=23) Инверсия ЭЗВД (п= 10)
Относительный прирост 5,10±7,10 12,99+2,07 5.15±3,06* -5,27±3,84**
диаметра плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией,%
*р<0,01 по сравнению с группой с нормальной ЭЗВД, '" р<0,01 по сравнению с группами с нормальной и сниженной ЭЗВД.
Кртсриальная гипертеизия П >м i I \-з
wwvv.con.silium-mcdicum.com
О Г II I И II Л Л /> I I hl I ( Г \ Г I, и
199
гсмского исследования, независимым предиктором ремоделирования сердца является ИМ Г |49], что позволяет отнести к нсгсмодииамическим детерминантам ремоде-лнроваиия избыточную массу тела. И обследованной группе больных, имеющих ГЛЖ, частота выявления ИМТ, превышающего нормальные значения, была очень высокой (84.3'V.). Генст-ичсскисфакторы, по-видимому, занимают'особое место, гак как их влияние на процессы ремоде-лнроваиия может реализовыватъея при участии как термодинамических, так и нсгемодинамичсских механизмов.
Измерение толщины КИМ общих сонных артерий позволяет судить о выраженности ре моделирования магистральных сосудов. IIa сегодняшний день нет единого мнения о границе нормальных значений этого показателя: разные авторы называют величины от 0,8 до 1,0 мм |47|-»та по-видимому, обусловлено как популяцноннымн различиями,так п отсутствием единого общеприня того протокола проведения измерений. Включение в исследование больных с уже имеющейся выраженной ГЛЖ позволяло предполагать высокую частоту выявления утолщения КИМ общих сонных артерий. Однако в обследованной группе число пациентов с увеличением этого показателя. в зависимости от выбранной границы нормы, составляло от 2 до 5 человек, т .е. не более 10% всех обследованных. Возможно, это объясняется некоторым "запаздыванием" изменений в сосудах по отношению крсмодсли-рованню миокарда.
Выраженность процессов ремоделирования крупных сосудов у обследованных больных зависела в основном от гемодимамнческих факторов* давности гинертспзнн. возраст а, что согласуется с данными, полученными в исследовании HLSA |47|.
По результатам оценки степени дилатацпп плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией, широко используемой для пеинвазивиой оценки функции эндотелия, более чем у половины обследованных больных была выявлена Д.), которая ассоциировалась с высоким среднесуточным уровнем АД. При этом наиболее неблагоприятные изменения суточного профиля /VI отмечались у пациентов с парадоксальным ваюкопетриктор-ным ответом в ходе пробы.
Частоты генотипов eNOS (полиморфизм -la/ lb) у обследованных пациентов соответствовали таковым у здоровых людей в московской популяции [50]. В обследованной группе не было выявлено связи выраженности сосудистого ремоделирования с полиморфизмом тепа eNOS. Также не отмечалось связи полиморфизма 4а/4Ь гена eNOS с Д».
В отличие от полиморфизма |а/ Ib, данных о связи которого с нарушением функции сосудов не удалось встретить в литературе, данные о связи (¿/Т-полиморфшма с функцией сосудов есть. У носителей аллеля Т гена eNOS ( IT и (¡T, Asp208) существенно выше, чем у гомозигот по аллелю (i. ирессорпыи ответ на введение с|хт|илэпинеф-рппа, что может свидетельствовать о влиянии этот полиморфизма па сосудистую реактивность |S||. У носителей аллеля Asp208 также описана вазомоторная дисфункция, связанная с повышенным ми крососуд истым базальпым тонусом в бассейне передней нисходящей коронарной артерии В обследованной группе отмечалась ассоциация поситсльства мугаптпого аллеля Т гена eNOS с Д». И литературе не удалось встретить данных о связи полиморфизма этого гена с функциональной активностью ферма пи Вместе с тем подобная связь показана для других генов п пх продуктов, в частности для гена ангнотеп-зпнпревращающеш фермента »то позволяет
предполагать, что аналогичные механизмы лежат и в ос нове связи полиморфизма NO-енптазы и функции эндотелия.
Частота выявления эндотелиальной дисфункции в зависимости от G/T-полиморфизма гена eNOS.
1 нирмешьнмм ЭЗВД ■ нарушение ЭЗВД
» ■
GG GT+TT
"р=0,04 по сравнению с группой GG.
Таблица 4. Показатели СМАД у пациентов с различными результатами пробы с реактивной гиперемией
Показатель Нормальная ЭЗВД (п= 13) Снижение ЭЗВД (п=23) Инверсия ЭЗВД (п= 10)
АДс:
среднесуточное, мм рт. ст. 145,54±20,31 144,95114,59° 158.10И9,15
индекс "нагрузки", % 61.61± 29.48 70,42124,1 1 86.09113,58'
время "нагрузки". % 61,90±31.68 67,88125,71 85,15116,10'
дневное, индекс "нагрузки", % 61,98+30,62 68,83128,03 83,62118,79-
ночное, мм рт. ст. 135,38±21,71 132.64113,81" 149,50124.05
АДд:
среднесуточное, мм рт. ст. 91.31 ± 16,53 91,23*8,19" 102,80+14,28
дневное, стандартное отклонение, мм рт. ст. 12,05±4,30 10,2813,19" 12,8413,91
индекс "нагрузки", % 57,88131,70 66.26+25.00" 83,46+12.07'
время "нагрузки", % 53.59133,63 61,50126,96" 80,89114,96-
дневное, мм рт. ст. 95.77116.27 96,1818.43" 107,60+13,62
дневное, индекс "нагрузки", % 61,10132,19 70.50+25,43 84,62114,67'
дневное, время "нагрузки", % 55,83133,03 65,80125.94 80,77+15,46-
ночное, мм рт. ст. 82,38И6.89 81,55+8.73" 93,60116,13
ночное, индекс "нагрузки". % 47.8Н33.02 52.35130,87 77,02+27,2 Г
' р<0,05 по сравнению с группой с нормальной ЭЗВД, " р<0,05, " р^О.О! по сравнению с группой с инверсией ЭЗВД.
Таблица 5. Результаты УЗИ сонных артерий и ЭЗВД плечевой артерии в зависимости от генотипа еМОЭ
Генотип Диаметр левой ОСА, мм Толщина КИМ ОСА, мм ЭЗВД, %
в систолу в диастолу
eN0S4 4a/4b 8,0210,84 8,25И,33 5,4+6,0 0,6710,12
4b/4b 7,58+0.82 7,7611.36 5,517.4 0.71+0,15
eNOS298 GG 8.16И.22 7.7211,30 6,8+5,9 0.6810,10
GT+TT 8,20±1,22 7,70±1,20 4,4+7,6 0,71+0,16
www.con.siliuni-mcdicnm.com
Артериальная гинертензня Том I I N"3
200
О /' II I И II Л ,I I, II 1,1 I ( I Л I I* II
Выводы
I. Выраженность ремоделнровапня крупных артерии у больных I I) с гипертрофией миокарда ЛЖ ассоциируется со среднесуточными уровнями АД н воарасгом.
1. Не выявлено связи полиморфизма l ena cN( )S как с с\ точным профилем АД, так п с выраженностью рсмодсли-роваппя крупных артерий у больных П» с гипертрофией миокарда ЛЖ.
А I (арушенне эндотелпалыюй (функции у больных П> с гипертрофией миокарда ЛЖ ассоциируется с носитель ством мутантного аллеля 'Г гена с NOS.
Лнте/шту/ш
I. I.IISihcr '/'/•' Endothelium dcril eil I ttSoUCtitCJill lilis UHtl regulation и/ rasatlartone in human blood ressels. 11111,4 I *)*)(>: K>M t Su/t/if.): 2~ - >-/ leiperf V 'ullauce /'. Hiologn significance of eiidogelmtis methylaigmes Iluil inhibit nitric oxide synthase ('.ardiotv/л Ales I ')')<): -f I. 5-42 <s\ i. /('.<4if/i U (Kxidizedti/Mi/irii/fins andHitrk oxide. CurrOpin l.ifiitlol !<><)<>. 2~~4 SO
/ I/папу I*/ Mouse models of nitrn t*xide synthase deficiency.J Ani NV* \e/>hml JOOO: l(> (Sup/il): si 20 »,
5. Shesely l'(Maedti X.h'im lis el til E/eraled h/пое/pressures 111 mice lack ing endothelial nitric axide synthase. I 'roc Xat/Acad s< it '.VI ¡'УМ*; O.i: I .* I ~<>г-Ы I.
i>. CalrerA. ( oilier J. \h meada S, 1 al/tince /' Effei 1<»/ h ¡cal intraarterial X (> wonoutelhyl-l.-argiltine inpatients with by/ierleusioii. the nitrn oxide di/a toriiH'chaiiisiiia/>/>earsabnormal./Hy/terteus I442: In- 1025 <'/.
HeckwaiiJS. ho/i/ieiiol U11. Xitrit oxide. su/>ero.xide and/lenaxynitrite I he good, the had and the ugly. Am/ I'hysiol I ')<)(>; 2~ 1. 1-42-1 »". •s'. (itygleirski Rf. Palmer RM. Moneada V Superoxide anion is int o/red in the breakdown 0/ endothelium deni ed ra* ufar r, ■taxing /actor Sature 1ЧХ6; .{20: -A/6 ■if).
4. Solzbacb I . llornigli.Jeserich M.fust II. Vitamin < im/intres endothelial dysfunction i>/ epicardial coronair arteries in byperteusire patients, (jrcu-lation 144~:4<>: lit.i-4
lo. laddei V Virdis A. (¡hiadoni/ el а/ I itamin < improres endothelium de/iendeut rasodilation by restoring nitrn < ¡.vide actirity m essential hyper-tension. Circulation I40S. 4~: 2222-4.
I ¡.John V. Schmieder RE. Impaired endothelial /unclum in arteria/ hyper tension <uu/hypercholesterolemia /lotenlial mechanisms and differences. I H\pencils 2(1(11): IS: ;{() i " /
12. (.'elermet/er I >S. So resell RE. iioocb 111 et at. Xoninrasire detei Hon 0/ endothelial dysfunction in children and adu/ts at risk' о/ atherosclerosis, faucet 14<J2; 40 fill 5.
/ J Momboiilif I'. I anhoutte I'M Endothelial dysfunction, from physiology
to therapy./ Molecul < ell Cardiol 1444. H 6/ "/
/-/. laddei s. Salrelti. 1. l-udoihelial dysfunction in essential hypertension.
< finical implications.J HypeHens 2002: 20: l(>~l /
/ 5.. \rua///\ Michel III Harrison I".. У/Vm oxide in the/mthi wuesis of
hypertensit m. (.'hit (>/nn Sephmf Hypertens / Wr I IS2 s.
K). I'erhcone /•'. ( eraroto A', t'u/ia A et al. h-ognostic significance of endothe
Haldys/uiH'tion in hypertensirepatients, ( initiation 2O0/. fO-4. I'll <>
1 (ihiatloiii /. lath lei s. VirdisAet ai l iitlolhelial function and common can it id tea/1 thickening in essential hyper/ensue patients. I ly/wrtensioll I')VS; ¡2: J 5 !_'.
IS. Wor/d/ lealih (ligiinisatloii-lnteniational Sm iclyo/ Hypertension (iinde/ines for the Management of Hypertension.JIly/ierteusion / ООО- /" 12): 151-H i.
14 Hitting /'/. Huang/. 1 lashimo It el al. Hypertension in mice lacking the gene /or endothelial nitric o\itle synthase \ature /Wí; ¡ J.I*)—¡2 20. Marsden PA. Scha/i/iert AT. < hen Hs et at Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase. b'KRS fell l<)*)2. iO~ 2S~-<)i.
21.1 ematsn M. (>hara ). Xaras./I'el al. ARegulation о/ endothelial cell nitrU oxide synthase iiih'XA ex/>ressiou by shear stress. Am / I'hysiol I*) У5; 2(**>: ( l.n -S.
22. Match .1.1/. IzumoS.AIperSI. Modulation by patho/ihysio/ogica/ stimuli of the shear stress-induced up-regu/alioii 0/ endothelial uilrn oxide syn Ibtise impression in endothelial cells. Xeurosuigciy ЮЧЧ: /т >' >••/ -/•/.
; Miyahara A'. Kauwnolo T. Sase A et al. liur / ISiochem IV<)-4:22.t: ~ 14-26.
2 / Yoshinmra M Yasuell. \ahayania Met at. A missense(.ilu2,)SAsp rati ant iu the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coro nary spasm in thejapanese. Hum (ienet l*)*)S, 10. i. 6 5 -').
Wang XL Sim AS. Hadenbo/i Wet at A smoMng-de/>endent risk "/< "'" naiy arlen' disease associated with a polymorphism of the ent/othelial nitric oxide synthase gene Mat Med !*)*)(>, _'.-// í 26. Wang XI , Mahaney Mi .. Sim .-IV el al. (ienetic contribution of the endothelial coustitufire mine oxide synthase gene to plasma mine oxide leiels.Arteriost.ler ihrombVast Biol !*)Ч~: >/-/""- >>. 2~. tsiikada i. ) okoytmia K. Arai l et at. /:>'idence о/ association of the eX( i.S gene Jiolymoiphism with plasma X< > metabolite lerels m humans liiocbem Htopbys Res Cornwall I'JVM: 2-45. loo ;
2S.. [dadи 1.11 ting X/ . \ssoi iatiou o¡ extrtu eltnlar-superoxide disimilase pbeuotypc with the endothelial constittitire nitric oxide synthase fmlymor /ihisw. l-I HSl.etl l<)<)S: -/ ; /66-s
24. h hihara \ ) amada). I 'ltfimnra '/'el a/. Assoc iation о/a /)o/ymorphisni of the endothelial conslitulire nitric oxide synthase gene with myocardial infarction hi theJa/ianese/ю/tnlalion. Am f Cardiol l*J*JM; SI: S J- 6. ¡o. I 'waboJ, Soniti M. Xakayama T et al Association of a iririable number of tandem repeals in the endothelial constititlit r nitric oxide synthase gene with essential by/>crtensiau iu /apauese. Am f Hy/K'Hens l*J')M: / / 125 S > I Miyamoto ). Saito ). Kajiyama X et til. Hudothelial nitric oxide synthase gene is positit ely associated with essential hypertension. lh /lertension I <)<)S: 12: ¡ S
¡J Xakayama I. Soma M. lakahashi) et al. Assoc iation tuuilysis oj ( A re/ieal /íolynior/ihysm of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hy/iertension in /a/ianese.C/in Cenet l*J*J~: 51. 26- Í0. ! J. Hingorani AH./ia II. Sterens I'A el til. Renin-angiotensin system gene /lolyniorphisms influence blood pressure and the res/xtnse lo angiotensin conrerting enzyme inhibition.J Hy/>ertens 1405. I i /602-0.
I'ersn A. Stoenoiu M.S. Messiaen i et al. Modifier effect of t \( >s in antoso-witl tlominanl po/ycystn kidney disease. Ham MoleculCeiret 2Ч02: / /. 224 J I.
i 5. iesauro M. Ihom/ison H i . Rog/iani I'et al Intracellular /ти essing of endothelial nitric oxide synthase isi,forms associated with differeiu es iu sei erity of cardio/uilmoiiaiy diseases: cleai •age of /iinteins with aspartate rs. g/ulamale at /¡ostium 20M I'iik Sail Mad Sci I VI JUOfi: 4~ 2S.i2-.i5. {(>. I.eeson CP, Hingoram All Mullen MJ et al 1 ilu20MAsf> endothelial nitric oxide synthase gene fiolymor/ihism ínterin Is with em in mmental and dietair factors to influence entlolhelial function. ( in Res 2(K>2: 4(>: 115. t S
l~ \akayama V \ asuell. Yoshiwnra M et al. I ~S(> - 1 Mutation in the 5' /tanking region 0/ the entlolhelial nitric oxide synlhtise gene is associated with comnary s/it ism. (initiation /440: 44: 2S(>-4- ~0. is. Shiniasaki). Yasue II. Yoshinmra M et al. Usoc iatiou of (he missense (1lu2')S. ls/i ranam of the endothelial nitric axide synthase gene with wyt icardial injure! ion I Ant Coll Cardiol 144S. >'/. 1506- Ю. .{'). HiiigtiraniAt). Hang ('/•". I'atiheneJ et al. A common l arianl of the endothelial mini, oxit/e synthase (HuJ'JMAsp is a major risk ¡tu tor ¡or coro naiyarteir disease in the I A. ( initiation 14<)4: loo. 15/5-20. -/(>. RtirroneitJ. Ktiunui H. Kerrineu К et al. Endothelial nitric oxit/e syn lhase gene (Hu2')K-\s/> /)otymor/>bism anil blood pressure, left reutricular mass and 1 am/id arlen ' alberosi lei 1 jsi's iu a ¡>o/,ulatiou-bused cohort. / Intern Med 2002; 251: 102 - 10.
-ft ( hen IV. Srinirasan SR. /•¡kasabany A et al. Combinedeffects oj endotbe Hal nitrii oxide synthase gene l»>lymor/>hisw (СМО~/ Т) and insulin resis laiii e status on blood /nvssure familial risk o/ hy/iertensioii in young adults the Hogalusa I learl Study. Aw J Hypertens 20(4. / /. 1046-52 ■42.1'igiioli / '. longo I I: rainal ion a/ulhemsi tennis with R-mode ultrasound imaging, f Xucl Med.Ulied Sí i 14SS: .Í2. K>6-7 > llirooka ). I gasbini A. Imaitumi let at Effect о/1. aiginine oil acetyl-i holiue iuthued endothelium de/'emlent rasodilation differs between the coronaiy and forearm rasculalnres in humans. I Am < 'oil (-arthot 144-f : 2-4 O-fM 55
-1-4 Пиаиока (>JL Ha nixouona I Ji.. Coiu nena I 'JI. и <•/». < к* пюнппе -щАо me. mil utuui и \toft каин>u itiniai(i/n и чечет ni артерии i' бочипых .'и пе/чпоиическ!tit 1 мпе.тыо. оцениваемое ( помощью y ir,m/>a:t«yKa «ы-соко.'о/ии/и'шенил. Ка/нЬю/югии I44~. i~ (~> -4/ 5 /5 sthm /. SchriK'der I'. \elk/aer (. el al. the relation between />cri/>beral rascnlar structure, left reutricular hyperlro/)hy. and ambufatoiy blood pressure in essential hy/iertension. AmJ Hy/terleus 1005: M: 4S~ ')(>. -/(*. Prist int IM, (.arrawith.ll. \nibnlalory blood pressure monitoring and ccbocardit»graphic reutricular wall Ihk kness and mass. Am / llyperiens /000. i: SI 4.
/.anchetu .1. Bond Mi 1. IJeuuig M el al Risk /actors associated with alterations in i ami id intima-media thickness in hypertension: baseline data /гот the European tасиН/чпе study on Atherosclerosis Hypertension IOOS. 16: 0-40-61.
-4S. Plarnik I 'l. A/zen V Aohlwann (> el til. bitiwa-wedia thickness era/tut-lion by 11 mode ullrasouiul. ( on elation with I*loodpressure lerels and car dun structmvs. lirazil.l MedH10I Res 2ooi>: i i: 55 (>-/. /О. I tiuer M.S. Anderson KM. I.eryl). Influence o/'contemporaiy rersns io-yetir blood/>njsstire lerels oil left reutricular wass andgeontehy the I rani ingham Itear/ Study ! Am Coll Cardiol 1001: IM: I2S~ 4-4
50 Кошонскан К >Jl. Kooa iaiia Жг '(■■ Се/*геена I'JI и <)/>. Hn iuMofHpitAM .•euoii/ieiinu-aii,'itomeii.viuoi(oit систе мы и .-ena viAome. iua ihuoit X( > читаны и мак/нн осудистые осложнения и/т сахарном Auañcme типа _'.. \pmef>uti 'ii>uaH гипертепмш 2002: • /. 4.1- 5<>.
51 Phili/i I. Plante/ere < • 1 hillauimer-liairot s el al. (¡si >.4 i polymorphism in the entlolhelial nitric oxide synthase gene is associated with an
<'uhaiti ed / tisi ttlar respotisil eness to />henyle/>brinc. ( initiation / 404:44 №46 ~S.
52. Saber 1 A. Haumgart I >.. \tlmann ( et at e.\' >.S so~f I allele and coro uaiybli 4 id/!< >11 • al rest ant/ during adenosine induced by/чтении.. lili / I'hysiol Heart Cm Physiol 200 L 2SI. H/OOS 12.
t i. Rigat И. I lubert < . Alhein -(ielas E el al An insertion deletion f'olymor phisni in the angiotensin I conrerting enzyme gene accountingJor half the 1 ítriance of sentm enzyme lerels. / ( Jin burst I ООО: Мб: I > 4 >'-6. 5-4.1 etla v. Elliott III. Morton // el ill. Enhanced/nvssor response lo angiotensin / in norwoteHsire men with ll.H' deletion genoly/>e ( HP) for angiotensin conrerting am ine Hypertension Ю05: 25: >266-0.
Артериальная гниертсизня Том I 1 N л
was w.consilium-meclicum.com
