CC BY
11
Поиск генетических предикторов развития остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа
З.Г.Ахмедова, Г.Г.Мамедова
Азербайджанский Государственный Институт Усовершенствования врачей им.А.Алиева, Клиника "Modern Hospital", г.Баку
Сахарный диабет является одной из драматических страниц мировой медицины. Ранняя ин-валидизация и высокая смертность сделали сахарный диабет одним из первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира [1].
В мире насчитывается 382 млн. больных сахарным диабетом. Предполагается, по мнению Экспертов, что количество больных СД в 2030 году достигнет 552 млн человек.
Одним из осложнений сахарного диабета является остеопороз. Состояние костно-суставной системы у больных сахарным диабетом является предметом изучения многих авторов. За последние 15лет опубликовано более 2000 источников посвященных вопросам механизмов и факторов риска развития остеопороза [2, 3]. Тем не менее одним из наиболее важных факторов риска является отягощенный семейный анамнез, в котором подчеркивается важность вклада генетической составляющей в патогенез остеопороза. Изучение молекулярно-генетических факторов остеопороза является весьма актуальным [4].
Остеопороз и сахарный диабет относятся к мультифакториальным, метаболическим и взаи-моотягощающим заболеваниям.
Остеопороз - системное заболевание костной ткани. Заболевание характеризуется прогрессирующим снижением минеральной плотности костной ткани и костной массы по сравнению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста. Нарушение микроархитектоники трабекул, в результате чего кости становятся более ломкими от минимальной травмы или даже без травмы [5].
Остеопороз представляет собой большую социальную и медицинскую проблему для общества. Социальная значимость изучения этого заболевания определяется высокой частотой встречаемости, особенно среди больных сахарным диабетом 2 типа и тяжестью его протекания. Остео-пороз по данным Всемирной Организации Здравоохранения вышел на четвертое место после сердечно-сосудистой онкологической патологии
и сахарного диабета. В целом, сотни миллионов людей страдает остеопорозом, главным образом пожилого возраста, для многих из которых он становится причиной тяжелой инвалидности и смерти, особенно для больных с сахарным диабетом 2 типа. Остеопороз на фоне сахарного диабета имеет некоторые отличительные особенности течения.
Однако, вопрос взаимосвязи сахарного диабета и остеопороза в настоящее время находится в стадии разработки. Патогенетические аспекты остеопороза при сахарном диабете мало отличаются от таковых без диабета.
Влияние инсулиновой недостаточности усугубляет нарушение костного метаболизма [6].
СД 2 типа пожилого возраста сопровождается существенными изменениями костно-сустав-ной системы и минерального обмена, хотя патофизиологические процессы, приводящие к развитию остеопороза, расшифрованы далеко не полностью, не вызывает сомнения, что они непосредственно связаны с фундаментальными молекулярными механизмами, лежащими в основе ин-сулинорезистентности [7].
Большинство авторов считают, что абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к обменно-сосудистым нарушениям, что является причиной диабетической остеопатии.
Анаболический эффект инсулина на костную ткань реализуется несколькими путями: гормон увеличивает пролиферативную активность фиб-робластов, стимулирует рост костной ткани, так же обеспечивает проницаемость мембран клеток для глюкозы и аминокислот, что является важным фактором для синтеза мукополисахаридов в костной ткани, способствует своевременному формированию коллагеновой стромы и ее минерализации [7].
Недостаток инсулина приводит к нарушению формирования костной ткани и ее деминерализации.
Более того, глюкозурия, как фактор осмотического диуреза, у больных СД, обуславливает повышение фильтрационной способности почек,
следствием которой является гиперкальциурия и гиперфосфатурия, что приводит к вымыванию кальция из кости [8].
Последствием нарушения фильтрационной способности почек является развитие хронической почечной недостаточности, при которой имеет место прекращение образования в почках активного метаболита витамина Д3, который способствует всасыванию кальция в кишечнике.
Снижение уровня кальция в крови приводит к постоянной стимуляции синтеза паратиреоид-ного гормона (ПТГ) с развитием вторичного ги-перпаратиреоза.
В настоящее время установлено, что ПТГ обладает общим проницаемым действием по отношению к кальцию и фосфору. ПТГ взаимодействует с гидроксилированными метаболитами витамина Дз, а так же с кальцитонином [9].
Костное воздействие ПТГ заключается в активации остеобластов и возможно с костными лимфоцитами с последующим образованием остеокластами активирующего фактора, который способствует резорбции кости и освобождению Са2+ [10].
При сахарном диабете 2 типа, мощным стимулятором продукции ПТГ является так же циклический аденозин монофосфат (ц-АМФ). Образование ц-АМФ увеличивается под влиянием глюкагона и ингибируется инсулином. Следовательно, при сахарном диабете в условиях дефицита инсулина уменьшается тормозяшее влияние его на образование ц-АМФ. Более того, продукция последнего может увеличиваться в условиях гиперглюкагонемии, часто возникающей при СД 2 типа, особенно у лиц с плохим контролем за гликемией.
Наряду с этим известно, что высокий уровень магния в крови понижает секрецию парати-реоидного гормона, однако при одновременной гипокальциемии и гипермагнеимии, преобладает эффект гипокальциемии и секреция ПТГ увеличивается.
Тесная взаимосвязь СД2типа и остеопороза обусловлена, возможно, единством некоторых генов, образующих генные сети, которые кодируют ряд гормонов, принимающих участие в различных физиологических процессах.
Медико-социальная острота диабета и остео-пороза определяет интенсивный научный поиск причин и ключевых звеньев патогенеза болезни.
XXI век ознаменован веком бурного развития новых технологий в медицине, главным итогом которых явилось создание генетических технологий, позволяющих ускоренно решать труд-
ные вопросы в медицине и в здравоохранении [11].
Учение о геноме человека - обширная область генетики человека.
Систематическое изучение генома человека фактически началось с бурного прогресса, цито-генетики человека, биохимической генетики и особенно генетики соматических клеток. XXI век поставил изучение генома человека на новые теоретические основы и высокий методический уровень. Обнаружение новых признаков человека (по Менделю) особенно биохимических, иммунологических и особенно молекулярно-гене-тических пролило новый свет в изучении генома человека.
Систематическое изучение генома человека фактически началось в 1990 году, когда под руководством Джеймса Уотсона,под эгидой Национальной организации здравоохранения США,на-чался проект "Геном Человека" (Human Genom projekt, HGP).
Геном человека - совокупность наследственного материала, заключенного в клетке человека [12].
Наследственность - способность организмов передавать свои признаки и особенности развития потомству. Благодаря этой способности все живые существа сохраняют в своих потомках характерные черты вида. Такая преемственность наследственных свойств обеспечивается передачей генетической информации. У человека материальными единицами наследственности являются гены, локализованные в хромосомах ядра и ДНК органелл. Наследственность наряду с изменчивостью обеспечивает постоянство и многообразие форм жизни и лежит в основе эволюции живой природы.
В развитии наследственных признаков или болезней принимают участие наследственная конституция (генотип) и внешняя среда. Хотя в развитии некоторых признаков или болезней имеет главное значение наследственность (генотип), а в развитии других - существенное значение имеет внешняя среда, оба этих факторов тесно взаимосвязаны и нет таких признаков, которые бы зависели только от среды, или только от генотипа [13].
Наследственность и изменчивость являются предметом изучения генетики.
Человеческий геном состоит из 23 пар хромосом, находящихся в ядре, а так же митохонд-риальной ДНК. Двадцать две пары аутосом, две половые хромосомы Х и Y, а также митохондри-альная ДНК человека содержат вместе примерно
3,1 млрд пар основанийПолное секвенирование выявило, что человеческий геном содержит 20-25 тыс. активных генов [12]. В ходе выполнения проекта Геном Человека была определена последовательность ДНК всех хромосом и митохо-ндриальной ДНК. В настоящее время эти данные активно используются по всему миру в биомедицинских исследованиях, основной целью которых является изучение наследственности человека.
Среди научных дистиплин,изучающих наследственность человека,медицинская генетика и ее важный раздел-клиническая генетика ,заняли лидирующее место в медико-биологической науке. Создание генетических технологий, которые позволяют ускоренно решать трудные вопросы в медицине ,позволяют врачу по-новому разрабатывать методы диагностики,лечения и профилактики наследственных заболеваний .
Международная программа Геном человека определила бурное развитие и активное внедрение в медицинскую практику"генов предрасположенности" - генов, мутантные аллели которых совместимы с рождением и жизнью в постна-тальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания [13]. По образному высказыванию Фрэнка Коллинса - директора Международной Программы "Геном человека" "Каждый из нас генетически несовершенен. По мере разработки все новых генетических тестов у каждого человека можно обнаружить мутацию, предрасполагающую к тому или иному заболеванию". (Collins, 1999). Методы молекулярной диагностики позволяют выявить не только гены наследственных болезней, но и гены предрасположенности к тому или иному сочетан-ному (мультифакторному) заболеванию. Предрасположенность к мультифакториальным (соче-танны или комплексным) болезнням (сахарный диабет, атеросклероз, ишемическя болезнь сердца, бронхиальная астма, остеопороз, эндометри-оз, некоторые психические и онкологические заболевания) также может быть определена сразу после рождения, но их манифестация в значительной мере зависит от провоцирующего действия неблагоприятных факторов внешней среды, специфичных для конкретного заболевания.
Способность ДНК мутировать сложилась в эволюции и закрепилась естественным отбором, по-видимому, также как и способность противостоять мутационным изменениям, то есть исправления повреждения в молекуле ДНК и восстанов-
ление ее первичной структуры. Изменение нук-леотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Некоторые мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения могут оказаться полезными в некоторых условиях жизни организма, т. е. иметь значение адаптации, поэтому сохраняться, а иногда и умножаться в последующем поколении. Таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные варианты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму человека широкии? белковый полиморфизм, благодаря которому, каждый индивид биохимически повторим, исходно обусловлен мутационной изменчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов. Однако, если структурные отклонения не совместимы с выполнением белком его функции, а она жизненно важна для клетки (организма), мутация становится патологической и в дальнеи?шем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обуславливая наследственную болезнь.
В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мутации подвергаются положительному отбору. Различные гены и, следовательно, признаки организма по-разному устойчивы к мутационным изменениям, что связано, по-видимому, с их значением в системе организма и с их эволюционным "возрастом". Мутации имеют различные способности сохраняться и распространяться в популяциях, передаваться из поколения в поколение (по законам Менделя). Наследственность взаимосвязана со средовыми факторами. Результатом этои? связи являются любые проявления жизнедеятельности организма. Болезнь так же является результатом взаимодействия внешних повреждающих и внутренних факторов [14].
Факторы внутренней среды - это в конечном счете результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в организме, особенности обмена веществ и иммунные реакции исходно определяются функционированием соответствующих генов, другими словами, генетической конституцией. Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в
патогенезе заболевания [15].
Остеопороз и сахарный диабет являются наследственными, а так же взаимоотягощающими заболеваниями. Сахарный диабет и остеопороз, как и все наследственные заболевания, имеют свои генетические факторы.
Предпологается, в развитии остеопороза принимают участие более трех десятков генов, которые можно разделить на 5 основных групп:
1. Гены ответственные за гомеостаз кальция.
2. Гены, мутации в которых приводят к гормональной дисфункции.
3. Гены ответственны за метаболизм и регуляцию остеобластов и остеокластов.
4. Гены, белковые продукты которых входят в матрикс костной ткани.
5. Гены, ответственные за липопротеино-вый обмен [16].
Гормон кальцитонин (КТ)-пептидный гормон, секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы в ответ на увеличение содержания ионов кальция в плазме. Эффекты кальцитонина обусловлены его воздействием а специфические кальцитониновые рецепторы клетки .КТ снижает уровень кальция в крови, предотвращая гиперкальциемию, что приводит к уменьшению активности остеокластов и снижению резорбции кальция, фосфора в почечных канальцах ,стимулируя активность гидроксилазы, повышая продукцию 1,25(OH),D.
Мутации в гене рецептора кальцитонина CALCR уменьшают положительный эффект на костный обмен [17]. Однако, в литературе имеются противоречивые данные в отношении прио-ритентных генотипов в развитии остеопороза. Так в исследованиях Италианских авторов отмечена частота встречаемости генатипа С в 42% случаев, тогда как исследователи Японии отмечают распространенность генотипа С в 90% случаев [18, 19].
Другим геном-кандидатом, ответственным за развитие остеопороза, является ген COL^^ra™-рый экспрессируется в костной ткани. Изучению аллельной ассоциации полиморфизма гена COL1a^ остеопорозом посвящено большое количество научных трудов, однако имеются противоречивые данные о роли этого гена в патогенезе остеопороза. Впервые о влиянии гена СОL1a1на МПКТ в 1996 году сообщили Grant S et all. Причем МПКТ у гетерозигот G/T генотипа оказалась ниже,чем у гомозигот G/G, а у гомозигот ТТ плотность костей была значительно ниже, чем у гетерозигот G/T и гомозигот G/G в двух
популяциях Великобритании и генотип G/T встречался достоверно чаще у больных с тяжелым остеопорозом 54% по сравнению с контрольной группой (27%). Эти результаты нашли подтверждение в последующих работах в которых подтвержден факт о значительном снижении минеральной плотности костной ткани у пациентов с генотипом G/T аллели Т (Stewart et all., 2005).
Группа английских исследователей во главе с президентом Европейской Ассоциации по изучению Костной ткани (ECTS) профессором Стюартом Ралстоном получили патент на генотипиро-вание на носительство мутантных аллелей гена COL1a [20].
Костный метаболизм управляется геном, кодирующим рецептор витамина D (VDR). VDR является медиатором действия 1,25(OH)2D3 путем модуляции транскрипции генов мишеней и занимает позицию одного из генов-кандидатов генетического контроля поддержания нормальной костной массы [20]. Проведенные ранее исследования показали, что 1,25(ОН)2D3 является стероидным гормонами его конечная точка приложения непосредственно связана генетически детерминированными свойствами рецептора витамина D. Рецептор витамина D обнаружен во многих тканях и органах, включая желудочно-кишечный тракт, мочеполовую систему, органы эндокринной системы, а так же в скелетно-мышеч-ной системы. Это явилось главным доказательством того, что биологическое действие 1,25(ОН)2D3выходит за рамки гомеостаза кальция и фосфора и играет ключевую роль в клеточной пролиферации и дифференцировке. Основной зоной интереса в области изучения влияния полиморфизма VDR была взаимосвязь действия D-гормона на регуляцию всасывания кальция в кишечнике, что, в свою очередь, оказывало влияние на МПКТ. При исследовании генотипирова-ния, оказалось, что носители гомозиготного генотипа АА были подвержены остеопоротичес-ким изменениям позвоночника, и у данной группы людей отмечалось укорочение роста в течении последних лет. Полученные данные свидетельствуют о некоторой генетической детерминированности сниженной минерализации позвоночника у пациентов, носителей гомозиготного генотипа АА, причем частота встречаемости была в 2 раза больше ,чем в группе пациентов с нормальными значениями МПКТ [21,22].
Генетические факторы остеопороза реализуют свое влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и в процессе костного об-
мена ,являясь его регуляторами. МПКТ как и развитие всей кости, зависит от функции многих генов. Однако нельзя ожидать получения однозначных результатов влияния некоторых изученных генов на костный обмен, прежде всего потому ,что остеопороз является мультифакториаль-ным заболеванием, и поэтому трудно представить ,что один какой то ген ответствен за фено-типическую вариацию МПК, а так же эффект любого из изучаемых аллелей может зависеть от влияния аллелей других локусов.
В данной статье развитие остеопороза рассматривается на фоне сахарного диабета 2 типа, который то же имеет свои генетические факторы, следовательно ,на генетические факторы риска остеопороза , оказывают влияние и генетические факторы сахарного диабета и фактически создаются условия ускоренного темпа развития остеопороза .
Известно,что провоспалительные факторы, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNFa), интерлейкины- IL-1, IL-6, ^-10,имеют прямое отношение к развитию остеопороза, а так же к развитию сахарного диабета [23].
Целесообразным является рассмотрение клинической значимости аллельных вариантов генов провоспалительных факторов, цитокинов, с позиции влияния метаболических нарушений, свойственных сахарному диабету 2 типа, на ре-модуляцию костной ткани.Гены цитокинов играют большую роль, так как в процессах ремодели-рования костной ткани, в остеокластзависимой костной резорбции, последние занимают значимое место [23].
В исследованиях, проведенных под руководством директора НИИКЭЛ СО РАМН академика Коненкова В.И., был проведен комплексный анализ клинической значимости выявления ал-лельных вариантов генов цитокинов IL-6 IL-10,TNFA и фактора роста VEGF в качестве генетических факторов риска развития остеопороза при сахарном диабете 2 типа. Эти исследования выявили ряд ассоциаций полиморфизмов, как с развитием остеопороза, так и с показателями минеральной плотности кости .При исследовании 400 женщин была установлена ассоциация гена TNF с минеральной плотностью кости. В то же время ,известно, что ген TNFA занимает определенную роль в развитии инсулинорезистентнос-ти. Установлено, что остеопороз у больных сахарным диабетом 2 типа преимущественно развивается у лиц с определенными комбинациями аллельных вариантов генов цитокинов. В этих комбинациях принимают участие аллельные ва-
рианты полиморфных точек участков генов цито-кинов с провоспалительной и антивоспалительной активностью. В данном исследовании выяв-лено,что у тех больных, у которых было сочетание сахарного диабета с остеопорозом,достовер-но повышено содержание С-пептида и глюкогон-подобного пептидаGLP-1.
Как выяснилось, аллельные варианты полиморфных участков промоторных зон генов цито-кинов оказывают влияние на уровень продукции макрофагами , лимфоцитами и другими клетками цитокинов с провоспалительной или с антивоспалительной активностью, но и связаны с уровнем продукции факторов, регулирующих углеводный обмен при сахарном диабете 2 типа.эти, совершенно новые подходы, дают возможность использовать комлекс генотипов как биологические маркеры предрасположенности больного к развитию остеопороза,введу их высокой чувствительности и специфичности. Эти подходы должны развиваться в качестве основ персонифицированной медицины, основанной на анализе параметров генома пациента. Раннее прогнозирование позволяет своевременное планирование стратегии лечения пациента и профилактики неблагоприятных вариантов течения болезни.
Генная сеть остеопороза весьма сложна. Такую же сложную генную сеть имеет сахарный диабет. Возможно эти сети переплетаются и взаимовлияние их оказывает взаимоотягощение двух патологий. В настоящее время этот вопрос остается предметом исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С. Сахарный диабет. - Геотар-Медиа, 2013, 1030 стр 15.
2. Ахмедова З.Г.Клинико-патогенетические особенности изменения костной системы при сахарном диабете старших возрастных групп Автореферат.Москва.1985г стр4-24.
3. Painter S.E.Kleerekoper M / Camacho P.M.Sekondary osteoporo-sis:a review of the recent evidence. Endokrin/Pract 2006; 12(4); 43645.
4. Raiston S.H.Geneticregulation of bon mass and susceptibility to osteoporosis /S/H/Raiston,B.de Crombrugghe // Genes dev. - 2006. -v.20. -p.24922506.
5. Пучкова Л.В.Дорохова И.И. Новые генетические факторы риска при остеопорозе. Ж. Остеопороз и остеопатии, 2005, №1, с.8.
6. Дедов И.И.Мельниченко Г.А.Эндокринология национальное руководство.Москва Геотар Медиа 2009г. с 1064стр.786.
7. Festa A.et all.Chron iksubclinikal inflammation as part of the insulin rezistance syndrome:the insulin rezistance Atherosklerozis Study.//Circulation.-2000 - Vol .4; 102(1).-p.42-47.
8. Аметов А.С.Доскина Е.В.Заболевания эндокринной системы и остеопороз.//Русский медицинский журнал-2004.-т12 №17(217)стр1130-1136.
9. Uitterlinden A.G.et all.The association between common vitamin D receptor grn variations and osteoporosis:a participantlevel meta-
analysis//Bone -2010.Vol 47.-p.681686.
10. Асеев М.В.Москаленко М.В.Баранов В.С. Болезни и гены предрасположенности.Остеопороз. // в книге Генетический паспорт-основа индивидуальной и предиктивной медицины. ред. Баранов В.С. изд. "Н-Л", 2009, с.161-191.
11.Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая Генетика Учебник 582 с., Москва: Геотар-Медиа, с.14-27.
12. International Human Genome Sequencing Consortium, 2004. "Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.". Nature 431 (7011): 931-45. PMID 15496913.
13. Баранов B.C. Баранова Е.В. Иващенко Т.Э. Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) // СПб. Издательство "Интермедика". 2000
14. Бочков Н. П. Чемотареев А. Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. - М.: Медицина 1989, с272.
15. Кукес В.Г. Бочков Н.П. Сычев Д.А. Раменская Г.В. Клиническая фармакогенетика. / Перспективное направление персонализированной медицины. Ведомости Н.Ц. ЭСМП. 4 2007. с248.
16. Беневоленская Л.И. Генетические аспекты остеопороза // В книге: Руководство по остеопорозу, М5., Бином, 2005, с.105-130;
17. Москаленко М.В.Баранов В.С.Асеев М.В. с соав. Остеопо-роз: Генетическая предрасположенность,современная диагнос-тика,профилактика // Методическое пособие, СПб., 2003, 32 с.
18. Masi L.,Becherini L.,Colli E/et all.Polimorfizm of the calcitonin receptor gene are associated with bone mineral density in postmenopausal Italian women//Biochem.Biophez.Res. commun.-1998,-Vol .248,-p190-195.
19. Arai H.,Miyamoto K.et all.A vit D receptor gene polimorfizm in the translation initiation codon:effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women//J.Bone Miner.Res.-1997.-Vol. 12.-P.915-921.
20. Селезнева ЛИ, Хусаинова РИ, Нурлыгаянов РЗ Анализ, ассоциаций полиморфизмов и гаплотипов 5' региона гена COL1A1 с риском развития остеопоретических переломов у женщин Волго-Уральского региона России // Генетика.-2008 -№2 С 219-225
21.Bsml,Tagl,and Fokl polimorphizm in the vitaminD receptor (VDR)gene and risk of traktur in Caucasians; metaanalisis/ j.GuangRong (et all.) // Bone -2010.-vol47.-p681686.
22. Романов Г.Н.Силин А.Е.Частота встречаемости полиморфизма гена рецептора Витамина D у женщин постменопаузаль-ным остеопорозом в республике Беларусь.Ж.Боль,суставы позвоночник 2012 №3, с7.
23. Fesna A, D Agostino R, Howard G,et all.Chronik subclinical inflammation as part of the insulin resistancte syndrome: the Insulin Resistanse Atherosklerosis Study(IRAS) // Circulation.-2000.-vol4;102(1).-p,42-47.
SUMMARY
Search of genetic predictors of osteoporosis development at patients with 2 type diabetes Z.Akhmedova, G.Mamedova
A.Aliyev's Institute of Physicians Improvement, "Modern Hospital", Baku
Diabetes mellitus and osteoporosis - this two are mutually aggravating diseases. Metabolic processes inherent in Diabetes mellitus contribute to destruction of bone tissue. At the same time, diabetes mellitus and osteoporosis-hereditary diseases, in the formation which genes predisposition play an important role , mutant alleles which in adverse conditions can contribute to the development of disease. Candidate genes-CALCR, COL1a1, VDR, TNF,IL-1, IL-6, IL-10 play a major role in bone tissue remodeling. The study of polymorphisms of these genes is important for a full understanding of the pathogenesis of osteoporosis in patients with type 2 diabetes.
Поступила 27.01.2015
